“亢害承制”理論探討多器官溝通與骨質(zhì)疏松癥的相關性研究

黃琛 汪麗娟 楊琛 呂汐妍 何振東

1. 甘肅省康復中心醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

2. 甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050

3. 甘肅省第三人民醫(yī)院,甘肅 蘭州 730020

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是以生物力學失穩(wěn)、骨質(zhì)含量減少、骨組織微結(jié)構改變以及骨折風險增加(如股骨、椎骨脆性骨折)為主要特征的常見退行性骨代謝疾病[1]。類別歸屬細分為原發(fā)性(絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、繼發(fā)性[糖尿病骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)合并骨質(zhì)疏松]和特發(fā)性3大類。此外,OP常伴隨維生素D缺乏、高跌倒風險及沉重醫(yī)療損耗(如2020年伊朗新發(fā)154 530例骨質(zhì)疏松性骨折,直接或間接經(jīng)濟負擔高達4億美元[2])。在我國50歲以上人群中普遍存在高患病率19.2 %～40.0 %與低知曉率11.7 %情況[3],尤其在全球老齡化時代,OP已成為影響中老年群體病后骨關節(jié)重塑與解剖學復穩(wěn)的首要因素。

祖國醫(yī)學暫無這一精確病名載述,多依據(jù)核心癥狀將其歸屬于“骨痹”“骨枯”“痿證”等范疇,如《素問·痿論》所言:“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿”;《素問·太陰陽明論篇第二十九》指出“脾病……,四肢不得稟水谷氣,……脈道不利,筋骨肌肉,皆無氣以生,故不用焉”。《靈樞·經(jīng)脈》云:“骨為干,脈為營,筋為剛,肉為墻”,而腎主骨、心主血脈、肝主筋、脾主肌肉,表明本病的病機概括與五臟功能密切相關?！翱汉Τ兄啤崩碚摮浞謴娬{(diào)“亢而無制則生化大病”對于疾病的主導作用,因此,本文以中醫(yī)學經(jīng)典理論為基點,全方位、多角度剖析OP發(fā)病中的多器官溝通機理,以期能不斷豐富中醫(yī)藥對抗疾病的科學內(nèi)涵,并為更深層次臨床應用及基礎研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 五行承制網(wǎng)絡紊亂與OP發(fā)病的關聯(lián)性探微

《素問·六微旨大論》指出“亢則害,承乃制,制則生化”,常引申來解釋復雜疾病的演變規(guī)律與病因病機,內(nèi)涵歸納明確為“亢者,過甚也、相對不足也,害則為病損;承者,隨而上奉也,制為平衡、抵制、制約也”,即《醫(yī)經(jīng)溯洄集》所言“有所制”則“六氣不至于亢而為平,平則萬物生生[4]。張景岳古籍《類經(jīng)·運氣》篇記載:“亢極則乖,而強弱相殘矣”,說明機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡、五行生克制化紊亂,臟腑結(jié)構功能失去正常承制關系則發(fā)病[5-6]。《素問·陰陽應象大論》記載:“腎生骨髓,在體為骨”,相關醫(yī)籍又生動地描述了其功能形態(tài),即“髓者骨中脂也,頭髓者頭骨中脂也”,可見髓乃存在于骨關節(jié)縫隙中的膏狀精微物質(zhì)。腎藏五臟六腑之精髓,為一身氣血陰陽之根本,腎氣充則生髓填精以養(yǎng)骨,骨骼生長發(fā)育良好,腎氣虛則骨枯髓減腰脊痛。五行生克制化關系強調(diào)在功能上本臟之氣太盛,可由他臟之氣制約,若他臟制約乏力或克制不及則可顯現(xiàn)出過亢而為害的局面。脾土制約腎水,共司機體水液代謝;若脾虛無力制約腎水,則出現(xiàn)水濕泛濫、尿少浮腫等腎虛氣化失司的臨床表現(xiàn),而濕水內(nèi)?？勺璧K氣血運行,導致痰、飲、瘀、血雍塞腎絡,進一步加重腎主骨生髓功能損害?，F(xiàn)代醫(yī)學則表明“脾虛”可通過干擾細胞能量代謝、腸黏膜屏障完整性、生物力學穩(wěn)態(tài)、微量元素吸收、線粒體功能等方面影響OP的發(fā)生發(fā)展[7-8]。

五行生克制化關系亦指出在功能上本臟之氣虛損,可由他臟之氣補之,若他臟資助不及可致虛損更甚。肺金為腎水之母,肺陰充足,下輸于腎,充盈腎陰;若肺金受損,資助乏源,陰不制陽表現(xiàn)為腎陽相對亢進-骨吸收增強、骨量丟失增加。如陳燦等[9]研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應或氧化應激可損害肺功能,而41 %的COPD患者又容易繼發(fā)骨質(zhì)疏松(以骨代謝紊亂并以骨吸收增強為主),并伴隨核因子κB受體激活因子配體(RANKL)/骨保護素(OPG)比值及核因子κB受體激活因子(RANK)水平升高,表明OP的發(fā)生與肺功能下降密切相關。畢玉瑜等[10]證實COPD患者低密度區(qū)容積百分比(LAA%)與骨質(zhì)疏松程度呈正相關,考慮為嚴重肺氣腫進程中的肺通氣障礙與肺實質(zhì)損害造成機體缺氧,其中肌肉、組織器官的缺氧狀態(tài)會影響骨代謝過程,如促進骨吸收,增加骨量流失等。云寶等[11]研究明確了免疫反應失衡除加劇肺組織炎性損傷外,亦是COPD合并骨質(zhì)疏松發(fā)病的關鍵病理環(huán)節(jié)。由此可見,免疫反應與低氧狀態(tài)等肺金受損的病理表現(xiàn)是腎主骨生髓功能障礙-骨代謝紊亂的關鍵致病條件,而正確理解肺病及腎的科學內(nèi)涵有助于揭示COPD相關骨質(zhì)疏松的分子機制。

2 OP發(fā)病中的多器官溝通機理

2.1 脾運失健,資腎乏源

腎藏精、化生元氣依賴于脾主運化的水谷精微的不斷充養(yǎng)與培育,若脾虛失健,則臟腑百骸、肌膚官竅失其所養(yǎng),出現(xiàn)骨弱肉削、痿軟無力、行動遲緩等腎虛骨枯髓減的臨床表現(xiàn)。正如《靈樞·本神》篇所言:“脾氣虛則四肢不用,五臟不安”,又如《素問·太陰陽明論》篇描述:“四肢皆稟氣于胃,而不得至經(jīng),必因于脾,乃得稟也”突出強調(diào)了脾胃同居中央,具備腐熟運化水谷、升降陰陽氣血以長養(yǎng)四臟的生理特性?，F(xiàn)代醫(yī)學亦強調(diào)除明確中醫(yī)學脾臟的哲學功能定位外,應涵蓋解剖結(jié)構上的多個靶器官效用,如骨密度與BMI指數(shù)、握力、肌肉含量相關,表明中醫(yī)學脾虛證是導致骨密度下降的關鍵作用條件[12],而益氣健脾法可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌、運動、消化系統(tǒng)來發(fā)揮“資四肢形骸、豐肌肉筋骨”生物效應,并不斷在緩解臨床癥狀、改善骨密度、調(diào)節(jié)骨代謝平衡方面凸顯重要作用[13]。

2.2 脾與小腸相通

腸道微生態(tài)參與骨骼生長發(fā)育、營養(yǎng)吸收、衰老退化、脂質(zhì)代謝等多個物質(zhì)層面[14],且已被證實在OP的進展過程中,腸道菌群失調(diào)與中醫(yī)學脾虛證具備某種生物學關聯(lián),但兩者之間的先后次序及交互影響機理尚未得到全面揭示。如Wen等[15]研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群可通過“菌群-腸道-代謝物-骨”軸調(diào)控OP的發(fā)病過程,借助免疫調(diào)節(jié)和宿主代謝途徑影響骨礦物質(zhì)含量和微組織結(jié)構缺陷[16]。此外,在“骨微生物學”理念影響下,已明確腸道微生物群既可調(diào)節(jié)病變的局部過程,又可調(diào)節(jié)含骨代謝在內(nèi)的全身反應,而菌群微生態(tài)失衡、免疫功能障礙和骨質(zhì)流失之間的復雜關系可通過關注維生素D、胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)、瘦素及血清素的表達變化來解釋[17]。PI3K/Akt通路激活可促發(fā)腸黏膜免疫紊亂,并對成骨細胞和破骨細胞發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,而益生菌制劑可通過糾正腸道菌群失衡(降低白色念球菌、腸桿菌,升高乳酸桿菌、雙歧桿菌),抑制血清炎癥因子釋放、改善OP大鼠骨代謝失衡(堿性磷酸酶、Ⅰ型原膠原氨基端延長肽、骨鈣素和β膠聯(lián)降解產(chǎn)物),并可不同程度抑制PI3K/Akt信號途徑激活[18-19]。

2.3 肝失疏泄,腎精不充

《素問·五常政大論》篇記載:“木曰敷和……其用曲直,其化生榮,其類草木……其色蒼,其養(yǎng)筋”突出強調(diào)肝藏血主筋,其用為動以支配肢體運動柔和,氣正協(xié)調(diào)以暢達五臟,若肝血不充、筋失所養(yǎng),則會出現(xiàn)屈伸不利、抽攣僵仆、肢節(jié)萎廢等骨關節(jié)運動障礙征象,即《證治準繩·雜病》所言:“肝虛無以養(yǎng)筋,故機關不利”[20]。肝失疏泄則腎虛髓海不足,痰瘀濁脂凝滯筋膜,這一論述與內(nèi)臟脂肪蓄積、骨髓脂肪增加影響骨代謝與骨形成的發(fā)病機理具有高度契合性,提示恢復肝組織代謝機能,減少骨髓脂肪堆積是緩解OP的潛在干預途徑之一[21-22]。如Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn),大豆乳清雙蛋白減輕去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松作用的發(fā)揮主要依靠“腸-肝-骨軸”途徑實現(xiàn),如增加肝臟合成的脂肪分解調(diào)節(jié)劑——鵝去氧膽酸水平、降低內(nèi)臟脂肪與骨髓脂肪含量、減少骨髓脂肪細胞數(shù)量。同類研究發(fā)現(xiàn)在高糖暴露條件下,極易伴隨骨強度下降、骨密度減弱、骨轉(zhuǎn)換標志物水平降低的高骨折發(fā)生風險,且脂肪組織分泌的脂肪因子通過干擾炎性因子釋放、胰淀素及性激素水平來影響骨代謝過程[24]。

2.4 肝為血海,肝與大腸相通

女子以肝為先天,女子胞稟受五臟六腑之氣血,而肝藏血,腎藏精并能相互資生轉(zhuǎn)化,尤其在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)中扮演重要角色,若肝血不足則腎精不充,表現(xiàn)為頭昏目眩,腰膝酸軟等癥候,這與現(xiàn)代醫(yī)學所強調(diào)的女性骨量減少與肝腎陰虛關聯(lián)性強的論述具有高度相似性,考慮為女性絕經(jīng)后卵巢合成分泌的雌激素下降所致[25-26]。研究表明去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠出現(xiàn)股骨骨密度明顯下降,血清雌二醇(E2)及骨組織雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)表達明顯減弱趨勢,而補腎化痰方可不同程度提高大鼠體內(nèi)雌激素反應水平,并不斷調(diào)整ERα/ERβ比例來有效防治絕經(jīng)后OP[27]。同類研究發(fā)現(xiàn)卵巢摘除會導致鐵調(diào)素水平下降,不能及時發(fā)揮鐵過載的糾正作用,進而使得成骨細胞分化受阻而破骨細胞活性亢進,而滋陰補腎之左歸丸可提高鐵調(diào)素水平,增加其與受體Fpn1的結(jié)合,并激活OPG/RANKL信號通路活性來抑制破骨細胞活性,延緩骨量丟失[28]。

《血證論·臟腑病機論》篇記載“肝主藏血焉,至其所以能藏之故,則以肝屬木,木氣沖和條達,不致郁遏,則血脈得暢”,可見肝失疏泄,氣血失和是血液運行障礙的致病條件,而腸道微生物菌群波動又與其存在密切關聯(lián)[29],提示從腸道微生物穩(wěn)態(tài)角度入手(短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物可通過影響宿主免疫功能、激素分泌及代謝來促進骨生長和骨重塑),可為理解OP發(fā)生過程中“肝與大腸相通”的科學內(nèi)涵提供參考依據(jù)。

2.5 心腦互損,心火相悔腎水

《素問·靈蘭秘典論》載述:“心者,君主之官,神明出焉”且《靈樞·本神》云:“腦為髓之海,其輸上在于其蓋,下在風府”均從不同層面佐證了心主神明,“腦為元神之府”的功能效用,即心腦相通可主宰機體一切生命活動,其中自主神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)在骨骼運動體系中起關鍵作用。此外,心藏神,腎藏精,而積精可以全神,神全可以統(tǒng)馭精氣,進一步明確了心-腦-腎之間精神、水火、陰陽的動態(tài)平衡是維持腎主骨生髓功能的基礎與前提。若腎臟虛損,則其所勝之臟(心)出現(xiàn)反克的病理現(xiàn)象,即腎水不濟,君火獨亢于上。另一層面心失所養(yǎng),毒損腦絡、髓海難充,則肢體關節(jié)運動障礙,吳清緣等[30]引入多重數(shù)據(jù)模型構建和數(shù)理化運算以明確心腦交通影響神明活動的作用機理,發(fā)現(xiàn)電生理信號耦合可能是“神明之體藏于腦,神明之用發(fā)于心”的生物學基礎,而細胞凋亡、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂、氧化應激、炎癥反應、能量代謝等均可用來描述心腦互損的病理演變機制[31]。由此可見,中醫(yī)學“心主神明,心為五臟六腑之大主”與現(xiàn)代醫(yī)學所言神經(jīng)系統(tǒng)的主導地位具有高度相似性。

各類神經(jīng)肽物質(zhì)扮演連接神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)的媒介角色,可見緊密聯(lián)系“心腦互損、神明失守-骨代謝受中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控”信息反饋鏈,有助于明晰“神經(jīng)/內(nèi)分泌-骨代謝軸”在相關骨代謝疾病診療論治中的新視角[32]。如孫凱強等[33]研究發(fā)現(xiàn),骨表面以及骨髓腔內(nèi)的神經(jīng)肽γ可通過識別NPY受體干擾骨髓多能間充質(zhì)干細胞的譜系分化,進一步影響成骨細胞與破骨細胞的增殖分化平衡。張芮浩等[34]證實中樞5-羥色胺(5-HT)通過識別下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的5-HT2c受體,激活CAM信號通路,促進CREB磷酸化,抑制交感神經(jīng)活性,進一步抑制RANKL表達來發(fā)揮骨生成扶持、骨吸收抑制的生理作用,而外周來源的5-HT則顯現(xiàn)出負向骨調(diào)節(jié)效應。由此可見,骨組織是神經(jīng)系統(tǒng)的效應器官,骨髓腔可為各類細胞分子靶標作用的發(fā)揮提供“適宜土壤微環(huán)境”,而神經(jīng)肽物質(zhì)及相關信號通路的啟閉則是心腦-骨代謝途徑發(fā)揮生理學效應的橋梁工具及物質(zhì)基礎。

3 OP的干預理念-扶正防“害”、驅(qū)邪治“亢”

成骨細胞與破骨細胞之間的動態(tài)平衡是骨量維持穩(wěn)定、骨組織新生修復及骨生物力學復穩(wěn)的研究焦點,因此,中藥活性成分或復方制劑中骨代謝調(diào)節(jié)作用的發(fā)揮必然涉及骨穩(wěn)態(tài)恢復與部分信號通路的調(diào)控。如Zhao等[35]研究發(fā)現(xiàn),杜仲葉的水提取物除增強腸道菌群多樣性與纖毛蟲/擬桿菌比之外,亦可不同程度升高短鏈脂肪酸濃度、抑制破骨細胞形成并增加骨礦物質(zhì)密度?？傸S酮作為骨碎補的關鍵活性成分,已被證實能通過調(diào)控Notch信號通路來發(fā)揮OP改善作用(促進骨形成、抑制骨吸收)[36]。雌激素缺乏可抑制成骨細胞增殖分化,且由雌激素缺乏介導的免疫細胞改變也會不同程度刺激破骨細胞功能活化,而淫羊藿(有效成分淫羊藿苷)是天然植物雌激素,可通過非核效應來促進成骨細胞增殖分化,且KEGG富集分析結(jié)果表明淫羊藿苷刺激機體產(chǎn)生雌激素局部效應的機理與調(diào)控蛋白質(zhì)泛素化、MAPK、mTOR、PI3K/Akt等信號通路相關[37]。經(jīng)典Wnt信號通路具備影響骨髓間充質(zhì)干細胞定向成骨分化的能力,若該條傳導通路中斷或信息級聯(lián)反應受阻則極易誘發(fā)OP的發(fā)生發(fā)展,而經(jīng)補腎益氣活血方干預后Wnt /β-catenin信號途徑啟動以改善骨質(zhì)疏松大鼠模型的病理程度[38]。由此可見,滋腎健骨、壯筋通絡、溫腎強骨、補腎活血等特色中醫(yī)治法可通過改善骨微結(jié)構缺陷、提升骨小梁數(shù)量與厚度、調(diào)節(jié)骨代謝、加強骨密度,促進骨形成等方式來反向揭示中醫(yī)學“腎藏精-主骨髓”理論的客觀性與先進性。

現(xiàn)代醫(yī)學強調(diào)“髓”是溝通腎、腦、骨的關系媒介,腎-腦-骨生物軸(海馬-下丘腦-垂體-性腺軸)是其信息整合與終端反饋的關鍵路徑[39],而滋陰潛陽、益腎強骨之龜甲可不同程度促進骨質(zhì)疏松小鼠海馬神經(jīng)元增殖及骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化,提示骨髓間充質(zhì)干細胞在特定條件下的增殖分化與中醫(yī)學“腎主骨”理論及OP具有內(nèi)涵統(tǒng)一性[40]。楊鶇祥等[41]研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松模型大鼠體內(nèi)存在腰椎骨密度降低、骨小梁結(jié)構塌陷、骨細胞凋亡數(shù)量增加、血清骨堿性磷酸酶水平下降的“亢與害”,而龜鹿二仙膏可通過制約與平衡骨細胞促抑凋亡基因的表達來防治地塞米松誘導的大鼠骨質(zhì)疏松。

4 小結(jié)與展望

隨著人口老齡化進程的加快,以OP為代表的各類骨關節(jié)退行性疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢,而加強中醫(yī)原創(chuàng)思維與多學科前言技術深度交叉融合,有助于從細胞分子生物學層面解讀“亢害承制”理論與OP發(fā)病的關聯(lián)性,即鐵過載、骨髓脂肪含量蓄積、信號通路異常激活、骨形成減弱與骨破壞增強、骨密度降低、神經(jīng)內(nèi)分泌代謝紊亂所引發(fā)的“亢與害”。而中醫(yī)藥論治骨質(zhì)疏松的獨特優(yōu)勢體現(xiàn)在骨代謝調(diào)節(jié)、成骨-破骨動態(tài)平衡恢復、雌激素效應扶持、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)等方面,亦從側(cè)面證實了OP預防治療過程中扶正防“害”、驅(qū)邪治“亢”理念的科學內(nèi)涵。本文圍繞五行制化關系網(wǎng)絡,以腎主骨生髓功能障礙為切入點,剖析多器官溝通參與OP進程的作用途徑與機理,但五行特性復雜多樣,尚不能完全揭示五臟六腑間復雜的生理病理聯(lián)系。因此,需進一步結(jié)合現(xiàn)代科學技術進步(多學科、多維度),將中醫(yī)學特色理論與現(xiàn)代發(fā)病機理相結(jié)合,深入挖掘探索中醫(yī)藥精髓,并不斷指導相關骨關節(jié)疾病的臨床應用與基礎研發(fā)。