多納非尼聯(lián)合HAIC和信迪利單抗治療伴下腔靜脈癌栓的肝細(xì)胞癌并完全緩解一例

張偉，高煒，劉晨，劉瀟濛，張欽

原發(fā)性肝癌是全球第6大常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第3大原因，每年新增約90.6萬例，死亡83萬例［1］。我國(guó)每年新發(fā)43.1萬例，居所有惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)的第5位；死亡41.2萬例，居所有惡性腫瘤所致死亡病例數(shù)的第2位［2］。原發(fā)性肝癌中90%是肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）。伴有下腔靜脈或右心房癌栓的患者占所有HCC病例的3.8%［3］；其中，伴有大血管癌栓患者的中位生存期不足5個(gè)月，下腔靜脈癌栓患者往往死于心力衰竭、布加綜合征、肺栓塞等［4］。外科手術(shù)作為肝癌合并下腔靜脈癌栓的主要治療方法之一，往往需要體外循環(huán)支持，因此手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)非常高［5］。介入和放療也是重要的局部治療手段，并且隨著靶向治療、免疫治療的出現(xiàn)，肝癌合并下腔靜脈癌栓的治療手段日益豐富［6-7］。聯(lián)合經(jīng)皮經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）和靶向免疫治療可以在肝癌合并下腔靜脈癌栓患者中取得療效［8］，顯著提高肝癌的客觀緩解率（ORR）和手術(shù)切除率。我中心針對(duì)晚期和不可切除肝癌設(shè)計(jì)了多納非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）和免疫治療的單中心Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT05166772）并通過了本院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：E20210872），初步數(shù)據(jù)總結(jié)取得了較高的ORR和轉(zhuǎn)化手術(shù)切除率。本文首次報(bào)道1例HCC合并下腔靜脈癌栓的患者，接受HAIC聯(lián)合多納非尼和信迪利單抗成功縮小腫瘤及癌栓并接受手術(shù)切除后獲得了病理學(xué)完全緩解，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者 男，55歲。主因體檢發(fā)現(xiàn)肝占位性病變1周，于2022年4月16日入我院?；颊哂?022年4月9日外院體檢超聲發(fā)現(xiàn)肝左葉占位，考慮肝癌。進(jìn)一步行上腹部增強(qiáng)CT檢查提示肝左葉巨大腫物，直徑7.8 cm，考慮肝癌，伴下腔靜脈、肝左靜脈及分支癌栓?；颊咧髟V：自發(fā)病以來，飲食及睡眠可，大小便正常，體質(zhì)量無明顯減輕；乙型肝炎病史10年，無高血壓、糖尿病、心臟病史，無食物、藥物過敏史，無外傷及手術(shù)史，無肝炎及肝癌家族史。入院后開始口服恩替卡韋抗病毒治療。體檢無特殊陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。腹平軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊。未見蜘蛛痣及肝掌，雙下肢不腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲胎蛋白（AFP）233μg/L，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）488.6 AU/L。乙型肝炎小三陽(yáng)，HBV DNA定量220 IU/mL，總膽紅素7.8μmol/L，直接膽紅素4.1μmol/L；凝血酶原時(shí)間（PT）12.8 s。肝功能Child-Pugh評(píng)分5分，A級(jí)，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0分。影像學(xué)檢查：4月21日上腹增強(qiáng)MRI提示肝左葉巨大肝癌（7.8 cm）伴下腔靜脈、肝左靜脈及分支癌栓。次日上腹彩超示肝左葉巨大腫物，考慮肝癌、肝硬化。行肝穿刺，病理結(jié)果為HCC。診斷：HCC（BCLC C期，CNLCⅢa期）；乙型肝炎；肝硬化?；颊叻吓R床試驗(yàn)入組條件，行HAIC（FOLFOX4）聯(lián)合多納非尼（100 mg/片，2次/d，2片/次）及信迪利單抗（200 mg靜脈滴注，3周1次）。然后分別于5月、6月、7月再次入院治療3個(gè)周期。8月9日復(fù)查上腹部增強(qiáng)MRI提示腫瘤明顯縮小，腫瘤直徑從7.8 cm縮小至4.5 cm，按照RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤縮小42.3%，達(dá)到部分緩解（PR）；下腔靜脈癌栓也明顯縮小，直徑從5.6 cm縮小至2.2 cm，同時(shí)下腔靜脈管腔狹窄程度從90%縮小至40%，癌栓內(nèi)部無強(qiáng)化。按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤動(dòng)脈期病灶無強(qiáng)化，達(dá)到影像學(xué)完全緩解（CR），見圖1。治療期間AFP持續(xù)降低。8月9日復(fù)查AFP降至正常（3.2μg/L，正常值范圍0~7μg/L），PIVKA-Ⅱ降至41.76 AU/L（正常值范圍0~40 AU/L）。治療過程中不良反應(yīng)輕微，輕度手足反應(yīng)1級(jí)，無3~4級(jí)不良反應(yīng)。

Fig.1 MRI features of a patient before and after tumor treatment圖1 患者腫瘤治療前后的MRI影像結(jié)果

Fig.2 General observation of liver tumor and abdominal nodule during operation圖2 術(shù)中肝臟腫瘤和腹腔結(jié)節(jié)大體觀察

患者于2022年8月12日手術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)大網(wǎng)膜多發(fā)質(zhì)硬結(jié)節(jié)，胃竇下方、胰頭及十二指腸前方直徑6 cm腫物，見圖2。為排除種植轉(zhuǎn)移的可能，術(shù)中取多個(gè)結(jié)節(jié)送術(shù)中冰凍病理檢查，報(bào)告顯示均為炎性結(jié)節(jié)，考慮藥物治療反應(yīng)，因此繼續(xù)按照原計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)。采用全肝血流阻斷的方式，將肝上、肝下的下腔靜脈分別阻斷，同時(shí)阻斷門靜脈入肝血流后，按照左半肝聯(lián)合膽囊切除的方式完整切除肝臟腫瘤，最后切開肝左靜脈和下腔靜脈，將癌栓完整取出，見圖3。術(shù)后患者恢復(fù)順利，術(shù)后第5天拔出腹腔引流管，術(shù)后第7天出院。術(shù)后病理報(bào)告提示：肝細(xì)胞癌綜合治療后、左半肝大片壞死及膠原變性、含鐵血黃素沉積，伴大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；下腔靜脈瘤栓組織內(nèi)見大量壞死伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞反應(yīng)，符合治療后反應(yīng)。達(dá)到病理學(xué)完全緩解，見圖4。術(shù)后2個(gè)月復(fù)查AFP（4.33μg/L）正常，上腹部增強(qiáng)MRI顯示無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 討論

2.1 肝癌合并下腔靜脈癌栓的治療方案 下腔靜脈癌栓多由腫瘤經(jīng)肝靜脈延伸至下腔靜脈甚至右心房，容易引起布加綜合征、心力衰竭。目前認(rèn)為放療、介入治療、手術(shù)切除、系統(tǒng)治療均可作為該類患者的治療手段，其中手術(shù)治療效果最佳，但手術(shù)往往需要聯(lián)合開胸和心臟外科醫(yī)生參與，難度高、風(fēng)險(xiǎn)大［9］，術(shù)中及術(shù)后極易發(fā)生氣體栓塞、大出血，甚至猝死，而且術(shù)后容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。有報(bào)道患者術(shù)后平均生存期僅為9.8個(gè)月［10］。根據(jù)《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》，不可切除肝癌分為外科學(xué)原因不可切除和腫瘤學(xué)原因不可切除，伴有下腔靜脈癌栓的患者屬于BCLC C期和CNLCⅢa期，為腫瘤學(xué)原因不可切除，因此應(yīng)積極采取多模式、高強(qiáng)度的治療，有望通過縮小腫瘤來降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)［11］。而且已有報(bào)道肝癌患者經(jīng)過系統(tǒng)治療后，獲得緩解的患者預(yù)后更好［12］。

2.2 HAIC聯(lián)合靶向免疫治療的三聯(lián)療法 轉(zhuǎn)化治療方案可以采取系統(tǒng)治療，如靶向聯(lián)合免疫治療［13］，也可采取局部治療，如放療、介入治療聯(lián)合靶向免疫治療［14］。侖伐替尼單藥在晚期肝癌的ORR高達(dá)18.8%［15］。聯(lián)合靶向免疫治療可進(jìn)一步提高ORR，如侖伐替尼和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的ORR高達(dá)46%［16］；阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗的ORR達(dá)到25.4%［17］；阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A方案）的ORR最高達(dá)30%［18］；信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR達(dá)20%［19］。而聯(lián)合局部治療（TACE或HAIC或放療）與侖伐替尼和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的三聯(lián)療法，能夠取得超過60%的ORR，最適合轉(zhuǎn)化治療［20-22］。目前三聯(lián)療法中靶向治療以侖伐替尼為主，國(guó)內(nèi)僅1例多納非尼聯(lián)合HAIC和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（卡瑞麗珠單抗）的報(bào)道［23］，本研究中的方案為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道。

2.3 多納非尼聯(lián)合HAIC和免疫治療對(duì)肝癌合并下腔靜脈癌栓的轉(zhuǎn)化效果 多納非尼是國(guó)產(chǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）/血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）/Raf蛋白激酶等多個(gè)靶點(diǎn)，相比對(duì)照組，索拉非尼可顯著延長(zhǎng)患者生存期，同時(shí)具有不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)［24］。聯(lián)合多納非尼、HAIC治療和信迪利單抗的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)為該方案的唯一注冊(cè)臨床研究。本例患者為肝癌合并下腔靜脈癌栓并接近右心房，通過該方案的治療，下腔靜脈癌栓和腫瘤體積均明顯縮小，達(dá)到影像學(xué)部分緩解后，成功施行手術(shù)切除，術(shù)后病理顯示腫瘤和癌栓均達(dá)到病理學(xué)完全緩解。該病例轉(zhuǎn)化手術(shù)的成功進(jìn)一步證明了多納非尼聯(lián)合HAIC和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的三聯(lián)方案對(duì)肝癌合并下腔靜脈癌栓患者的有效性和安全性。但本例患者未做基于二代測(cè)序的基因檢測(cè)，比如腫瘤突變負(fù)荷、錯(cuò)配修復(fù)缺陷、PD-L1并未檢測(cè)，因此不清楚PD-L1陽(yáng)性是否可以預(yù)測(cè)聯(lián)合治療的療效。

Fig.3 During the operation the left liver and tumor were removed by whole hepatic vascular exclusion technique and tumor thrombus was resected completely圖3 術(shù)中采用全肝血流阻斷技術(shù)切除左半肝及腫瘤并完整取出癌栓

Fig.4 Pathological changes after operation圖4 術(shù)后病理情況

總之，對(duì)于合并下腔靜脈癌栓的肝癌患者，采用積極的多納非尼聯(lián)合HAIC和信迪利單抗的三聯(lián)方案后轉(zhuǎn)化手術(shù)是可行的。未來仍需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照和前瞻性臨床數(shù)據(jù)做進(jìn)一步驗(yàn)證。