藥品上市許可持有人制度下受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系建設(shè)

吳曉燕 黃 哲

藥品上市許可持有人（MAH）制度的正式施行，為藥品委托生產(chǎn)的發(fā)展帶來了新的契機。而隨著該制度在全國范圍內(nèi)的推行，除了原本具有研發(fā)和生產(chǎn)能力的合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO）承接委托生產(chǎn)服務(wù)外，部分產(chǎn)能剩余的生產(chǎn)企業(yè)也開始轉(zhuǎn)型，開始承接受托生產(chǎn)的業(yè)務(wù)。日趨嚴格的監(jiān)管要求下，也逐步暴露出新的問題，即生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系應(yīng)如何在MAH制度下保障委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。因此，本文旨在探討藥品受托生產(chǎn)企業(yè)在政策紅利的背景下，應(yīng)當(dāng)如何建立和完善其質(zhì)量體系建設(shè)，才能確保企業(yè)的質(zhì)量管理體系持續(xù)滿足合規(guī)性要求。

1 MAH制度

MAH制度是指擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，并對藥品質(zhì)量在其整個生命周期內(nèi)承擔(dān)主要責(zé)任的制度[1]。

2015年11月，第十二屆全國人大常委會第十七次會議通過《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》，明確了在北京、上海、廣東等10個省、直轄市試點實施MAH制度，標(biāo)志著我國MAH制度開始建立。2016年5月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點方案》，明確了MAH制度的試點內(nèi)容、范圍、持有人條件等方面內(nèi)容，細化了MAH制度的實施規(guī)則。2019年8月，新修訂《藥品管理法》審議通過，其第3章將MAH制度作為專章進行敘述，從法律層面正式明確了MAH制度的地位，標(biāo)志著我國MAH制度的正式落地。

2 MAH制度所帶來的機遇和挑戰(zhàn)

2.1 MAH制度所帶來的機遇

MAH制度采用將藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許MAH自行生產(chǎn)藥品，或委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。在這之前，我國對國產(chǎn)藥品實行藥品上市許可與生產(chǎn)許可捆綁審批，只允許獲得藥品批準(zhǔn)文號并通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認證的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)。這導(dǎo)致研發(fā)機構(gòu)無法自主獲得新藥證書實現(xiàn)新藥的產(chǎn)業(yè)化，只能將技術(shù)轉(zhuǎn)讓給生產(chǎn)企業(yè)。該機制不利于鼓勵創(chuàng)新和保障藥品供給，也容易引發(fā)企業(yè)重復(fù)投入產(chǎn)線建設(shè)。MAH制度的實施有利于激發(fā)各類企業(yè)的新藥研發(fā)熱情，降低研發(fā)對生產(chǎn)設(shè)施的依賴，可釋放制藥企業(yè)、科研機構(gòu)和高校的創(chuàng)新活力。

2.2 MAH制度所面臨的挑戰(zhàn)

2019年新修訂的《藥品管理法》建立了貫穿于藥品研制和注冊、MAH、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、上市后管理、儲存與供應(yīng)等藥品全生命周期以及藥品價格、廣告等方面的監(jiān)管制度，充分體現(xiàn)了“四個最嚴”精神，即最嚴謹?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責(zé)。

2020年國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》是落實MAH制度的重要舉措。該辦法多處強調(diào)藥品生產(chǎn)過程需持續(xù)遵守GMP，尤其是MAH、生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商均負有保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法規(guī)的責(zé)任。這給產(chǎn)業(yè)一個明確信號，即便GMP認證取消，但官方機構(gòu)對藥品生產(chǎn)監(jiān)管的要求并不會降低。同時，“全過程”和“持續(xù)合規(guī)”是新監(jiān)管辦法的重點，企業(yè)必須從理念到執(zhí)行層面做到深入理解和務(wù)實推進，確保藥品質(zhì)量可控。這對于企業(yè)而言，將面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

3 藥品受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系現(xiàn)狀和存在的問題

3.1 尚未建立及健全藥品研發(fā)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系

傳統(tǒng)藥品生產(chǎn)企業(yè)大多數(shù)是依據(jù)GMP的要求建立其質(zhì)量體系。但GMP的條款要求側(cè)重商業(yè)化生產(chǎn)環(huán)節(jié)管理，涉及藥品研發(fā)質(zhì)量要求內(nèi)容較少。然而在MAH制度下，藥品受托生產(chǎn)企業(yè)通常還需要承接藥品的研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和生產(chǎn)服務(wù)，需經(jīng)歷藥品研發(fā)、各臨床階段、工藝驗證、商業(yè)化生產(chǎn)等不同階段的委托活動，但某些企業(yè)在制定藥品研發(fā)質(zhì)量管理制度時，沒有考慮研發(fā)活動的特點，簡單移植商業(yè)化生產(chǎn)的模式，與研發(fā)活動的特點不相符，可給研發(fā)工作帶來不必要負擔(dān)，影響研發(fā)活動的正常推進。

3.2 缺少完善的體系制度指導(dǎo)藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)移

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移是將已知的知識和經(jīng)驗在研發(fā)端和生產(chǎn)端之間進行傳遞和再現(xiàn)，其目標(biāo)是為了完成不同部門之間以及不同生產(chǎn)場地之間產(chǎn)品和工藝知識的轉(zhuǎn)移，以實現(xiàn)產(chǎn)品的生產(chǎn)。目前，一些跨國制藥公司已探索出適合自身和當(dāng)?shù)乇O(jiān)管要求的技術(shù)轉(zhuǎn)移模式和項目管理制度，但部分國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的制度和體系還不完善。具體表現(xiàn)為：1）小試階段開發(fā)的工藝未考慮到商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備性能、重現(xiàn)條件等，導(dǎo)致在受托生產(chǎn)企業(yè)無法重現(xiàn)其生產(chǎn)工藝，經(jīng)常會出現(xiàn)偏差或大量的檢驗結(jié)果超標(biāo)，需重新回到小試階段摸索工藝；2）在研發(fā)過程中，未重視研發(fā)工藝和商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)能的匹配性，導(dǎo)致研發(fā)的工藝與產(chǎn)業(yè)化條件之間存在鴻溝，即使藥品研發(fā)取得突破，也難以快速實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，如果要重新設(shè)計生產(chǎn)工藝，不僅延誤上市時間，也增加了研發(fā)與生產(chǎn)銜接的難度；3）研發(fā)環(huán)節(jié)缺乏對生產(chǎn)成本的考量和供應(yīng)商的評估，選擇高標(biāo)準(zhǔn)的原材料和工藝路線，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，但也增加了生產(chǎn)投入，導(dǎo)致后期商業(yè)化生產(chǎn)成本高昂；4）因研發(fā)階段對供應(yīng)商的質(zhì)量審核不足，生產(chǎn)環(huán)節(jié)的物料供應(yīng)存在合規(guī)性風(fēng)險。這均導(dǎo)致產(chǎn)品從實驗室走向市場的過程中，生產(chǎn)成本急劇增加，降低了產(chǎn)品的經(jīng)濟性。

3.3 未建立與MAH的質(zhì)量溝通機制

大多數(shù)藥品受托生產(chǎn)企業(yè)會同時承接多名MAH的委托生產(chǎn)業(yè)務(wù)，每家MAH企業(yè)具體的質(zhì)量要求不同，而目前大部分藥品受托生產(chǎn)企業(yè)未能建立非常完善的質(zhì)量信息傳遞機制，未能將雙方質(zhì)量協(xié)議中約定的事項（尤其是有特殊要求的事項，如偏差審批、變更控制、超標(biāo)結(jié)果處理及上市放行等）轉(zhuǎn)換為企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理流程中的一部分，傳遞到企業(yè)內(nèi)部的相關(guān)執(zhí)行部門。當(dāng)受托生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的異常情況時，未能及時告知MAH進行風(fēng)險評估，可能導(dǎo)致潛在質(zhì)量問題無法被早期識別和防范。

4 藥品受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系改進建議

4.1 建立藥品全生命周期的階段適應(yīng)性質(zhì)量體系

美國注射劑協(xié)會（Parenteral Drug Association,PDA）發(fā)布的第56號技術(shù)報告《階段適應(yīng)性質(zhì)量體系在治療用蛋白物質(zhì)（API或生物活性物質(zhì)）開發(fā)中的應(yīng)用》中提出建立與產(chǎn)品全生命周期各階段相適應(yīng)的質(zhì)量體系（phase-appropriate quality system,PAQS）。該技術(shù)報告將研發(fā)階段劃分為早期開發(fā)階段（R&D）、毒理研究、Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗。在R&D和毒理研究階段，關(guān)鍵的質(zhì)量體系原則是記錄產(chǎn)品工藝和特性，以支持后續(xù)的臨床試驗；在臨床試驗階段，其重點是產(chǎn)品的安全性和有效性，并隨著對產(chǎn)品和工藝的理解，現(xiàn)行GMP的實施應(yīng)越來越嚴格，以便最終為商業(yè)生產(chǎn)做好準(zhǔn)備。

2022年5月27日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布GMP《臨床試驗用藥品》附錄，自2022年7月1日起實施。該附錄明確規(guī)定，臨床試驗用藥品的制備和質(zhì)量控制，總體上應(yīng)遵循GMP的相關(guān)基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求，最大限度地降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯風(fēng)險，確保臨床試驗用藥品質(zhì)量，保障受試者安全?；谂R床試驗用藥品的特殊性，以及其不同研發(fā)階段的特點和臨床試驗設(shè)計的要求等，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質(zhì)量的前提下，該附錄對臨床試驗用藥品的制備和質(zhì)量控制作出了相應(yīng)的特殊規(guī)定，包括原則、質(zhì)量管理、人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備、物料管理、文件管理、制備管理、質(zhì)量控制、放行、發(fā)運、投訴與召回、收回與銷毀等方面。這對指導(dǎo)企業(yè)建立臨床階段的質(zhì)量管理體系提供了法規(guī)依據(jù)。

藥品受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參考以上法規(guī)，對企業(yè)自身的藥品研發(fā)生產(chǎn)活動結(jié)合全生命周期進行階段性劃分，每個階段結(jié)合其活動特點擬定基本的質(zhì)量管理準(zhǔn)則。以小分子創(chuàng)新藥為例，可將其質(zhì)量階段劃分為研發(fā)階段、早期臨床階段、確證性臨床階段、工藝驗證/注冊批生產(chǎn)、商業(yè)化生產(chǎn)等多個階段。早期研發(fā)階段（含前期的化合物篩選、工藝摸索等）可按照non-GMP管理，其核心是保證數(shù)據(jù)真實、完整、可追溯。非臨床研發(fā)階段（含小試、中試放大等）可按照GMP like的原則，即簡化版的GMP要求，在non-GMP的基礎(chǔ)上增加記錄追溯性和完整性的要求。臨床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期等階段則是依據(jù)《臨床試驗用藥品》附錄的要求逐步加強對其的質(zhì)量管控程度。工藝驗證、注冊批生產(chǎn)應(yīng)按照full-GMP管理，與商業(yè)化的質(zhì)量管理體系基本相同。質(zhì)量體系中的每個質(zhì)量要素按照各階段的基本原則，擬定其細化的管理要求，制定相應(yīng)的規(guī)程。以偏差管理為例，對于研發(fā)階段的樣品試制相關(guān)的偏差，可以進行簡化管理，譬如僅在實驗記錄中如實記錄，不進行全面的調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量影響評估等各種審批流程。而對于臨床試驗樣品制備、工藝驗證、注冊批生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的偏差，則需完全按照GMP的要求進行管理，啟動正式的偏差調(diào)查程序進行調(diào)查，識別偏差原因和評估偏差影響，并擬定相應(yīng)的糾正預(yù)防措施進行改進和防范。

4.2 建立完善的產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移制度

國際制藥工程協(xié)會（ISPE）發(fā)布的《技術(shù)轉(zhuǎn)移指南（第三版）》按照項目管理方式將技術(shù)轉(zhuǎn)移分為6個階段：組建項目轉(zhuǎn)移團隊并制定章程；強調(diào)轉(zhuǎn)移知識并制定技術(shù)轉(zhuǎn)移提案；識別風(fēng)險，開展風(fēng)險評估和制定技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃；操作準(zhǔn)備；工藝/程序確認；完成技術(shù)轉(zhuǎn)移和執(zhí)行回顧[2]。

PDA發(fā)布的第65號技術(shù)報告《技術(shù)轉(zhuǎn)移》列舉了從研發(fā)向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移、不同公司間的商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移等多種技術(shù)轉(zhuǎn)移模式，通過多種案例分析，細致全面地描述了轉(zhuǎn)移過程中每個環(huán)節(jié)的注意事項，同時強調(diào)技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中質(zhì)量風(fēng)險管理（quality risk management,QRM）工具的作用，并提供轉(zhuǎn)移的每個階段中可使用的QRM工具和實際案例，對藥品生產(chǎn)企業(yè)制定技術(shù)轉(zhuǎn)移制度具有重要的借鑒意義。

國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）發(fā)布的《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）》[3]中，將技術(shù)轉(zhuǎn)移納入藥品注冊核查的內(nèi)容。該文件要求接收技術(shù)轉(zhuǎn)移的企業(yè)應(yīng)具備實現(xiàn)被轉(zhuǎn)移技術(shù)的能力，生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品。關(guān)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的基本要求，文件提出以下關(guān)鍵點：1）應(yīng)完成技術(shù)文件轉(zhuǎn)移并輸出相關(guān)的記錄及文件；2）開展風(fēng)險評估，評估轉(zhuǎn)移所涉及的人員、設(shè)備、工藝、物料等要素所存在的風(fēng)險并采取措施降低風(fēng)險；3）技術(shù)轉(zhuǎn)移或工藝放大后應(yīng)開展工藝驗證，并將驗證數(shù)據(jù)作為支持申報商業(yè)化工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)的依據(jù)；4）執(zhí)行分析方法轉(zhuǎn)移，并留存記錄和報告[2]。

綜合分析上述的技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)法規(guī)和指南，可得出以下幾個關(guān)鍵點：1）成立正式的技術(shù)轉(zhuǎn)移項目團隊，由各領(lǐng)域?qū)＜医M成，明確架構(gòu)、角色和責(zé)任。2）轉(zhuǎn)移團隊需對識別出的工藝或程序要求、對接收方能力和操作方法的差距進行風(fēng)險評估，制定轉(zhuǎn)移計劃及風(fēng)險控制措施。3）技術(shù)轉(zhuǎn)移強調(diào)的是知識積累與傳遞的過程，其知識不僅包括成功的經(jīng)驗，失敗的經(jīng)驗也是轉(zhuǎn)移過程中不可或缺的知識。所以技術(shù)轉(zhuǎn)移需確保將研發(fā)階段獲得的成功和失敗經(jīng)驗傳遞給接收方。4）文件轉(zhuǎn)移是極為重要的內(nèi)容，轉(zhuǎn)移方和接收方需要建立完整的文件轉(zhuǎn)移清單。所轉(zhuǎn)移的文件不僅包括注冊要求的文件，還應(yīng)包括在研發(fā)過程中識別出的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的文件或數(shù)據(jù)，如工藝調(diào)試階段所得的數(shù)據(jù)資料。這些知識和經(jīng)驗是構(gòu)建工藝、質(zhì)量控制、驗證和持續(xù)優(yōu)化的基礎(chǔ)。只有建立完善的技術(shù)轉(zhuǎn)移制度，才能確保知識和經(jīng)驗妥善轉(zhuǎn)移接收，進而保證藥品受托生產(chǎn)企業(yè)的項目順利推進。

4.3 建立和完善與MAH的質(zhì)量溝通機制

國家藥監(jiān)局于2020年2月發(fā)布了《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》，規(guī)定了機構(gòu)與人員、質(zhì)量保證體系、藥物警戒管理、風(fēng)險管理、藥品上市后研究、文件與記錄管理、責(zé)任賠償?shù)榷鄠€方面的核查要點。其中，重點關(guān)注MAH對于受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系的監(jiān)督管理和雙方的質(zhì)量溝通機制。所以受托生產(chǎn)企業(yè)能否在企業(yè)內(nèi)部傳遞和落實持有人的質(zhì)量要求，逐漸成為MAH衡量受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的標(biāo)準(zhǔn)之一。

對于如何建立和完善與MAH的質(zhì)量溝通機制，提出的建議包括：1）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立受托生產(chǎn)管理程序，明確在與MAH簽訂質(zhì)量協(xié)議后，需將協(xié)議條款進行內(nèi)部轉(zhuǎn)化，并通過一定的書面方式實現(xiàn)在受托生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部傳遞。比如通過培訓(xùn)的方式將MAH的質(zhì)量要求告知生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部相關(guān)人員，或通過質(zhì)量信息告知函等方式在企業(yè)內(nèi)部發(fā)布MAH的質(zhì)量要求。2）受托生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量相關(guān)流程（如偏差、變更、OOS等）中應(yīng)設(shè)立向MAH匯報和結(jié)合MAH意見進行處理的環(huán)節(jié)，才能確保MAH質(zhì)量要求的落地實施。例如受托生產(chǎn)企業(yè)在日常生產(chǎn)中發(fā)生偏差、變更等質(zhì)量事件時，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的機制觸發(fā)生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定的時限內(nèi)向MAH進行匯報，并按照既定的程序配合完成調(diào)查和風(fēng)險分析、溝通和評估，配合MAH開展有效的生產(chǎn)質(zhì)量控制。

5 結(jié)束語

隨著法規(guī)要求的不斷提高，受托生產(chǎn)企業(yè)作為藥品的直接生產(chǎn)者，也肩負著持續(xù)保證藥品質(zhì)量的責(zé)任。所以藥品受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立并持續(xù)完善其質(zhì)量管理體系，加強與MAH密切合作，共同守護藥品的質(zhì)量安全。