胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生對糖尿病患者短期血糖波動的影響

周惠娟，鄒晟怡，吳江，胡玉鯤，徐穎△

血糖波動即血糖變異性，是指血糖在一定時間內(nèi)于高峰和低谷之間變化的非穩(wěn)定狀況，包括短期血糖波動和長期血糖波動。研究表明，波動性血糖可能比持續(xù)性高糖危害更大，與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［1］。胰島素注射人群中普遍存在以注射部位組織腫脹或硬化樣改變?yōu)樘卣鞯钠は轮驹錾╨ipohypertrophy，LH）［2-3］。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，我國53.1%的糖尿病患者存在LH［4］；而在北京、鄭州、重慶、南京的LH患病率為38.0%~76.0%［5］。關(guān)于LH對血糖波動影響的研究結(jié)果尚不一致。有研究報道LH將導(dǎo)致注射局部胰島素吸收減慢，血糖波動增加［6］。而Overland等［7］對8例患者連續(xù)3 d的血糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，胰島素類似物注射在正常組織和LH組織對血糖影響無明顯差異。因此，本研究利用回顧式動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）分析胰島素注射相關(guān)LH對住院糖尿病患者胰島素泵強化治療期間血糖波動的影響，旨在為臨床質(zhì)量改進提供有效證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2019年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的糖尿病患者232例，其中1型糖尿?。═1DM）52例，2型糖尿?。═2DM）180例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；既往接受胰島素注射治療至少1年；認知水平正常；住院期間接受胰島素泵強化治療及美敦力Ipro2回顧式動態(tài)葡萄糖監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：特殊類型糖尿?。ò▎位蛱悄虿?；胰腺外分泌疾病所致糖代謝異常；庫欣綜合征、肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤等內(nèi)分泌疾病所致糖代謝異常；糖皮質(zhì)激素等藥物相關(guān)的糖尿病等）；妊娠期；有明顯腹部瘢痕或局部感染；合并糖尿病急性并發(fā)癥；合并惡性腫瘤病史；合并其他嚴重疾病等。

1.2 研究方法 患者入院時收集性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病病程、既往胰島素注射年限、糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥病史、近3個月胰島素注射針頭重復(fù)使用次數(shù)、注射部位是否規(guī)律輪換等。根據(jù)病史及此次住院的并發(fā)癥篩查結(jié)果綜合評估患者是否存在糖尿病大血管并發(fā)癥（動脈粥樣硬化相關(guān)性疾?。┘拔⒀懿l(fā)癥（主要包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎臟病、糖尿病周圍神經(jīng)病變）?；颊哂谧≡寒?dāng)天進行胰島素泵腹部埋置操作，胰島素泵基礎(chǔ)量由高年資內(nèi)分泌科醫(yī)生根據(jù)患者既往胰島素注射劑量、體質(zhì)量及入院時血糖水平等綜合設(shè)定；餐前追加量根據(jù)餐前末梢血糖水平調(diào)節(jié)。同時采用美敦力Ipro2回顧式動態(tài)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測患者血糖變化至少72 h。入院第2天采集空腹靜脈血，采用高效液相離子交換色譜法測定患者糖化血紅蛋白（HbA1c）。入院第3天進行糖尿病慢性并發(fā)癥的篩查，包括眼底照相、雙足振動感覺閾值檢測、雙足踝肱指數(shù)（ABI）測定、頸腦血管超聲等。

1.3 胰島素注射相關(guān)LH評估 由2名高年資糖尿病專科護士負責(zé)評估。評估方法［4］：房間溫度適宜，選擇合適的照明設(shè)備，使光源呈30°～45°照射皮膚表面；患者仰臥屈膝，手臂交叉置于胸前，放松肌肉；調(diào)整光源角度以看清皮膚表面的細微隆起或凹陷，用筆在LH中心做標(biāo)記，以便觸診；將凝膠輕涂到待檢查區(qū)域，再用指尖觸診，先對可疑部位加壓，對比其與周圍組織的厚度，并在可疑位置及周圍，用手指反復(fù)橫向、縱向掐捏感知，并做好標(biāo)記。當(dāng)捫及質(zhì)韌、橡皮狀的硬結(jié)或包塊且有明顯邊界，或捫及致密度異常升高、缺乏彈性的組織時，評為LH；當(dāng)整體皮下組織柔軟有彈性，未觸及異常時，評為無LH。

1.4 短期血糖波動指標(biāo)評估 采用美敦力Ipro2回顧式動態(tài)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測患者血糖變化，考慮患者入院時間的差異，棄去第1天的CGMS數(shù)據(jù)；考慮患者第3天頻繁外出進行相關(guān)檢查所致的飲食及運動不規(guī)律，棄去第3天的CGMS數(shù)據(jù)。利用CGMS Software 3.0軟件分析入院第2天的動態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，得到標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、日內(nèi)最大葡萄糖波動幅度（LAGE）、平均葡萄糖波動幅度（MAGE）、日間葡萄糖平均絕對差（MODD）、變異系數(shù)（CV）、葡萄糖不穩(wěn)定指數(shù)（LI）、J指數(shù)、M值、連續(xù)每隔1 h葡萄糖凈作用（continuous overlapping net glycemic action in 1 hour，CONGAn_1 h）、連續(xù)每隔4 h葡萄糖凈作用（CONGAn_4 h）、葡萄糖風(fēng)險評估方程（GRADE）以及日平均風(fēng)險范圍（ADRR）等。將MAGE＜3.9 mmol/L評為血糖穩(wěn)定，MAGE≥3.9 mmol/L評為血糖波動［9］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R 4.2.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用t檢驗，采用Spearman相關(guān)進行各臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性。采用二元Logistic回歸分析血糖波動的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征 T1DM和T2DM患者一般臨床特征及胰島素注射相關(guān)LH情況，見表1?？傮w人群中LH的發(fā)生率為61.2%（142/232），其中T1DM和T2DM患者LH的發(fā)生率分別為57.7%和62.2%。

Tab.1 Proportion of general clinical features of diabetes mellitus in T1DM and T2DM patients表1糖尿病一般臨床特征在T1DM和T2DM患者中的占比

2.2 無LH組和LH組患者胰島素泵強化治療期間CGMS監(jiān)測結(jié)果比較 T1DM患者中LH組僅MAGE高于無LH組（P＜0.05），T2DM患者中LH組各指標(biāo)均高于無LH組（均P＜0.01），見表2、3。

2.3 T1DM和T2DM患者MAGE與臨床指標(biāo)的關(guān)系 在T1DM患者中，MAGE與LH（rs=0.381）呈正相關(guān)，與BMI（rs=-0.374）、胰島素使用年限（rs=-0.312）、糖尿病病程（rs=-0.319）、大血管并發(fā)癥（rs=-0.206）呈負相關(guān)（均P＜0.05）；同時LH與住院時間（rs=0.260）呈正相關(guān)，與胰島素使用年限（rs=-0.401）和病程（rs=-0.314）呈負相關(guān)（均P＜0.05）；另外，男性更易發(fā)生胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生（rs=0.610，P＜0.01），見圖1A。在T2DM患者中，MAGE與LH呈正相關(guān)（rs=0.515），與BMI（rs=-0.182）、胰島素使用年限（rs=-0.199）、糖尿病病程（rs=-0.215）、微血管并發(fā)癥（rs=-0.061）呈負相關(guān)（均P＜0.05）；同時LH與大血管并發(fā)癥（rs=0.357）、男性（rs=0.258）、年齡（rs=0.273）均呈正相關(guān)（均P＜0.05），與BMI（rs=-0.301）呈負相關(guān)，見圖1B。

2.4 血糖波動的二元Logistic回歸分析 以血糖波動（是=1，否=0）為因變量，納入性別（女=0，男=1）、年齡、LH（無=0，有=1）、BMI、糖尿病病程、胰島素使用年限進行二元Logistic回歸分析。單因素Logistic回歸結(jié)果顯示，在T1DM患者中，BMI和LH是血糖波動的影響因素；在T2DM患者中，年齡、糖尿病病程、胰島素使用年限及LH是血糖波動的影響因素，見表4。多因素Logistic分析結(jié)果顯示，LH升高是T1DM和T2DM患者血糖波動的危險因素，見表5。

Tab.2 Comparison of CGMS results between T1DM patients in the LH group and the no LH group表2 T1DM患者中LH組與無LH組CGMS結(jié)果比較 M［（P25，P75）］

Tab.3 Comparison of CGMS results between T2DM patients in the LH group and the no LH group表3 T2DM患者中LH組與無LH組CGMS結(jié)果比較 M［（P25，P75）］

Fig.1 Correlation of MAGE with LH and other clinical indicators圖1 MAGE與LH及其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Tab.4 Univariate Logistic regression analysis of blood glucose fluctuation in diabetic patients表4 糖尿病患者血糖波動的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of blood glucose fluctuation in diabetic patients表5 糖尿病患者血糖波動的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在T1DM及已啟動胰島素治療的長病程T2DM患者中，61.2%存在胰島素注射相關(guān)LH，其中T1DM和T2DM中LH的發(fā)生率分別為57.7%和62.2%，與多項重復(fù)胰島素注射部位LH調(diào)查結(jié)果相仿［6，10］。既往研究顯示，LH的發(fā)生與糖尿病病程、胰島素種類及使用時間、針頭重復(fù)使用、胰島素注射范圍與注射頻次，不規(guī)范輪換注射部位等有關(guān)［4，11］。

MAGE是目前較為公認的評估血糖波動的“金標(biāo)準(zhǔn)”［12］。徐敏［13］對初診糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，胰島素泵強化治療與胰島素多次皮下注射相比能顯著降低血糖波動，但該研究采用了空腹及餐后2 h末梢血糖評價血糖波動，不能精確反映全天血糖變異幅度。長期以來，降糖方案調(diào)整及血糖控制評估多參考靜脈或末梢血糖水平，此方式僅能反映即刻血糖水平或點血糖，對于血糖波動大的脆性糖尿病患者的病情管控存在局限性［14］。因此在胰島功能衰竭的T1DM及長病程T2DM患者中，建議將CGMS聯(lián)合胰島素泵治療，以高效、平穩(wěn)調(diào)控全天血糖。本研究即采用了這種CGMS監(jiān)控聯(lián)合胰島素泵降糖的模式，在更優(yōu)化的血糖管理中評估皮下脂肪增生與短期血糖波動的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，無論是T1DM還是T2DM，在體現(xiàn)短期血糖波動的12個指標(biāo)中，LH組MAGE均高于無LH組，并且LH均是T1DM和T2DM患者血糖波動的獨立危險因素。Gentile等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在LH部位注射的胰島素吸收時間比正常部位延遲30 min，易導(dǎo)致血糖波動及血糖水平異常。而Blanco等［16］研究證實，皮下注射胰島素出現(xiàn)LH的患者中39.1%出現(xiàn)不明原因低血糖，49.1%會引起血糖大幅度波動。因此，醫(yī)護人員應(yīng)關(guān)注胰島素注射相關(guān)LH對接受胰島素泵治療患者血糖波動及血糖值異常的影響，同時通過前饋干預(yù)措施，減少血糖波動，促進平穩(wěn)控糖，優(yōu)化血糖管理。

胰島素注射相關(guān)LH是糖尿病患者短期血糖波動的重要危險因素。糖尿病患者的血糖波動應(yīng)受到關(guān)注，臨床上應(yīng)提高對胰島素注射相關(guān)LH的識別及篩查能力，同時重視存在其他危險因素的高危群體，提前采取干預(yù)措施，以促進血糖控制平穩(wěn)。