前列腺癌局灶治療的新進(jìn)展

張夢(mèng)潔，張 青，郭宏騫

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，江蘇南京 210009；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科， 江蘇南京 210008)

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。根據(jù)最新的全球腫瘤數(shù)據(jù)，前列腺癌在2020年男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤中排第2位，僅次于肺癌，其致死率排名全球第5[1]。在中國(guó)，前列腺癌的發(fā)病率也日益增高。根據(jù)WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年全國(guó)前列腺癌新發(fā)病例約11萬(wàn)例，排名第10位；當(dāng)年死亡例數(shù)約5萬(wàn)例，5年患病總?cè)藬?shù)約為40萬(wàn)。

低風(fēng)險(xiǎn)的局限性前列腺癌患者通常選擇監(jiān)測(cè)或全腺治療。監(jiān)測(cè)的弊端主要表現(xiàn)為重復(fù)多次的活檢，可能會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；其次規(guī)律、長(zhǎng)期、嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)，對(duì)患者的依從性和心理承受能力都有較高的要求[2-3]。全腺治療指針對(duì)整個(gè)前列腺進(jìn)行的治療，主要包括根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy，RP)和根治性放療(radical radiotherapy，RT)。全腺治療導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥目前還無(wú)法完全避免，例如根治術(shù)后的勃起功能障礙、尿失禁、淋巴瘺等[4-5]，放療后的尿路梗阻、出血、直腸尿道瘺、盆腔骨并發(fā)癥等[6-7]。所以，全腺治療在降低患者生活質(zhì)量的同時(shí)，又帶來(lái)了額外的治療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

由于上述監(jiān)測(cè)與全腺治療的缺點(diǎn)，前列腺癌的局灶治療逐漸獲得泌尿外科醫(yī)生的重視。局灶治療是消除局部已明確的病灶，同時(shí)監(jiān)控其他剩余的腺體(圖1)。2009年的一項(xiàng)研究表明，前列腺癌的轉(zhuǎn)移灶均來(lái)源于同一克隆體，稱為主要病灶。如果能準(zhǔn)確識(shí)別并鎖定主要病灶，局灶治療可以獲得更好的治療效果[8-9]。本文就局灶治療的現(xiàn)狀作一綜述。

A：全腺治療；B：半側(cè)腺體治療；C：局灶治療?！铮褐饕≡?；■：小病灶。

1 病灶的定位

局灶治療的總體療效和安全性取決于治療前和治療期間腫瘤的精確定位，而這主要依賴于術(shù)前的多參數(shù)磁共振成像(multiparameter magnetic resonance imaging，MP-MRI)。研究顯示，MP-MRI增加的彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(dynamic-contrast enhanced，DCE)、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖像可顯著改善前列腺M(fèi)RI的成像；此外，隨著前列腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging-reporting and data system，PI-RADS)的發(fā)布及更新，為每個(gè)序列的病灶評(píng)分提供了明確的標(biāo)準(zhǔn)，將各個(gè)序列的結(jié)果進(jìn)行綜合得到總體評(píng)分后，可以更準(zhǔn)確地判斷病灶是否具有臨床意義[10-12]。

MP-MRI不但可以對(duì)病灶進(jìn)行更準(zhǔn)確的定位，還可以檢測(cè)腫瘤內(nèi)部的形態(tài)學(xué)變化，以評(píng)估治療反應(yīng)[13-14]。FELKER等[15]證實(shí)，病灶激光消融后預(yù)測(cè)腫瘤殘留時(shí)，使用MP-MRI顯著優(yōu)于連續(xù)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)測(cè)量。

然而，MP-MRI也有局限性。首先，在Gleason評(píng)分較低的前列腺癌病例中，它經(jīng)常會(huì)低估病灶的大小[16]；第二，MP-MRI仍可能排除具有臨床意義的前列腺癌，這可能會(huì)導(dǎo)致活檢或局灶治療時(shí)遺漏病灶[17]。因此局灶治療時(shí)病灶定位還需MP-MRI與術(shù)中超聲進(jìn)行準(zhǔn)確地融合。

2 局灶治療方法

2.1 高強(qiáng)度聚集超聲高強(qiáng)度聚集超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)是現(xiàn)在較為常用的局灶治療方式之一。手術(shù)開(kāi)始后將超聲探頭置于直腸內(nèi)，先測(cè)量前列腺體積，并創(chuàng)建圖像。醫(yī)生將治療區(qū)域標(biāo)注在圖像上，通過(guò)HIFU，精確、聚集的超聲波被輸送到目標(biāo)組織，在2～3 s內(nèi)組織的溫度可以提高到近100 ℃，并導(dǎo)致凝固性壞死[18]。

GUILLAUMIER等[19]的研究是目前為止HIFU治療前列腺癌最大的臨床試驗(yàn)，研究納入625例非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。整個(gè)患者隊(duì)列的5年無(wú)失敗生存率和總生存率分別為88%和99%。NAHAR等[20]的研究共納入52例患者，術(shù)后12個(gè)月17%(5/30)的患者活檢結(jié)果為陽(yáng)性。GHAI等[21]在5個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)有7%(3/44)的患者在治療部位檢測(cè)到殘留的前列腺癌。另外，ALBISINNI等[22]的研究表明HIFU與RP后因疾病進(jìn)展需要進(jìn)一步治療的概率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些研究均證實(shí):HIFU在進(jìn)行前列腺癌的局灶治療時(shí)能取得較好的腫瘤控制結(jié)果。

與此同時(shí)，HIFU在安全性方面也具有明顯的優(yōu)勢(shì)：GUILLAUMIER等[19]的研究中，98%(241/247)的患者實(shí)現(xiàn)了完全無(wú)墊尿控；NAHAR等[20]的研究中患者泌尿系統(tǒng)功能3～6個(gè)月恢復(fù)至基線水平，性功能在12個(gè)月恢復(fù)。GHAI等[21]提出，術(shù)后5個(gè)月患者的中位國(guó)際勃起功能指數(shù)(international index of erectile function，IIEF)和國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(international prostate symptom score，IPSS)與基線數(shù)據(jù)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；HIFU擁有較好的治療成功率，且安全性有保證，同時(shí)手術(shù)可以在脊柱麻醉或靜脈麻醉下進(jìn)行，不需要在皮膚上進(jìn)行切口[18],患者術(shù)后恢復(fù)較快。但GUILLAUMIER等[19]的研究中對(duì)患者隨訪不夠充分，僅有222例患者在治療后接受了穿刺活檢，作者得到的結(jié)果可信度不夠。因此仍需要大樣本、長(zhǎng)期隨訪的臨床研究觀察HIFU的治療效果。

2.2 局灶激光消融局灶激光消融(focal laser ablation，F(xiàn)LA)的治療方法是經(jīng)會(huì)陰或經(jīng)直腸將小的激光光纖插入腫瘤，采用其放電的熱量迅速升溫，造成可控區(qū)域的凝固性壞死，從而降低相鄰結(jié)構(gòu)損傷的風(fēng)險(xiǎn)[23]。有關(guān)FLA的臨床研究數(shù)量較少，且大多數(shù)都是小樣本的。

WALSER等[24]的研究納入了120例中低危前列腺癌患者，17%(20/120)的患者在直腸FLA治療1年后，因復(fù)發(fā)接受了進(jìn)一步治療[24]。ALHAKEEM等[25]的臨床研究也得到了類(lèi)似的結(jié)論，治療后有20.4%(10/49)的患者在治療區(qū)域仍存在腫瘤。但是根據(jù)美國(guó)權(quán)威的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)——Surveillance，Epidemiology，and End Results (SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)得到的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)LA和RP的癌癥特異性死亡率(cancer specific mortality,CSM)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]，而RT在生存獲益方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[27]。

FLA的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在有效性和安全性：大多患者IPSS和男性性健康調(diào)查表(sexual health inventory in men，SHIM)評(píng)分無(wú)明顯差異，部分患者即使受到影響，隨著時(shí)間的推移也會(huì)恢復(fù)至基線[24]；此外FLA可以在局部麻醉下進(jìn)行，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較小。其缺點(diǎn)主要體現(xiàn)在技術(shù)方面對(duì)臨床醫(yī)生的要求更高[28]，同時(shí)仍缺乏長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)。

2.3 冷凍療法冷凍療法(cryotherapy)主要包括快速冷凍、緩慢解凍和凍融循環(huán)的重復(fù)。冷凍手術(shù)對(duì)組織的破壞主要有2個(gè)機(jī)制：一個(gè)是冷卻和加熱循環(huán)對(duì)細(xì)胞的損害；另一個(gè)是組織微循環(huán)的進(jìn)行性衰竭和血管淤滯。對(duì)于腫瘤治療來(lái)說(shuō)，冷凍組織的溫度應(yīng)達(dá)到-50 ℃，但冷凍的最佳持續(xù)時(shí)間尚未有統(tǒng)一的意見(jiàn)[29]。

CHUANG等[30]對(duì)61例患者進(jìn)行了半側(cè)冷凍治療：治療后6個(gè)月82%(50/61)的患者活檢陰性，18個(gè)月時(shí)82%(22/27)的患者活檢陰性。TAN等[31]使用部分冷凍消融，其1～5年無(wú)失敗生存率分別為98%、89%、84%、75%和75%。MERCADER等[32]通過(guò)危險(xiǎn)分層發(fā)現(xiàn)，低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組的生化無(wú)進(jìn)展生存率分別為70.2%、70.3%和50.0%，但他們的研究對(duì)前列腺體積較大的患者使用了3個(gè)月的新輔助治療。OISHI等[33]回顧了160例接受半側(cè)冷凍消融的患者，其中131例為中危或高危;第5年的無(wú)治療失敗生存率為85%，無(wú)生化失敗生存率為62%。另外，從SEER得到的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，冷凍和手術(shù)的10年腫瘤特異性生存率分別為98.1%、 99.2%。冷凍也能達(dá)到較好的結(jié)局[34]。

另外，上述研究也對(duì)安全性進(jìn)行了分析，術(shù)后95%～100%的患者可以保持無(wú)墊控尿[31-33]。SHAH等[35]發(fā)現(xiàn)術(shù)后12月IPSS、IIEF評(píng)分恢復(fù)至基線的概率分別為78%和85%。

通過(guò)以上分析可以發(fā)現(xiàn)，冷凍治療擁有較好的腫瘤學(xué)結(jié)局，但治療的規(guī)范流程仍需進(jìn)一步探索，有研究提示，在前列腺癌冷凍治療前進(jìn)行三維標(biāo)測(cè)活檢可以更好地對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，降低治療的失敗率[36]。同時(shí)冷凍消融對(duì)功能有一定影響，在后續(xù)的使用中需要進(jìn)行更多的探索。

2.4 不可逆電穿孔應(yīng)用脈沖電場(chǎng)后導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性的增加，被稱為電穿孔現(xiàn)象。根據(jù)不同的電流參數(shù)和細(xì)胞特征，電穿孔可以是可逆或不可逆的。不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)的原理正源于此[37]。IRE通過(guò)在細(xì)胞膜內(nèi)形成納米孔導(dǎo)致細(xì)胞死亡，同時(shí)不會(huì)引起熱效應(yīng)。其顯著優(yōu)勢(shì)在于，不會(huì)因熱能損失導(dǎo)致能量耗散而影響治療效果[38]。一項(xiàng)犬類(lèi)的臨床前研究表明，IRE治療后血管、神經(jīng)等膠原結(jié)構(gòu)沒(méi)有受到損傷[39]。如果這一發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)研究中得到證實(shí)，更能促進(jìn)IRE的推廣使用。

BLAZEVSKI等[40]的臨床試驗(yàn)納入了123例患者，術(shù)后3年無(wú)失敗生存率為96.75%、無(wú)轉(zhuǎn)移生存率為99%。COLLETTINI等[41]的小樣本研究認(rèn)為6個(gè)月后復(fù)發(fā)率為17.9%(5/28)。此外，IRE用于前列腺頂點(diǎn)消融也取得了令人驚喜的結(jié)局，隨訪超過(guò)3年后，無(wú)失敗生存率為90%(36/40)[42]。

IRE術(shù)后1年內(nèi)患者總體尿控功能基本恢復(fù)到基線水平，甚至76%～94%患者術(shù)后仍能保持勃起功能[40-42]。

IRE具有很好的腫瘤學(xué)結(jié)局，同時(shí)治療后并發(fā)癥發(fā)生率較低；因其可能具有選擇性，可保留血管、神經(jīng)等組織，具有廣闊的應(yīng)用前景。IRE的缺陷主要表現(xiàn)在治療時(shí)需要全身麻醉和評(píng)估[38]，治療過(guò)程中可導(dǎo)致患者發(fā)生心律失常。但治療中脈沖頻率與心臟節(jié)律同步可降低心律失常的發(fā)生率[43]。

2.5 光動(dòng)力療法光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT)主要取決于3個(gè)組分：光敏化合物、可見(jiàn)光和氧氣。光敏化合物選擇性地在過(guò)度增生的靶細(xì)胞中蓄積，隨后在可見(jiàn)光和活性氧的作用下，靶細(xì)胞發(fā)生壞死和凋亡[44]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，光動(dòng)力療法的作用機(jī)制是通過(guò)改變線粒體膜的通透性最終導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡，提示線粒體膜通透性相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)可能成為光動(dòng)力治療療效的關(guān)鍵[45]。本文主要討論血管靶向光動(dòng)力療法(vascular-targeted photodynamic therapy,VTP)。

FLEGAR等[46]對(duì)VTP和RP進(jìn)行對(duì)比，得出的結(jié)論并不樂(lè)觀，但本研究隨訪薄弱、沒(méi)有對(duì)VTP和RP患者進(jìn)行匹配，且僅有79%的患者在VTP之前接受MP-MRI和靶向穿刺活檢，導(dǎo)致結(jié)果有偏倚。而VTP與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比仍有較大優(yōu)勢(shì)，4年后VTP組和主動(dòng)監(jiān)測(cè)組活檢的陰性率分別為50%(104/206)和14%(30/207)。同時(shí)VTP后進(jìn)一步治療的概率更低[47]。

VTP有一定的副作用，F(xiàn)LEGAR等[46]的研究中，有12%的患者發(fā)生了膀胱出口梗阻。TRACEY等[47]研究納入的患者有12%(6/50)發(fā)生了3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。此外，VTP術(shù)后患者排尿、勃起功能評(píng)分均有下降，恢復(fù)至基線水平的時(shí)間較長(zhǎng)[48-49]。

VTP也是局限性前列腺癌有前景的治療方式之一，但目前相關(guān)研究較少，且都是小樣本研究，腫瘤學(xué)結(jié)局相對(duì)較差，也需要更多更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)確定其療效和副作用。

3 總結(jié)與展望

各類(lèi)局灶治療的機(jī)制及關(guān)鍵臨床研究總結(jié)見(jiàn)表1、表2。通過(guò)全文可以看出，HIFU和FLA具有更好的無(wú)失敗生存率和術(shù)后功能控制，同時(shí)治療的流程也更完善和標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合近年來(lái)的專(zhuān)家共識(shí)、鼓樓醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)，前列腺癌局灶治療的理想人群為：①PSA<15 ng/mL；②臨床分期≤T2a；③Gleason評(píng)分≤ 3+4 (ISUP2)；④預(yù)期壽命 > 10年；⑤PI-RADS 評(píng)分4～5分(沒(méi)有包膜和精囊浸潤(rùn))；⑥患者充分知情[50-51]。結(jié)合上文的討論，以下幾種患者也可以考慮進(jìn)行局灶治療：①早期前列腺癌不愿接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)；②希望最大限度保護(hù)原有功能；③高齡或無(wú)法耐受全麻手術(shù)。

盡管缺乏長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，局灶治療仍是局限性前列腺癌非常有前景的治療方式。但在廣泛應(yīng)用之前，其適應(yīng)證和更加標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍需國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)，并分析其長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局和對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。

表1 針對(duì)前列腺癌各類(lèi)局灶治療的機(jī)制

表2 不同類(lèi)型局灶治療前列腺癌的關(guān)鍵臨床研究

續(xù)表2