以重度肺動脈高壓為主要表現(xiàn)的原發(fā)性干燥綜合征合并妊娠1例

謝 靜 魏 華

江蘇省蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇省揚(yáng)州市 225000

干燥綜合征是一種常見的自身免疫性疾病，好發(fā)于40～50歲女性，主要累及外分泌腺體，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者可繼發(fā)于其他結(jié)締組織病，合并妊娠的干燥綜合征患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險明顯升高[1]。肺動脈高壓是指各種原因?qū)е碌姆窝茏枇υ龈?，是結(jié)締組織病的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致心力衰竭甚至猝死[2]。干燥綜合征、妊娠狀態(tài)、肺動脈高壓三者之間關(guān)系復(fù)雜、相互影響，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)于出現(xiàn)肺動脈高壓的干燥綜合征妊娠患者少有報道。本文報道1例我科收治的以重度肺動脈高壓為主要表現(xiàn)的原發(fā)性干燥綜合征合并妊娠患者，以提高風(fēng)濕科醫(yī)師對干燥綜合征患者心血管風(fēng)險及妊娠期管理的重視。

1 病例資料

孕婦29歲，G4P2。2018年1月因“雙手遇冷后變白伴疼痛1年”就診于我院，病程中主要表現(xiàn)為遇冷后雙手指端變白，伴有麻木疼痛感，查自身抗體譜：抗核抗體1∶1 280，抗nRNP/Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體為陽性，余均為陰性；免疫球蛋白：IgG 32.70g/L，余均正常；抗心磷脂抗體：ACA-IgG 23.76U/ml，余為陰性；肝功能：球蛋白52.0g/L；唇腺活檢示組織內(nèi)見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤成巢(4mm2組織內(nèi)≥50個淋巴細(xì)胞)。診斷為原發(fā)性干燥綜合征，予以甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺、艾拉莫德、羥氯喹等藥物治療，出院后門診規(guī)律復(fù)診調(diào)整用藥。2019年9月開始出現(xiàn)活動后稍有氣喘，無活動耐力下降，未予重視。2020年1月患者第3次妊娠孕40d在外院行人工流產(chǎn)術(shù)(具體不詳)?；颊弑敬稳焉風(fēng)MP 2020年5月11日，2020年6月11日我院查孕酮Ⅲ66.50nmol/L，β絨毛膜促性腺激素81.10mIU/ml，診斷為妊娠狀態(tài)，后就診外院查B超確診宮內(nèi)早孕，患者自行停用所有藥物。2020年8月17日產(chǎn)科門診查胎兒B超示：單活胎，孕約12+3周；開始服用紛樂200mg/d及阿司匹林100mg/d治療。2020年9月自覺活動后氣喘癥狀加重，9月9日來我院產(chǎn)科門診查心臟多普勒超聲：LVEF 63%，重度肺動脈高壓(估測肺動脈收縮壓75mmHg，1mmHg=0.133kPa)。請風(fēng)濕科會診后收入風(fēng)濕科住院治療，入院診斷：干燥綜合征；重度肺動脈高壓；單胎，孕15+6周；貧血；瘢痕子宮。復(fù)查自身抗體譜：抗核抗體1∶1 280、抗nRNP/Sm抗體、抗SSA抗體、抗Ro52抗體為陽性，余均為陰性；血常規(guī)：血紅蛋白93g/L，N末端B型鈉尿肽原580.00pg/ml; 血沉72mm/h，C-反應(yīng)蛋白18.99mg/L；肝功能：球蛋白54.4g/L；β絨毛膜促性腺激素>10 000.000mIU/ml；D-二聚體0.71μg/ml；免疫球蛋白：IgG 45.40g/L，免疫球蛋白KAPP 8.79，免疫球蛋白LAMB 4.25；抗雙鏈DNA抗體、補(bǔ)體(C3、C4)、抗心磷脂抗體未見異常。入院后予心電監(jiān)護(hù)、吸氧、抗凝、甲潑尼龍40mg/d治療，9月10日后復(fù)查超聲心動圖示肺動脈壓較前明顯升高(估測肺動脈收縮壓90mmHg)，經(jīng)全院多學(xué)科會診討論后考慮患者肺動脈壓急進(jìn)性升高與妊娠相關(guān)，建議終止妊娠，與患者及家屬溝通病情后決定放棄胎兒。9月11日行全麻下剖宮取胎術(shù)，助娩一死胎，性別男，如孕4個月大小，外觀未見明顯異常。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU治療，予甲潑尼龍40mg/d、艾拉莫德、羥氯喹抗風(fēng)濕治療，安立生坦降肺動脈壓，低分子肝素抗凝治療。9月13日復(fù)查超聲心動圖示肺動脈壓較前降低(估測肺動脈收縮壓70mmHg)，轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科繼續(xù)治療，9月16日復(fù)查超聲心動圖示肺動脈壓較前明顯降低(估測肺動脈收縮壓48mmHg)，復(fù)查N末端B型鈉尿肽原215.00pg/ml，肝功能：球蛋白37.5g/L；免疫球蛋白；IgG 27.60g/L，免疫球蛋白KAPP 7.00，免疫球蛋白LAMB 3.50；心肌損傷標(biāo)志物未見異常。出院后予甲潑尼龍、艾拉莫德、羥氯喹控制病情活動，安立生坦降肺動脈壓，阿司匹林抗血小板并定期門診隨診。

2 討論

干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的自身免疫病，女性多見，妊娠期胎盤可能成為靶器官遭受免疫損傷引起功能障礙，同時母體內(nèi)多種自身抗體的IgG可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，引起胎兒生長發(fā)育異常[1]。與健康孕婦相比，干燥綜合征患者發(fā)生妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險更高[3-4]。隨著干燥綜合征早期診斷率的提高和高齡產(chǎn)婦的增多，干燥綜合征合并妊娠的患者數(shù)量也逐漸增多，疾病本身與妊娠之間的相互影響受到關(guān)注。妊娠對干燥綜合征患者病情的影響尚無定論，有研究認(rèn)為30%的干燥綜合征患者在妊娠期會出現(xiàn)病情加重，也有研究認(rèn)為大多數(shù)患者妊娠期病情相對穩(wěn)定。此外，部分干燥綜合征患者在分娩后還可出現(xiàn)輕度的病情復(fù)發(fā)，機(jī)制尚不明確。妊娠對干燥綜合征的影響有待進(jìn)一步研究。

肺動脈高壓是指肺動脈壓力異常升高的病理狀態(tài)，臨床癥狀以氣喘、活動耐力下降為主，患者癥狀明顯就診時肺動脈壓多已顯著升高[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)我國原發(fā)性干燥綜合征患者合并肺動脈高壓的發(fā)病率為15.3%～18.3%[5-6]，肺動脈高壓可引起右心負(fù)荷升高、心力衰竭甚至猝死，是原發(fā)性干燥綜合征患者的重要死因。其主要病理表現(xiàn)為肺血管重塑，合并妊娠的患者血容量及心輸出量增加，而重塑的肺血管順應(yīng)性差無法代償，肺動脈壓進(jìn)一步升高可引起肺動脈高壓危象、右心衰竭，并且孕期母體處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓栓塞性疾病，肺動脈栓塞可進(jìn)一步升高肺動脈壓力[7]。另一方面，肺動脈高壓患者處于慢性低氧狀態(tài)，影響母體胎盤血流灌注，可引起胎兒生長受限，甚至死亡[8]。肺動脈高壓和妊娠狀態(tài)兩者相互影響可加劇血流動力學(xué)變化，導(dǎo)致病情難以控制、預(yù)后不良。本例干燥綜合征患者懷孕前已出現(xiàn)活動后氣喘癥狀，起初癥狀隱匿未予重視，可能已存在潛在的肺動脈壓力升高，此次妊娠期間出現(xiàn)氣喘癥狀加重，完善超聲心動圖發(fā)現(xiàn)重度肺動脈高壓，考慮免疫因素為患者發(fā)生肺動脈高壓的主要原因，在此基礎(chǔ)上妊娠期的血流動力學(xué)變化加重了肺動脈高壓。

原發(fā)性干燥綜合征合并肺動脈高壓患者的生存率較低，預(yù)后不良，在疾病早期進(jìn)行肺動脈高壓的風(fēng)險評估有助于早發(fā)現(xiàn)，早治療，改善預(yù)后。右心導(dǎo)管檢查是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，操作有一定的創(chuàng)傷性和風(fēng)險，不宜重復(fù)檢查，且價格昂貴，臨床應(yīng)用受限；而超聲心動圖估測肺動脈壓力具有無創(chuàng)、方便、可重復(fù)、價格低廉的優(yōu)點，適用于篩查及隨訪復(fù)查。一旦患者出現(xiàn)胸悶氣喘、乏力等癥狀，可復(fù)查超聲心動圖明確是否新發(fā)了肺動脈壓力升高。

BNP及NT-proBNP 能夠間接反映肺動脈壓力，可用于評估病情、預(yù)測預(yù)后。WHO心功能分級及6min步行實驗有助于評估患者的心功能。肺動脈高壓的治療，可分為靶向藥物治療和支持性治療，靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、前列環(huán)素類藥物、鳥苷酸環(huán)化酶促進(jìn)劑，支持性治療包括氧療、利尿、抗凝、強(qiáng)心劑等。靶向藥物中內(nèi)皮素受體拮抗劑及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑對胎兒有致畸作用，妊娠期禁用。對于有心功能不全的妊娠患者，推薦聯(lián)合使用西地那非與前列環(huán)素類藥物進(jìn)行起始治療[9-10]。國內(nèi)外指南中均指出重度肺動脈高壓(≥70mmHg)為妊娠禁忌證，需及時終止妊娠[9-11]。

有生育要求的干燥綜合征患者需要進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，以了解可能發(fā)生的風(fēng)險和在受孕之前控制病情的必要性，提高患者的依從性。為保證干燥綜合征患者的安全妊娠，備孕期需停用所有對妊娠有影響的藥物，在使用最小劑量和影響的藥物或未服用藥物的治療方案下保持病情平穩(wěn)、抗體滴度較低和各項疾病活動指標(biāo)正常。妊娠期需重視原發(fā)病治療，產(chǎn)檢注意監(jiān)測母胎健康狀況，在風(fēng)濕科和婦產(chǎn)科醫(yī)師指導(dǎo)下安全用藥，門診定期隨診，高風(fēng)險患者應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊進(jìn)行妊娠期管理。本例患者發(fā)現(xiàn)妊娠后未及時于風(fēng)濕科就診評估風(fēng)險，自行停用所有抗風(fēng)濕藥物，妊娠期未規(guī)律隨診，患者對自身疾病狀態(tài)及風(fēng)險認(rèn)識不清、依從性差是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的主要原因。

關(guān)于干燥綜合征妊娠患者何時終止妊娠目前尚無統(tǒng)一規(guī)定，當(dāng)母體出現(xiàn)重要臟器嚴(yán)重?fù)p害或胎兒出現(xiàn)生長發(fā)育異常等征象時，建議及時終止妊娠，并重新評估病情制定治療方案。本例原發(fā)性干燥綜合征合并妊娠患者孕期自行停藥后出現(xiàn)重度肺動脈高壓，通過終止妊娠、聯(lián)用甲潑尼龍、艾拉莫德、羥氯喹、安立生坦、低分子肝素治療后療效顯著，提示要重視干燥綜合征妊娠患者的心血管事件風(fēng)險，加強(qiáng)干燥綜合征患者的妊娠期管理，出現(xiàn)重度的肺動脈高壓需風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科、重癥醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科合作制定治療方案。