炎癥性腸病合并肌少癥診治進(jìn)展

楊格日樂(lè) 李艷梅 趙麗萍

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特市 010030； 2 呼和浩特市第一醫(yī)院消化內(nèi)科

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是消化道的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，近年發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)，主要包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)兩種類(lèi)型?！凹∪鉁p少癥”(以下簡(jiǎn)稱(chēng)肌少癥)一詞由Rosenberg在1989年首次提出，用來(lái)描述與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量[1]下降。根據(jù)亞洲肌少癥工作組和歐洲老年肌少癥工作組建議，將肌少癥定義為肌肉質(zhì)量降低，同時(shí)伴有肌肉力量和(或)體能低下，當(dāng)三者同時(shí)存在則為嚴(yán)重肌少癥。肌少癥可繼發(fā)于伴有炎癥過(guò)程的全身性疾病，如IBD[2]。IBD患者的肌少癥被認(rèn)為與黏膜炎癥、飲食限制、活動(dòng)能力降低和營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，且臨床上易被忽視。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新相關(guān)文獻(xiàn)，就近年來(lái)IBD合并肌少癥診治進(jìn)展做一綜述。

1 肌少癥的診斷

肌少癥是比身體質(zhì)量指數(shù)或ALB更好的定義IBD患者營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)[3]。肌少癥評(píng)估有望成為IBD患者可靠的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法，因?yàn)樗c臨床預(yù)后有顯著關(guān)聯(lián)。依據(jù)歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)及亞洲肌少癥工作組(AWGS) 推薦，目前常用以下三種成像技術(shù)評(píng)估肌肉質(zhì)量:計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、雙能X線(xiàn)吸收儀(Dualenergy X-ray absorptiometry,DXA)和生物電阻抗分析(Bioimpedentiometry，BIA)[2]。最新共識(shí)中AWGS根據(jù)亞洲人群設(shè)定肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：DXA測(cè)定四肢骨骼肌量(ASM)與身高平方(H2)之比：男性≤7.0kg/m2，女性≤5.4 kg/m2，或BIA測(cè)定ASM/H2男性≤7.0kg/m2，女性≤5.7kg/m2；同時(shí)男性握力(評(píng)估肌肉力量)<26kg，女性握力<18kg診斷為少肌癥[2]。當(dāng)滿(mǎn)足上述兩項(xiàng)的同時(shí)合并步速(評(píng)估軀體功能)≤0.8m/s，則診斷為重癥肌少癥。CT可測(cè)量第三腰椎(L3)水平的骨骼肌橫截面積(cm2)在受試者身高標(biāo)準(zhǔn)化后計(jì)算骨骼肌指數(shù)(SMI)，用于診斷肌少癥。有國(guó)際肌少癥共識(shí)提出將男性 SMI<55cm2/m2，女性 SMI<39cm2/m2定為確診肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)[4]。然而國(guó)外的一項(xiàng)綜述中提到，診斷標(biāo)準(zhǔn)由于地區(qū)、人種等因素存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。Zhang等[5]應(yīng)用了專(zhuān)門(mén)為亞洲人群確定的肌少癥新臨界值，將肌少癥定義為男性SMI<49.9cm2/m2，女性SMI<28.7cm2/m2。Kong等[6]報(bào)道了中國(guó)北方第一個(gè)大樣本、多中心關(guān)于L3-SMI正常值標(biāo)準(zhǔn)的研究，使用第5百分位數(shù)和低于平均值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差這兩種方法得到肌少癥診斷的參考值，男性SMI<40.2和37.9cm2/m2，女性SMI<31.6和28.6cm2/m2。由于截?cái)嘀档牟煌?，IBD患者肌少癥患病率在26%～60%之間，根據(jù)多因素分析，肌少癥仍是IBD患者臨床預(yù)后、疾病活動(dòng)度及手術(shù)預(yù)測(cè)、術(shù)后并發(fā)癥的評(píng)估指標(biāo)。對(duì)于肌肉功能的評(píng)估，主要包括握力測(cè)定、日常步速評(píng)估法及簡(jiǎn)易機(jī)體狀況量表(SPPB)。SPPB是包括串聯(lián)站立測(cè)試、步行測(cè)試、5次坐立實(shí)驗(yàn)，每項(xiàng)評(píng)定記分0～4分，低于1分提示肌肉功能下降[2]。

與其他用于營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的工具相比，如主觀總體評(píng)估和2002年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(NRS-2002)，這些工具依賴(lài)于需要主觀解釋的變量，SMI是一個(gè)客觀的營(yíng)養(yǎng)不良標(biāo)記，從而最大限度地減少觀察者之間的差異。我們需要進(jìn)一步的大型研究或數(shù)據(jù)集的整合，以確定IBD患者的年齡、性別和BMI定義的SMI臨界值，以定義肌少癥。這種方法的建立將有助于標(biāo)準(zhǔn)化未來(lái)有關(guān)IBD和肌少癥的研究，同時(shí)利于更廣泛的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究，使更多患者從中受益。然而，除了傳統(tǒng)的身體成分分析方法之外，應(yīng)該探索更準(zhǔn)確、更實(shí)用和更具成本效益的方法(如超聲)來(lái)評(píng)估IBD人群中的肌減少癥。

2 肌少癥對(duì)IBD患者臨床結(jié)局的影響

肌少癥嚴(yán)重影響IBD患者的預(yù)后及疾病活動(dòng)度。肌少癥與IBD患者的疾病活動(dòng)性高和臨床預(yù)后差顯著相關(guān)。多變量分析顯示，肌少癥是UC患者M(jìn)ayo評(píng)分高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P=0.007)[5]。與非合并肌少癥的IBD患者相比，肌少癥患者的主要并發(fā)癥發(fā)生率(Clavien-Dindo分級(jí)≥Ⅲa)顯著較高[7]。在Kaplane Meier生存曲線(xiàn)中，UC合并肌少癥患者需要結(jié)腸切除術(shù)的可能性很高。

Ge等[8]研究表明，肌少癥是IBD患者住院和(或)隨訪期間進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肌少癥而非BMI與ASUC的臨床結(jié)果相關(guān)，并在預(yù)測(cè)是否需要結(jié)腸切除術(shù)中發(fā)揮重要作用，并且肌少癥是發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥和延長(zhǎng)住院時(shí)間的預(yù)測(cè)因素。Matthew Berger等[9]報(bào)道經(jīng)性別和BMI調(diào)整后，經(jīng)CT掃描診斷的肌少癥是IBD術(shù)后30d出現(xiàn)感染并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于營(yíng)養(yǎng)不良及吸收障礙等原因，IBD患者術(shù)后發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很高，建議患者在術(shù)前進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。Sun等[10]也報(bào)道，應(yīng)用肌少癥是BMI正常(18.5～25)患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，推薦肌少癥作為營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查的指標(biāo)。

3 IBD合并肌少癥的治療

肌少癥是IBD患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，早期干預(yù)及時(shí)治療對(duì)于改善肌肉質(zhì)量，降低IBD疾病活動(dòng)度，提高患者生活質(zhì)量方面起到一定幫助。根據(jù)目前指南共識(shí)及最新研究報(bào)道，可從以下幾方面對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)治療。

3.1 營(yíng)養(yǎng)治療 由于IBD患者長(zhǎng)期的慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體處于負(fù)氮平衡，血清白蛋白水平降低，營(yíng)養(yǎng)狀況較差，在合并肌少癥患者的營(yíng)養(yǎng)治療中，補(bǔ)充蛋白質(zhì)尤為重要。Tieland 等[11]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)可顯著增加肌肉質(zhì)量、增強(qiáng)肌力、改善肌肉萎縮。Traylor 等[12]報(bào)道蛋白質(zhì)的攝入量與肌肉蛋白的質(zhì)量呈正相關(guān)，適量攝入蛋白質(zhì)可以刺激肌肉合成。Zhang等[5]報(bào)道術(shù)前接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者較未接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者可明顯降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(6.5%VS 28.6%,P=0.045)。有研究發(fā)現(xiàn)某些特殊氨基酸，如亮氨酸、α-亞油酸、β-羥基-β-甲基丁酸、ω-3 多不飽和脂肪酸等對(duì)肌肉合成代謝有重要作用。亮氨酸的代謝產(chǎn)物羥基丁酸甲酯可激活 mTOR通路并刺激生長(zhǎng)激素/IGF1 軸發(fā)揮合成作用，并減少泛素蛋白酶體的表達(dá) ，從而增加肌肉蛋白質(zhì)的合成[13]。Tessier等[14]發(fā)現(xiàn) ω-3 多不飽和脂肪酸可減輕全身炎癥，在合成代謝刺激(如進(jìn)食和體育鍛煉) 中提高肌肉蛋白合成速率，改善肌肉質(zhì)量。但目前缺乏在IBD合并肌少癥患者中的臨床報(bào)道。

3.2 抗阻運(yùn)動(dòng) 抗阻運(yùn)動(dòng)是肌少癥患者運(yùn)動(dòng)治療的主要手段，有助于提高肌肉質(zhì)量和肌肉功能，但針對(duì)IBD合并肌少癥患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)病情的影響尚未明確。不過(guò)已有大量研究證明了運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)IBD患者的安全性和有效性。Holik等[15]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可降低IBD患者疾病活動(dòng)程度和住院率。Legeret 等[16]報(bào)道，單次運(yùn)動(dòng)后，IBD 患者炎癥反應(yīng)加重，但進(jìn)行長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)干預(yù)，患者ESR及CRP均出現(xiàn)明顯下降。但這些研究通常是在病情較輕或處于緩解期的IBD患者中進(jìn)行的。且由于IBD患者實(shí)際情況受限，運(yùn)動(dòng)可能加重癥狀，因此需要更多評(píng)估以確定IBD患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)的方式、方法。

3.3 生物制劑 有研究表明生物制劑包括抗TNF-α(如英夫利西單抗)、抗白細(xì)胞介素、抗整合素和JAK抑制劑等藥物，可阻斷對(duì)骨骼肌組織的分解代謝作用，從而起到改善肌肉減少的作用[17]。Subramaniam等[18]的研究表明，在活動(dòng)性CD中，英夫利西單抗治療可以逆轉(zhuǎn)IBD相關(guān)的骨骼肌減少，在6個(gè)月的治療后骨骼肌體積和最大等速力量都有顯著改善，IL-6顯著降低。這些突顯了NF-κB信號(hào)通路在肌肉損傷發(fā)展中的關(guān)鍵作用。同樣，Csontos等[19]在使用英夫利西單抗或阿達(dá)木單抗3個(gè)月后，觀察到BMI和肌肉參數(shù)(即無(wú)脂肪質(zhì)量指數(shù))的改善，表明抗TNF-α治療對(duì)IBD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和身體組成起到有益的作用。還應(yīng)該注意的是，生物制劑如抗TNF-α、抗α4β7整合素抗體和JAK抑制劑可以提高中到重度UC的黏膜愈合率，有助于改善肌肉減少。Zhang等[5]在UC隊(duì)列中也證實(shí)了生物制劑治療后肌少癥的改善，Mayo評(píng)分≥ 3的患者在接受藥物治療后，肌少癥的發(fā)病率較低。隨著疾病活動(dòng)度的惡化，肌少癥的發(fā)病率增加，以及IBD治療后肌少癥的可逆性，突出了腸腔內(nèi)炎癥和肌肉健康之間的綜合關(guān)系。然而，關(guān)于生物制劑在預(yù)防IBD患者肌肉萎縮方面潛在作用的研究很少，尚缺乏足夠臨床證據(jù)的支持。

3.4 益生菌 腸肌軸是IBD中肌少癥管理的一個(gè)非常有前景的研究領(lǐng)域。腸道菌群的調(diào)節(jié)可能對(duì)肌少癥的發(fā)生有顯著影響。并且益生菌有顯著的抗炎作用，可以通過(guò)促進(jìn)合成代謝增加肌肉質(zhì)量。Varian等[20]研究表明，在小鼠癌癥模型中使用羅伊氏乳桿菌可以通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Forkhead Box N1(FOXN1)的表達(dá)來(lái)抑制肌少癥的發(fā)展并增加肌肉重量和纖維大小。Munukka等[21]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌可增加肌肉質(zhì)量，這與增強(qiáng)線(xiàn)粒體呼吸、改善胰島素敏感性、改變腸道微生物群組成有關(guān)。關(guān)于腸道菌群干預(yù)對(duì)肌肉質(zhì)量和功能參數(shù)的影響，現(xiàn)有的研究大多是在動(dòng)物模型上進(jìn)行的。很少有數(shù)據(jù)探討腸道菌群對(duì)人類(lèi)骨骼肌結(jié)果的影響，并且在 IBD 患者中的作用尚不明確。有待進(jìn)一步研究IBD合并肌少癥的腸道菌群調(diào)節(jié)方面的靶向治療或補(bǔ)充療法。將腸道微生物群與肌少癥聯(lián)系起來(lái)的臨床應(yīng)用為未來(lái)治療此類(lèi)疾病提供了新的方向。

3.5 維生素D 維生素D可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)核受體和非核受體刺激骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)和功能。長(zhǎng)期維生素D 水平降低主要引起Ⅱ型肌肉纖維萎縮，肌肉強(qiáng)度下降[22]。Shanmugalingam等[23]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可增加循環(huán)中的IGF-1，維生素D通過(guò) IGF-1 途徑調(diào)節(jié)肌肉重塑是用于治療肌少癥的機(jī)制之一。鑒于其在分子基礎(chǔ)上對(duì)肌肉代謝的作用，補(bǔ)充維生素D有望改善CD患者的肌少癥。有研究報(bào)道了補(bǔ)充維生素D對(duì)IBD患者的益處，但對(duì)于維生素D對(duì)肌肉質(zhì)量和功能的影響方面研究較少。有報(bào)道稱(chēng)兒童IBD患者補(bǔ)充維生素D可改善骨密度和肌肉力量，但缺乏成人IBD患者的數(shù)據(jù)。

綜上所述，在IBD人群中肌少癥發(fā)生率較高，且明顯影響患者預(yù)后，降低患者生活質(zhì)量，明顯增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。故在 IBD 患者的日常管理中應(yīng)加入肌肉功能和營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估，并將肌少癥的治療納入IBD綜合治療的一部分。目前人們對(duì)肌少癥的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有了逐步的提升，但針對(duì)IBD合并肌少癥研究較少。在診斷方面，由于年齡、性別、體重和地區(qū)種族差異，對(duì)于肌少癥診斷的截?cái)嘀等孕枰髽颖径嘀行臄?shù)據(jù)進(jìn)行研究，還可以篩選更多無(wú)創(chuàng)經(jīng)濟(jì)方法，例如超聲等。針對(duì)IBD合并肌少癥的生物學(xué)途徑和相關(guān)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，以期能尋找到新的治療靶點(diǎn)，為進(jìn)一步改善治療策略提供線(xiàn)索，使更多的IBD患者從中受益。