原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

凌琰嘉 蘇 曉 陳薇薇 夏 嘉

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren′s syndrome, pSS)是一類(lèi)復(fù)雜的風(fēng)濕免疫性疾病,好發(fā)于成年女性,我國(guó)的發(fā)生率為0.33%～0.77%,其淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)多累及外分泌腺[1]。pSS臨床表現(xiàn)多樣,表現(xiàn)為口眼干燥、猖獗齲齒、腮腺炎等,干燥、疲乏及關(guān)節(jié)痛是最常見(jiàn)的3個(gè)癥狀。該病不僅會(huì)使患者生活質(zhì)量下降,還會(huì)使患者出現(xiàn)情緒異常,故本文旨在綜述pSS的機(jī)制研究進(jìn)展并總結(jié)近年來(lái)的治療方案,擬為pSS患者找到更優(yōu)的治療措施。

一、發(fā)病機(jī)制

目前研究表明,pSS發(fā)病機(jī)制并不明確,病因尚未研究透徹,多數(shù)研究者認(rèn)為其主要病因是免疫系統(tǒng)紊亂,其診斷依靠臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),并無(wú)確診的金標(biāo)準(zhǔn)。主流觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為,pSS的發(fā)病是一個(gè)多因素互相作用的過(guò)程,與環(huán)境因素及內(nèi)源性因素相關(guān),常受T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)異常、B淋巴細(xì)胞異常釋放、NK細(xì)胞功能異常、EB病毒感染及遺傳因素影響[2]。了解其發(fā)病機(jī)制可深入了解pSS的疾病本質(zhì),以下對(duì)近年來(lái)pSS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)進(jìn)行總結(jié)。

1.T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)異常:在pSS的發(fā)生過(guò)程中,機(jī)體的炎性反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致細(xì)胞免疫失常,T淋巴細(xì)胞亞群屬其重要組成部分,T淋巴細(xì)胞表達(dá)異常,導(dǎo)致多種細(xì)胞因子分泌異常,影響免疫調(diào)節(jié)功能。疾病發(fā)展的嚴(yán)重程度越高,其炎性反應(yīng)及免疫異常越突出,外周血T淋巴細(xì)胞的指標(biāo)差異也越大。

李學(xué)平[3]分析了80例pSS患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)水平,觀(guān)察組CD8+T細(xì)胞亞群(28.76%)高于對(duì)照組(20.26%),CD3+(66.32%)、CD4+(36.26%)均低于對(duì)照組(71.12%、41.31%);Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,pSS的嚴(yán)重程度與CD8+表達(dá)水平呈正相關(guān),與CD3+、CD4+表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),可見(jiàn)T淋巴細(xì)胞水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)性很高。T淋巴細(xì)胞免疫異常,導(dǎo)致機(jī)體免疫炎性反應(yīng),致使pSS進(jìn)一步發(fā)展,造成組織破壞。趙嘉英等[4]選取pSS患者檢測(cè)其外周血T淋巴細(xì)胞亞群,結(jié)果顯示,觀(guān)察組CD3+CD4+、CD4+CD8+比例均低于對(duì)照組,可見(jiàn)T淋巴細(xì)胞亞群水平是影響pSS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,其異常變化會(huì)對(duì)機(jī)體免疫平衡狀態(tài)造成失衡,促使疾病活動(dòng)。可見(jiàn)對(duì)于pSS患者可進(jìn)一步動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其T淋巴細(xì)胞亞群水平變化,幫助評(píng)估疾病的進(jìn)展。

2.B淋巴細(xì)胞異常釋放:病理檢測(cè)結(jié)果顯示,pSS患者的外分泌腺中有許多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),致使外分泌腺功能失常。在機(jī)體中,B淋巴細(xì)胞是多能干細(xì)胞,在體液免疫中不可或缺,介導(dǎo)多種自身抗體、免疫復(fù)合物的合成和分解釋放,B淋巴細(xì)胞的異常增殖、對(duì)T淋巴細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)性與pSS的發(fā)展進(jìn)程有很大關(guān)聯(lián),致使多系統(tǒng)損害的發(fā)生。

孫超等[5]提出pSS患者外周血調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Bregs)水平升高與pSS發(fā)病有關(guān),選取36例pSS患者,結(jié)果顯示,病例組Bregs水平高于健康對(duì)照組,治療后病例組Bregs水平低于治療前水平,表明Bregs表達(dá)水平與免疫功能紊亂相關(guān)。馬鳳蓮等[6]提出pSS發(fā)展可能與外周血淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量構(gòu)成比異常相關(guān),選取41例患者作為pSS組,檢測(cè)其外周血中總B淋巴細(xì)胞構(gòu)成比高于對(duì)照組,而外周血CD4+T細(xì)胞亞群構(gòu)成比無(wú)顯著性變化,提示B淋巴細(xì)胞參與疾病發(fā)展,而其分泌的白細(xì)胞介素-10(interleukin, IL-10)可抑制炎性反應(yīng),殺傷CD4+T細(xì)胞,減少T淋巴細(xì)胞的釋放,抑制T淋巴細(xì)胞活化,控制自身免疫性疾病的發(fā)展,起到負(fù)向免疫調(diào)節(jié)的作用,可見(jiàn)其能夠成為pSS臨床醫(yī)治的新靶點(diǎn)。

3.NK細(xì)胞功能異常:NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞,是固有免疫的重要組成細(xì)胞,可進(jìn)行免疫檢測(cè),其發(fā)揮細(xì)胞毒作用進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),維持機(jī)體的平衡狀態(tài)。pSS患者外周血中NK細(xì)胞構(gòu)成降低、功能失常,殺傷異常免疫細(xì)胞功能降低,活化及抑制信號(hào)失衡,故免疫穩(wěn)態(tài)消失。

吳桐[7]研究分析52例pSS患者外周血NK細(xì)胞數(shù)量及其CD56亞群的變化,pSS組NK細(xì)胞數(shù)量顯著低于正常對(duì)照組,同時(shí)CD56亞群也顯著低于正常對(duì)照組。在pSS患者患病早期,血清NK細(xì)胞數(shù)量也會(huì)發(fā)生變動(dòng),其可在疾病早期診斷中施展作用,且可用于臨床隨訪(fǎng)以評(píng)估疾病治療效果。陰旭芳等[8]為進(jìn)一步探討pSS患者外周血淋巴細(xì)胞的組成,隨訪(fǎng)治療前后NK細(xì)胞數(shù)量,結(jié)果顯示80例pSS組患者治療12個(gè)月時(shí)NK細(xì)胞數(shù)量顯著升高,提示機(jī)體受多種免疫細(xì)胞調(diào)控,正常情況下Treg細(xì)胞與促炎淋巴細(xì)胞處于平衡狀態(tài),NK細(xì)胞屬自身免疫的一部分,可能充當(dāng)Treg細(xì)胞,患者初期NK細(xì)胞數(shù)量減少,在自身免疫過(guò)程中難以維持穩(wěn)態(tài),產(chǎn)生自身抗體致使疾病發(fā)展,伴隨治療時(shí)間延長(zhǎng),NK細(xì)胞數(shù)量恢復(fù),免疫平衡得以進(jìn)一步維持。

4.EB病毒感染:EB病毒是一類(lèi)易侵犯人類(lèi)淋巴細(xì)胞的病毒,人群普遍易感,多引起潛伏性感染,EB病毒在機(jī)體內(nèi)激活后,會(huì)干擾細(xì)胞免疫力,與多種自身免疫性疾病有關(guān)。張麗中等[9]探討了EB病毒感染與pSS發(fā)病之間的關(guān)系,選取72例患者檢驗(yàn)其EB病毒陽(yáng)性率,pSS組陽(yáng)性率高于健康對(duì)照組,提示EB病毒感染與pSS的發(fā)病相關(guān);而無(wú)論患者是否感染EB病毒,其臨床表現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,揭示病毒活動(dòng)與病情的輕重?zé)o關(guān)。可見(jiàn)EB病毒持續(xù)感染可能是致使pSS發(fā)作的要素,病毒激活上皮細(xì)胞而產(chǎn)生炎性反應(yīng),從而使得機(jī)體自身免疫系統(tǒng)亢進(jìn),病毒與宿主相互作用而使免疫平衡破壞,導(dǎo)致pSS疾病的發(fā)生、發(fā)展。

5.遺傳因素:遺傳因素也參與了pSS的發(fā)病,很多研究認(rèn)為,基因中存在變異位點(diǎn)導(dǎo)致了pSS的發(fā)生。王啟迪等[10]對(duì)11例pSS患者進(jìn)行全外顯子測(cè)序,經(jīng)篩選得到兩個(gè)變異點(diǎn)位,分別為IFIH1>C和SIDT1>A,與IFIH1基因有相關(guān)性的疾病常通過(guò)常染色體顯性遺傳獲得,與自身免疫性疾病存在相關(guān)性,而與SIDT1相關(guān)的研究較少,考慮IFIH1可能是pSS致病基因中的主效基因,SIDT1則為微效基因,也證實(shí)了pSS的發(fā)生具有遺傳基因相關(guān)性。蔡鑫等[11]使用生物信息學(xué)措施研討了pSS患者小唾液腺組織的基因,篩選出了與pSS發(fā)生相關(guān)的差異基因,關(guān)鍵基因涵蓋了STAT1、MX1、IFIT1、ISG15等,涉及調(diào)節(jié)免疫方面,分析后發(fā)現(xiàn)其中多個(gè)與干擾素誘導(dǎo)相關(guān),干擾素可能在疾病發(fā)展中起到重大影響,為進(jìn)一步探討發(fā)病機(jī)制提供生物學(xué)參考,為治療提供新思路。

二、治療進(jìn)展

1.人工淚液、含漱液等:pSS患者最常見(jiàn)的癥狀是口眼干燥,也是困擾患者的關(guān)鍵癥狀,除內(nèi)服藥物外,人工淚液及含漱液可有效快速緩解眼部干澀、口干等表現(xiàn)。人工淚液可緩解其眼部異物感,潤(rùn)滑眼表,還可以稀釋炎性物質(zhì)。而含漱液除具有潤(rùn)滑作用外,還可以減輕口腔并發(fā)癥,如口腔潰瘍、齲齒等。

楊釗等[12]觀(guān)察氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液對(duì)52例pSS患者角膜的改善作用,治療后可增加角膜纖維直徑,降低彎曲度,減少炎性細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)纖維的破壞,短期內(nèi)可有效緩解眼干癥狀。治療干眼癥狀的滴眼液還有很多,如環(huán)孢素滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液等。另外還有研究指出,可使用淚小管塞栓配合人工淚液治療中度以上干眼癥狀,可緩解主觀(guān)癥狀,減輕淚液炎性反應(yīng),但其臨床應(yīng)用較少,安全性還需進(jìn)一步研究[13]。

艾香艷等[14]研究了80例老年pSS患者,使用西吡氯銨泡沫含漱方法護(hù)理,長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)破壞口腔內(nèi)的菌群平衡,護(hù)理4周后,觀(guān)察組口干評(píng)分顯著低于對(duì)照組,口腔潰瘍及口臭的發(fā)生率有所降低,可見(jiàn)使用西吡氯銨含漱可有效改善pSS患者不適癥狀,保護(hù)牙齒,提高生活質(zhì)量。

2.糖皮質(zhì)激素:糖皮質(zhì)激素在各種風(fēng)濕免疫性疾病中是一類(lèi)常用藥物,但一般在無(wú)合并癥的pSS治療中很少單獨(dú)應(yīng)用,大多數(shù)是與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的。而對(duì)于合并神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等腺體外損傷者,應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。姚本海等[15]報(bào)道了1例偏側(cè)肢體肌張力增高的pSS患者,面對(duì)合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者,應(yīng)給予大劑量糖皮質(zhì)激素[1～2(mg·kg)/d]沖擊治療,合并使用羥氯喹減少?gòu)?fù)發(fā)。王紅月等[16]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)治療pSS繼發(fā)膜性腎病患者時(shí),應(yīng)給予大劑量醋酸潑尼松(45mg/d)合并環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素治療,治療后患者水腫好轉(zhuǎn),尿蛋白減少,說(shuō)明當(dāng)pSS繼發(fā)泌尿系統(tǒng)損害時(shí),采用激素合并免疫調(diào)節(jié)劑治療?？梢?jiàn)糖皮質(zhì)激素能緩解患者急性期臨床表現(xiàn),改善腺體外損傷表現(xiàn),但對(duì)于阻止疾病進(jìn)展的效果還需進(jìn)一步探究。

3.免疫抑制劑:醫(yī)治pSS多使用有硫酸羥氯喹、艾拉莫德、白芍總苷等免疫抑制劑,但目前大部分臨床應(yīng)用都是通過(guò)治療經(jīng)驗(yàn)來(lái)選取不同藥物的,缺少相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)研究。

單用硫酸羥氯喹的患者通常為癥情較輕且無(wú)合并其他系統(tǒng)受累,單純應(yīng)用羥氯喹患者較少,賈顏瑜等[17]收集54例pSS患者的資料,討論在真實(shí)世界中羥氯喹用于患者的療效,治療后患者紅細(xì)胞沉降率及干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)評(píng)分均較未治療時(shí)降低,長(zhǎng)時(shí)間使用后可緩解乏力、干燥等癥狀,使疾病活動(dòng)度下降。羥氯喹常與其他免疫抑制劑聯(lián)合治療,陸婷等[18]觀(guān)察48例pSS患者使用艾拉莫德聯(lián)合羥氯喹治療效果,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可顯著改善患者的臨床癥狀,并無(wú)其余不良反應(yīng),臨床推薦應(yīng)用該藥物組合。

艾拉莫德是用于改善病情的新型抗風(fēng)濕藥物,它可與B淋巴細(xì)胞反應(yīng),使免疫球蛋白及炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生減少,且可以抑制COX-2酶的活性[19]。房艷華等[20]采用Meta分析評(píng)價(jià)艾拉莫德的有效性和安全性,結(jié)果顯示,艾拉莫德能有效降低紅細(xì)胞沉降率、類(lèi)風(fēng)濕因子、ESSDAI評(píng)分等,提高血小板計(jì)數(shù),升高Schirmer試驗(yàn)結(jié)果及唾液流率,且不良反應(yīng)率與對(duì)照組差異較小,說(shuō)明艾拉莫德的療效及安全性較好。

白芍總苷是由中藥白芍中多種活性物質(zhì)中提取的,臨床上也常作為pSS的免疫調(diào)節(jié)治療藥物。在小鼠試驗(yàn)中,白芍總苷可能通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路,減少炎性細(xì)胞因子釋放,可明顯減輕pSS小鼠的炎性反應(yīng)[21]。王敏[22]對(duì)60例pSS患者進(jìn)行臨床試驗(yàn),西藥組選用羥氯喹,聯(lián)用組在羥氯喹基礎(chǔ)上加用了白芍總苷膠囊,聯(lián)用組患者的唾液流率及臨床療效均高于西藥組,說(shuō)明該藥可有效調(diào)節(jié)免疫,改善患者免疫功能,減輕口干癥狀,安全性較高。

另外,還有一些其他免疫抑制劑用于pSS的研究,但臨床使用較少。雷公藤多甙片的主要成分為公藤甲素,具有抗炎、抑制免疫的作用,干敏芝等[23]選取114例患者研究雷公藤多甙聯(lián)合白芍總苷治療pSS的臨床效果,結(jié)果顯示,觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組,癥狀積分顯著降低,血清抗心磷脂抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子水平均低于對(duì)照組,可見(jiàn)雷公藤多甙片治療pSS療效較好,且用藥安全可靠。馬茜等[24]報(bào)道了1例嗎替麥考酚酯治療pSS合并結(jié)節(jié)病的成功案例,嗎替麥考酚酯作為治療pSS的二線(xiàn)用藥,可以作為糖皮質(zhì)激素不適用者的替代治療方案。藺麗麗[25]研究證實(shí),沙利度胺治療pSS合并肺間質(zhì)纖維化的有效性,有抗炎和抑制血管生成作用,具有抗纖維化效果。面對(duì)pSS兼有白細(xì)胞及血小板減少的患者,孟德釬等[26]提出使用咖啡酸片治療,具有刺激造血干細(xì)胞分化、改善凝血功能的效果,與咖啡酸片聯(lián)合應(yīng)用可減輕激素的不良反應(yīng),減輕激素用量,但在自身免疫性疾病中使用較少,還需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本量臨床研究。

4.生物制劑:相較于傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物,生物制劑具有起效快、患者耐受性好、不良反應(yīng)小的特點(diǎn),主要有利妥昔單抗(rituximab, RTX)、貝利木單抗等。目前研究最多的是RTX。Gueiros等[27]對(duì)RTX改善患者主觀(guān)癥狀進(jìn)行了系統(tǒng)闡述,認(rèn)為RTX對(duì)改善口腔干燥癥狀的效果不明顯,但能夠增強(qiáng)唾液腺功能,促進(jìn)唾液分泌。RTX對(duì)于pSS合并其他系統(tǒng)疾病時(shí)也確有療效,pSS常見(jiàn)合并癥為呼吸系統(tǒng)損害,Wise等[28]研究指出,使用RTX治療pSS合并彌漫性囊性肺病及淋巴瘤患者的成功案例。另外,RTX對(duì)于膜性腎小球腎炎患者也有很好的療效,其治療效果優(yōu)于環(huán)孢素,且不良事件發(fā)生率低[29]。由此可推測(cè)RTX對(duì)pSS相關(guān)性腎病患者也有效,還需臨床病例驗(yàn)證。貝利木單抗臨床用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡已被認(rèn)可,有研究表明,RTX和貝利木單抗的聯(lián)合治療方案在緩解pSS特異性免疫應(yīng)答方面臨床有效,但還需大型對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持[30]。生物制劑是目前的研究熱點(diǎn),目前研究大多是治療pSS合并其他系統(tǒng)并發(fā)癥的成功個(gè)例,缺少大樣本量的系統(tǒng)性研究,故其安全性及有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、展 望

pSS的病程長(zhǎng),發(fā)病原因不明,且多與T、B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞功能異常有關(guān),另外還與EB病毒感染、遺傳因素等相關(guān),目前尚無(wú)研究發(fā)現(xiàn)確切的發(fā)病機(jī)制,因此較難制定出統(tǒng)一的治療方案,如何在機(jī)制研究的基礎(chǔ)上優(yōu)化臨床治療需要更深入的探討。本疾病用藥上大多以免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等為主,以控制病情發(fā)展、降低疾病活動(dòng)度為目標(biāo),用藥上也存在較大的個(gè)體差異,針對(duì)用藥不良反應(yīng)等問(wèn)題也需要更進(jìn)一步探究。隨著相關(guān)機(jī)制研究的深化和新藥的應(yīng)用,相信未來(lái)pSS患者的治療將進(jìn)一步面向精準(zhǔn)、靶向、個(gè)體化的目標(biāo)邁進(jìn)。