術(shù)前白蛋白與堿性磷酸酶比值對(duì)局限性陰莖癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

宋 振，歐陽(yáng)駿，周 奇，張衛(wèi)杰，張江磊，張志昱

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.泌尿外科；2.生殖中心，江蘇蘇州 215000)

陰莖癌是一種罕見(jiàn)的疾病，全球每年估計(jì)約26 000例陰莖癌病例，占男性新診斷癌癥的不到1%，在我國(guó)的發(fā)病率約為0.6/10萬(wàn)[1-2]。大多數(shù)陰莖癌(95%)起源于腺體和包皮的鱗狀細(xì)胞，是陰莖鱗狀細(xì)胞癌。目前，陰莖部分切除術(shù)仍然是局限性陰莖鱗癌(T1～3N0M0)最常見(jiàn)的治療方法。同時(shí)對(duì)于未觸及腹股溝腫大淋巴結(jié)的患者由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，均加做預(yù)防性腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)[3]。然而，術(shù)后仍有患者不可避免地遭受局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，致使預(yù)后急劇惡化[4]。因此，越來(lái)越多的研究人員注意尋找有效的術(shù)前和術(shù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，以便更早地對(duì)預(yù)后較差的患者進(jìn)行區(qū)分并在合理的臨床周轉(zhuǎn)時(shí)間內(nèi)定制強(qiáng)化治療策略。白蛋白與堿性磷酸酶比值(albumin-to-alkaline phosphatase ratio,AAPR)是一種新的血液生物標(biāo)志物，最近已被證實(shí)與乳腺癌、肝細(xì)胞癌、腎癌和膀胱癌等腫瘤的預(yù)后相關(guān)[5-8]，然而，目前尚鮮見(jiàn)與陰莖癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究。因此，這項(xiàng)研究的目的是探討AAPR與局限性陰莖癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2012年1月1日-2017年1月1日在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受治療的93例局限性陰莖癌患者的臨床資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、AAPR、高血壓及糖尿病病史、腫瘤直徑、WHO/國(guó)際泌尿外科病理學(xué)學(xué)會(huì)(International Society of Urdogical Pathology,ISUP)病理分級(jí)、病理分期及術(shù)后是否復(fù)發(fā)等信息。根據(jù)術(shù)后隨訪的CT及胸部X線結(jié)果劃分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)被定義為初次外科腫瘤治療后復(fù)發(fā)，分為局部、區(qū)域或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)：陰莖原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)稱(chēng)為局部復(fù)發(fā)，腹股溝和/或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移稱(chēng)為區(qū)域復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處淋巴轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移稱(chēng)為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。陰莖癌患者的分期參照2017年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American joint com-mittee oncancer，AJCC)陰莖癌TNM分期，組織學(xué)分級(jí)參照2016年WHO/ISUP的三級(jí)分級(jí)系統(tǒng)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治陰莖癌患者；②術(shù)前未接受新輔助放化療；③術(shù)前體格檢查及影像學(xué)檢查(腹股溝B超及胸腹盆CT)排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④行陰莖部分切除術(shù)和腹腔鏡下雙側(cè)改良腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理確診為陰莖鱗癌，且病理分期為T(mén)1～3N0M0；⑤有完整的臨床病理特征和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有艾滋病或合并其他腫瘤者；②患有炎癥性疾病、肝病及血液系統(tǒng)疾病;③患者或家屬拒絕參與該研究。

1.3 隨訪隨訪方案：前2年每3個(gè)月隨訪1次，第3～5年每年隨訪1次，以門(mén)診、電話隨訪相結(jié)合。隨訪內(nèi)容主要以視診和體格檢查為基礎(chǔ)，結(jié)合CT掃描及胸部X線來(lái)鑒別是否有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨訪從患者出院2周開(kāi)始，終點(diǎn)為局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。隨訪截止時(shí)間為2022年3月1日。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組的臨床病理資料比較本次研究共納入93例患者，19例發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)，其中局部復(fù)發(fā)6例、區(qū)域復(fù)發(fā)5例、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)8例。患者年齡為29～91歲，平均(62.33±12.14)歲；BMI為16.56～38.16，平均24.22±3.54；腫瘤直徑為5～80 mm,平均(30.84±15.85)mm；AAPR為0.24～1.07，平均0.57±0.16。隨訪時(shí)間3～117月，平均(41.99±31.02)月。另外高血壓30例，糖尿病10例。根據(jù)局限性陰莖癌術(shù)后有無(wú)發(fā)生復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組。兩組間年齡、BMI、高血壓、糖尿病等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而AAPR(P=0.001)、WHO /ISUP病理分級(jí)(P=0.018)、病理分期(P=0.012)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 局限性陰莖癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果顯示，無(wú)糖尿病(P=0.044)、無(wú)高血壓(P=0.043)、AAPR(P=0.002)、T3期(P=0.005)及WHO/ISUP3級(jí)(P=0.037)為影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，而多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示AAPR為術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.041，表2)。

2.3 分層分析AARP在無(wú)進(jìn)展間隔期的差異取AAPR的中值0.57劃分為低AAPR組和高AAPR組，繪制的生存曲線見(jiàn)圖1。Cox-rank檢驗(yàn)結(jié)果(HR=0.32，P=0.028)表明AAPR的水平分組與是否發(fā)生復(fù)發(fā)成反向關(guān)系：即AAPR水平越低，術(shù)后復(fù)發(fā)越容易發(fā)生；而AAPR水平越高，則復(fù)發(fā)越延遲發(fā)生。

圖1 低AAPR組和高AAPR組在無(wú)進(jìn)展間隔期的比較

表1 非復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組的臨床資料比較

表2 Cox回歸分析無(wú)進(jìn)展間隔與臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)聯(lián)

3 討 論

陰莖癌確切的腫瘤發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與包莖、慢性炎癥、陰莖衛(wèi)生差、吸煙、免疫抑制和感染人類(lèi)乳頭瘤病毒(human papitlomavirus,HPV)等高危因素有關(guān)[9]。陰莖癌多表現(xiàn)為皮膚異?；蜿幥o上無(wú)痛性可觸及的病變，多數(shù)發(fā)生在龜頭(35%～48%)或包皮內(nèi)側(cè)(13%～21%)，少部分位于角化的陰莖干(2%)[10]。陰莖癌的初步診斷主要依賴于組織活檢，并以此評(píng)估病變深度、血管是否受到侵犯及進(jìn)行病理學(xué)分級(jí)。外科干預(yù)仍是目前治療的主要方式。陰莖癌的預(yù)后與腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明確的相關(guān)性，因此預(yù)防性清掃是改善陰莖癌預(yù)后的重要手術(shù)方式[11]。臨床上局限性陰莖癌患者約40%術(shù)后預(yù)后較好，5年總存活率達(dá)到90%，但仍有部分患者存在著復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致預(yù)后不良[4,12]。目前對(duì)局限性陰莖癌術(shù)后預(yù)后情況的研究較少見(jiàn)，也缺乏有效的術(shù)前預(yù)測(cè)指標(biāo)指導(dǎo)術(shù)后治療和隨訪。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展離不開(kāi)促癌微環(huán)境，而人體自身炎癥反應(yīng)、較差的營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫缺陷均是促癌微環(huán)境的主要誘因[13]。白蛋白是肝臟合成的特異性蛋白，參與全身炎癥反應(yīng)和自身免疫的調(diào)節(jié)，并對(duì)致癌物起到抗氧化作用[14]。作為一種常見(jiàn)的標(biāo)志物，它已被證明與肝癌、食道癌、結(jié)腸癌等腫瘤的預(yù)后有關(guān)[15-18]。堿性磷酸酶是一種水解酶，具有抗炎作用，還與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)[19]。其水平升高多與肝細(xì)胞癌、腎病和骨轉(zhuǎn)移相關(guān)[20]。多項(xiàng)研究表明，堿性磷酸酶與食道癌、結(jié)直腸癌、鼻咽癌和腎癌的預(yù)后有關(guān)[7,21]。因此，AAPR作為白蛋白與堿性磷酸酶的比值，其降低往往預(yù)示著腫瘤更具侵略性，導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫功能低下，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率相對(duì)較高，預(yù)后較差。

AAPR最早被發(fā)現(xiàn)是肝細(xì)胞癌術(shù)后無(wú)病生存期的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[20]。近年來(lái)，AAPR被發(fā)現(xiàn)與腎癌、膀胱癌及尿路上皮癌等泌尿系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后相關(guān)[6,22]。考慮到它對(duì)癌癥預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)以及缺乏評(píng)估局限性陰莖癌患者預(yù)后作用的研究，我們進(jìn)行了這項(xiàng)研究，并發(fā)現(xiàn)了與先前相似的結(jié)果。首先，通過(guò)對(duì)兩組臨床病理特征的分析，我們發(fā)現(xiàn)其與AAPR、WHO /ISUP病理分級(jí)、病理分期差異有關(guān)，而與年齡、BMI及高血壓、糖尿病病史等方面無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。然后，通過(guò)Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病病史、高血壓病史、AAPR低、T3期及WHO/ISUP3級(jí)可能為影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，這與以往研究結(jié)果較為一致[23-24]。Cox回歸分析結(jié)果僅顯示AAPR為局限性陰莖癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素而不包括組織學(xué)分級(jí)，這可能與我們研究對(duì)象較少以及回顧性分析具有一定的偏倚所造成的。最后，繪制的生存曲線表明AAPR的水平分組與是否發(fā)生復(fù)發(fā)成反向關(guān)系:即AAPR越低，術(shù)后越容易復(fù)發(fā)。然而，AAPR與局限性陰莖癌術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

本研究的一些局限性：①本研究為單中心研究，存在選擇偏倚，還需多中心大樣本的進(jìn)一步驗(yàn)證;②AAPR的預(yù)后價(jià)值有待于進(jìn)一步的前瞻性研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

綜上所述，術(shù)前AAPR是局限性陰莖癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與未發(fā)生復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)，隨著AAPR的升高，復(fù)發(fā)發(fā)生率下降，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)。