已上市神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

曹青青 石 娜

2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（global burden of disease study,GBD）數(shù)據(jù)顯示，卒中已成為我國(guó)成人致死、致殘的首位病因，現(xiàn)患病人數(shù)高居世界首位[1]。缺血性卒中是最常見的卒中類型[2]，是由血管本身、血流動(dòng)力學(xué)或血液流變學(xué)異常所致腦部血液供應(yīng)不足而出現(xiàn)的腦組織壞死、軟化的疾病統(tǒng)稱。盡早的血管再通以及給予神經(jīng)保護(hù)劑是缺血性卒中的兩大治療策略[3]。目前，血管再通是主要治療手段，但較多的禁忌證和較窄的治療窗限制了其的臨床廣泛應(yīng)用；另一方面，即便接受了血管再通治療，也仍有部分患者未能從治療中得到較大的獲益（這可能與再灌注損傷、出血有關(guān)）。因此，急需開發(fā)神經(jīng)保護(hù)劑，保護(hù)大腦免受缺血和再灌注損傷，延長(zhǎng)溶栓治療時(shí)間窗，以進(jìn)一步改善神經(jīng)功能[4]。

目前，我國(guó)已上市數(shù)種藥物用于缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)，并在臨床廣泛應(yīng)用，但《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]認(rèn)為神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，臨床工作中應(yīng)個(gè)體化應(yīng)用丁苯酞、人尿激肽原酶、依達(dá)拉奉、胞磷膽堿和吡拉西坦。本文就2018-2022年我國(guó)已上市神經(jīng)保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)概括，為進(jìn)一步推進(jìn)神經(jīng)保護(hù)劑的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 寫入指南的神經(jīng)保護(hù)劑

1.1 丁苯酞

丁苯酞是我國(guó)開發(fā)的Ⅰ類化學(xué)藥品，最初是從芹菜種子中提取的，2002年獲批用于治療缺血性腦卒中[6]。作為一種多靶點(diǎn)藥物，丁苯酞具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)線粒體等作用[4]，還可促進(jìn)皮層神經(jīng)元的樹突發(fā)育、血管形成[7]。多個(gè)臨床試驗(yàn)[8-11]已證明，丁苯酞與標(biāo)準(zhǔn)抗缺血性卒中藥物聯(lián)合使用比單用標(biāo)準(zhǔn)藥物更有效，臨床應(yīng)用安全，主要不良反應(yīng)為肝功能異常，但不足的是大多數(shù)研究的樣本量較小，也未明確用于再灌注治療人群中的有效性與安全性，臨床應(yīng)用局限于國(guó)內(nèi)。

ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站顯示，2022年在我國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)大型、多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的丁苯酞Ⅲ期臨床研究-BAST試驗(yàn)。BAST試驗(yàn)共納入了1 216例卒中發(fā)作6 h內(nèi)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分6～25分、需進(jìn)行靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者，受試者接受丁苯酞注射液25 mg/次，2次/d，靜脈滴注治療14 d，再使用丁苯酞軟膠囊，0.2 g/次，3次/d，口服銜接治療76 d，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為第90天患者改良Rankin量表（mRS）評(píng)分。目前，BAST試驗(yàn)結(jié)果尚未公布，但可以明確的是該結(jié)果將進(jìn)一步指導(dǎo)臨床應(yīng)用丁苯酞，也可能為丁苯酞在全球更大范圍使用提供循證證據(jù)。

1.2 人尿激肽原酶

人尿激肽原酶是一種從尿液中提取的組織激肽釋放酶[12]，可使激肽原裂解出激肽和血管擴(kuò)張素，從而引發(fā)一系列生物效應(yīng)，包括促進(jìn)急性缺血性卒中后新生血管形成、增加梗死區(qū)血流灌注、抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生、抑制神經(jīng)元凋亡、抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及抗氧化應(yīng)激[13]。2018版指南發(fā)布前，人尿激肽原酶對(duì)急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能和長(zhǎng)期預(yù)后的改善已在多個(gè)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)，最常見的不良反應(yīng)為一過性低血壓[14]。

2020年，一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)發(fā)布，證實(shí)了在急性缺血性卒中癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)，使用人尿激肽原酶是安全的，無(wú)論何種年齡、性別和并發(fā)癥，均具有潛在的臨床療效[15]。隨后公布的RESK試驗(yàn)，則全面評(píng)估了人尿激肽原酶的安全性與有效性。RESK試驗(yàn)是一項(xiàng)大型、多中心、單臂的Ⅳ期臨床研究，共983例患者接受了人尿激肽原酶 0.15 PNA治療21 d。安全性方面，不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為55.99%和2.41%，其中血壓降低和便秘最常見，腦梗死和腦出血是最常報(bào)告的嚴(yán)重不良事件；有效性方面，74.4%患者有良好的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，90 d內(nèi)卒中的累計(jì)復(fù)發(fā)率為2.50%[16]。不足的是，RESK試驗(yàn)排除了溶栓和血管內(nèi)治療患者，限制了人尿激肽原酶在臨床的應(yīng)用。

1.3 依達(dá)拉奉

依達(dá)拉奉是由日本開發(fā)的一種低分子量、親脂性的自由基清除劑，可穿過血腦屏障，起到清除自由基、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)血管單元、抑制細(xì)胞凋亡、降低血管通透性等作用[17]。早期多項(xiàng)臨床研究[18-20]已證實(shí)，依達(dá)拉奉對(duì)急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能有改善作用，主要不良反應(yīng)是腎毒性。2019年日本發(fā)表的一項(xiàng)大型回顧性觀察研究[21]發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉聯(lián)合血管內(nèi)再灌注治療可改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，降低腦出血發(fā)生概率。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于缺血性卒中任何亞型，與未使用相比，使用依達(dá)拉奉均可有效改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[22]。

目前，我國(guó)臨床上主要使用依達(dá)拉奉與右莰醇的復(fù)方制劑。右坎醇具有抗炎作用，理論上聯(lián)用可有效抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中各類炎癥細(xì)胞因子、趨化因子分泌，減輕氧自由基與炎癥因子對(duì)神經(jīng)血管單位的損傷[4]，主要臨床證據(jù)來(lái)自2021年發(fā)表的依達(dá)拉奉右莰醇Ⅲ期TASTE試驗(yàn)。TASTE試驗(yàn)是在我國(guó)完成的一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照的臨床研究試驗(yàn)，共納入1 165例發(fā)病時(shí)間在48 h內(nèi)、NIHSS評(píng)分為4～24分的急性缺血性卒中患者，接受依達(dá)拉奉30 mg或依達(dá)拉奉右莰醇30 mg/7.5 mg治療14 d，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為第90天mRS評(píng)分≤1的患者比例。結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉右莰醇顯著優(yōu)于依達(dá)拉奉單藥，且安全性相似[23]。目前，依達(dá)拉奉右坎醇的臨床研究主要集中在與再灌注治療的聯(lián)合使用。ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站顯示，2022年一項(xiàng)在機(jī)械取栓充分再通患者中應(yīng)用依達(dá)拉奉右坎醇的多中心臨床試驗(yàn)已完成，另有3項(xiàng)聯(lián)合溶栓或取栓的隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行。

1.4 胞磷膽堿

胞磷膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，通過抑制游離脂肪酸的釋放，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和血管形成，進(jìn)而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善卒中患者的認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)障礙[24]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，胞磷膽堿顯示出減少梗死面積及神經(jīng)保護(hù)作用，但在幾項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)其具有顯著療效[5]。更為重要的是，2012年柳葉刀上發(fā)表的一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[25]發(fā)現(xiàn)，胞磷膽堿組和安慰劑組在臨床療效方面沒有差異性，直接導(dǎo)致胞磷膽堿的研究熱度減退。直至2016年的一項(xiàng)薈萃分析[26]提出了不同的看法，該研究發(fā)現(xiàn)在不接受溶栓治療的急性缺血性卒中亞組，胞磷膽堿存在有限益處，因此研究人員認(rèn)為還需進(jìn)行更細(xì)人群劃分的臨床試驗(yàn)確定其神經(jīng)保護(hù)作用。

基于這一發(fā)現(xiàn)，日本開展了一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、平行Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT05154903），計(jì)劃招募200例發(fā)作時(shí)間在24 h內(nèi)、NIHSS評(píng)分為8～15分、不符合靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者，試驗(yàn)組患者在第1周予以胞磷膽堿2 000 mg/次，1次/d，靜脈滴注，然后在接下來(lái)的5周內(nèi)接受胞磷膽堿500 mg/次，1次/d，對(duì)照組不接受胞磷膽堿治療。該研究計(jì)劃2022年完成，目前仍在進(jìn)行中。

2 其他已上市神經(jīng)保護(hù)劑

2.1 銀杏內(nèi)酯

銀杏內(nèi)酯是從銀杏的根和葉中分離出來(lái)的一類獨(dú)特的二萜類化合物，在我國(guó)臨床應(yīng)用已有10余年。銀杏內(nèi)酯對(duì)缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制仍處于研究的早期階段[27]，目前發(fā)現(xiàn)其具有多種藥理活性，包括抗血小板、抗炎、抗氧化應(yīng)激、維持血腦屏障功能、減輕腦水腫、改善能量代謝、降低谷氨酸和天冬氨酸含量、促進(jìn)缺血腦組織血管新生和神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化[27-28]。臨床研究中銀杏內(nèi)酯也顯示出巨大潛力。2020年一篇回顧性分析[29]匯總了銀杏內(nèi)酯的Ⅱ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證實(shí)了卒中發(fā)作后的前30 d靜脈滴注銀杏內(nèi)酯可改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能，且耐受性良好。

2021年，銀杏內(nèi)酯與再灌注結(jié)合的臨床試驗(yàn)（GIANT）結(jié)果公布。GIANT試驗(yàn)[30]是一項(xiàng)大型、隨機(jī)、平行、開放的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，共納入了1 113例接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者，在靜脈溶栓后24 h內(nèi)接受銀杏內(nèi)酯或0.9%氯化鈉注射液治療至少7 d，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為第90天mRS評(píng)分≤2的患者比例。結(jié)果顯示，銀杏內(nèi)酯組與空白對(duì)照組相比，更有可能獲得良好的結(jié)果（78.6% vs.66.7%，P＜0.01）和更低的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率（0 vs.2.72%，P＜0.01），可推薦銀杏內(nèi)酯與阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合治療急性缺血性卒中。

2.2 長(zhǎng)春西汀

長(zhǎng)春西汀是生物堿長(zhǎng)春胺的合成乙酯衍生物，最初是為治療腦血管疾病而開發(fā)的，已在臨床應(yīng)用40余年。長(zhǎng)春西汀的神經(jīng)保護(hù)作用被歸因于多種藥理機(jī)制，包括增加腦缺血組織血流量、減輕局部炎癥反應(yīng)、抗氧化活性與抑制脂質(zhì)過氧化、建立側(cè)支循環(huán)和保護(hù)線粒體[31-32]。主要臨床證據(jù)為2016年的一項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照研究[33]，該研究證實(shí)長(zhǎng)春西汀與其他藥物合用可安全、有效地改善急性缺血性卒中患者的腦血流量、認(rèn)知功能、神經(jīng)功能和生命質(zhì)量。

最近的臨床研究則來(lái)自2018年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、平行對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)[34]，該試驗(yàn)共納入60例發(fā)作時(shí)間在4.5～48 h的前循環(huán)型缺血性卒中患者，試驗(yàn)組接受阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服和長(zhǎng)春西汀30 mg/次，1次/d，靜脈滴注，對(duì)照組僅接受阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)治療14 d。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，長(zhǎng)春西汀可明顯減輕急性缺血性卒中患者大腦前循環(huán)閉塞引起的損傷及炎癥反應(yīng)，并顯著抑制腦梗死面積增大；使用長(zhǎng)春西汀治療的患者在急性期和3個(gè)月的隨訪期間神經(jīng)功能恢復(fù)更好，臨床結(jié)局明顯改善。

基于以上發(fā)現(xiàn)，2020年《長(zhǎng)春西汀注射液在缺血性腦血管病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[32]發(fā)布，建議急性缺血性腦血管疾病患者可應(yīng)用長(zhǎng)春西汀注射液，對(duì)改善肢體運(yùn)動(dòng)功能、減少后遺癥和提高生命質(zhì)量有良好的臨床效果。

3 小結(jié)

近5年，人尿激肽原酶和依達(dá)拉奉的臨床研究取得了較大進(jìn)展，丁苯酞和胞磷膽堿還需等待相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布。關(guān)于指南提到的吡拉西坦，其臨床療效有爭(zhēng)議，近10年相關(guān)研究較少，本文未做討論。已上市的銀杏內(nèi)酯雖然未寫進(jìn)指南，但從目前公布的臨床研究結(jié)果看，是很有應(yīng)用前景的神經(jīng)保護(hù)劑。長(zhǎng)春西汀已有相關(guān)專家共識(shí)推薦，但目前高質(zhì)量的臨床證據(jù)較少，尤其是與再灌注療法結(jié)合的研究尚空缺，仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，神經(jīng)保護(hù)劑正圍繞多作用機(jī)制、輔助再灌注療法的方向發(fā)展，有待進(jìn)一步突破。