重視甲狀腺相關(guān)肝臟疾病的臨床診治

魏軍平 徐明君 李會敏

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺,其通過甲狀腺激素(thyroidhormone, TH)廣泛調(diào)節(jié)人體生長發(fā)育、新陳代謝等多種功能活動。流行病學(xué)調(diào)查顯示,甲狀腺疾病是嚴(yán)重的健康問題,我國成人顯性甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)患病率達(dá)0.78%,甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)患病率達(dá)1.02%,亞臨床甲減患病率達(dá)12.93%,甲狀腺結(jié)節(jié)患病率甚至高達(dá)20.43%[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn),55%未經(jīng)治療的甲亢患者至少患有一項(xiàng)肝功能檢查結(jié)果異常,甲減患者易伴有血脂異常,補(bǔ)充左旋甲狀腺素(L-T4)能夠改善總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及甘油三酯水平[2,3]。大型前瞻性隊列研究顯示,TH水平降低與非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的患病風(fēng)險升高有關(guān),甲減患者患NAFLD的風(fēng)險比甲狀腺功能正常者高1.24倍[4]。丙型病毒性肝炎(簡稱丙肝)、肝硬化、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等肝臟疾病患者也常出現(xiàn)甲狀腺功能的異常。

一、甲狀腺激素與肝臟

甲狀腺激素由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成,主要存在四碘甲腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)兩種活性形式,其中T3是最主要的生物活性形式。肝臟中存在Ⅰ型碘甲腺氨酸脫碘酶(D1),能夠?qū)4脫碘轉(zhuǎn)化為生物活性更高的T3,是循環(huán)中T3的主要來源。循環(huán)中絕大部分TH以結(jié)合的形式存在,肝臟合成大量血漿蛋白,親脂性的TH與血漿蛋白特異性結(jié)合,與游離形式的TH保持動態(tài)平衡。TH分泌通過下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié),下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH),刺激垂體前葉分泌促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH),刺激甲狀腺分泌TH。TH在細(xì)胞核與甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor,THR)結(jié)合,其中THRβ受體在肝臟中高度表達(dá);還可以與視黃酸X受體(retinoic acid X receptor,RXR)聚合形成異源二聚體,再與各靶基因的甲狀腺激素反應(yīng)元件(thyroid hormone response element,TRE)結(jié)合,調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯表達(dá),最終發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。除D1外,肝中還存在Ⅲ型碘甲腺氨酸脫碘酶(D3),能夠滅活TH,將T4脫碘轉(zhuǎn)化為沒有生物活性的代謝產(chǎn)物反三碘甲腺原氨酸(rT3),再進(jìn)一步將rT3及T3脫碘轉(zhuǎn)化為沒有生物活性的二碘甲腺原氨酸(T2)[5]。

二、甲狀腺疾病中的肝臟功能異常

(一)甲狀腺功能減退癥

甲減是由于TH合成或分泌減少,導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性下降以及代謝減低的內(nèi)分泌疾病,主要應(yīng)用L-T4藥物替代治療。

1.血脂異常:甲減是代謝綜合征的危險因素[6]。甲減患者易患有血脂異常,并增加了其動脈粥樣硬化的風(fēng)險及心血管疾病發(fā)生率,補(bǔ)充L-T4后能夠有效降低血清TC、LDL-C及甘油三酯水平,減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度[3,7]。然而Meta分析報道,L-T4治療的甲減患者的TC、LDL-C水平雖然降低,但仍高于健康人群,僅通過補(bǔ)充L-T4治療血脂異常的效果有限[8]。L-T4替代治療甲減導(dǎo)致的血脂異常的最佳劑量尚不明確,藥物過量易導(dǎo)致甲亢或亞臨床甲亢,引起心血管系統(tǒng)不良反應(yīng),臨床應(yīng)用存在局限性。

(1)膽固醇:肝臟是合成膽固醇的最主要場所。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇過程中的限速酶,TH促進(jìn)HMG-CoA還原酶表達(dá),催化生成膽固醇合成的重要前體甲羥戊酸(mevalonic acid,MVA)[5]。肝臟低密度脂蛋白受體(LDL-R)基因啟動子存在TRE,TH與TRE結(jié)合直接調(diào)節(jié)LDL-R表達(dá),或者通過激活SREBP間接促進(jìn)LDL-R表達(dá)。LDL-R調(diào)控LDL的胞吞作用,增加LDL降解,降低血液中膽固醇水平[9]。膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport,RCT)是維持膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要過程,三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ABCA1)介導(dǎo)游離膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜,高密度脂蛋白中的載脂蛋白A1(apoA1)接收膽固醇,在卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶lecithin-cholesterolacyltransferase,LCAT)作用下生成膽固醇酯,形成成熟HDL,在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)作用下,將膽固醇酯轉(zhuǎn)移至CM、VLDL、LDL顆粒中,由肝臟攝取轉(zhuǎn)化為膽汁酸后被清除,避免過量膽固醇在外周組織蓄積。TH增強(qiáng)ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)游離膽固醇能力,升高HDL中apoA1水平,增加CETP活性,促進(jìn)RCT。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的限速酶,TH與CYP7A1基因啟動子TRE結(jié)合,增加肝中CYP7A1表達(dá)。TH直接調(diào)節(jié)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中ABCG5/ABCG8基因表達(dá),促進(jìn)膽汁酸的排泄[10]。甲減發(fā)生時,雖然TH水平下降導(dǎo)致膽固醇合成減少,但TH介導(dǎo)的LDL胞吞作用、RCT等多種途徑被抑制,最終導(dǎo)致循環(huán)中TC水平升高。

(2)甘油三酯:甘油三酯的分解代謝從脂肪動員開始。TH促進(jìn)脂肪動員,儲存在白色脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂肪在脂肪酶作用下水解生成游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)。TH調(diào)節(jié)肝脂肪酶活性,甲減患者的肝脂肪酶活性下降,給予L-T4替代治療后酶活性恢復(fù)[11]。FFA通過脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入肝細(xì)胞,THR調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)。TH促進(jìn)肝臟脂噬作用,增加自噬溶酶體數(shù)量,促進(jìn)脂滴中的甘油三酯分解為FFA[9]。線粒體是脂肪酸氧化的主要部位。TH通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC1α)-核呼吸因子1(NRF1)-線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mtTFA)軸調(diào)節(jié)肝細(xì)胞線粒體含量,且線粒體內(nèi)存在THR調(diào)節(jié)線粒體基因轉(zhuǎn)錄,增加線粒體氧化磷酸化作用。TH促進(jìn)脂肪酸β-氧化關(guān)鍵酶肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(Cpt1)的轉(zhuǎn)錄,或通過激活細(xì)胞沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1)和過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPARα)間接增加Cpt1水平。TH還促進(jìn)脂肪酸β-氧化中其他線粒體酶表達(dá),如中鏈酰基輔酶A脫氫酶(medium-chain Acyl-CoA dehydrogenase,MCAD)、4型丙酮酸脫氫酶激酶(PDK4)、線粒體解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)等。此外,TH還通過死亡相關(guān)蛋白激酶2(DAPK2)-選擇性自噬接頭蛋白sequestosome-1(SQSTM1/p62)調(diào)節(jié)線粒體自噬,增加線粒體轉(zhuǎn)換率,以確保肝細(xì)胞中線粒體質(zhì)量[9]。

肝臟利用脂肪酸合成甘油三酯,其主要來自FFA直接攝取和脂肪從頭合成(DNL)。DNL是指葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸的過程。線粒體中葡萄糖分解生成乙酰輔酶A(CoA),在乙酰CoA羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)等作用下合成軟脂酸,進(jìn)一步加工、延長形成更長碳鏈脂肪酸。TH調(diào)節(jié)糖酵解過程中肝丙酮酸激酶(L-PK)、蘋果酸酶(ME)等表達(dá),促進(jìn)產(chǎn)生DNL所需的丙酮酸、NADPH等原料。人體肝的FAS活性最高,是內(nèi)源性脂肪酸合成的主要場所。T3與FAS、ACC基因啟動子TRE結(jié)合,直接調(diào)節(jié)酶表達(dá),或者激活轉(zhuǎn)錄因子膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)、甲狀腺激素應(yīng)答點(diǎn)14蛋白(Thrsp,Spot14),間接促進(jìn)FAS、ACC表達(dá),以促進(jìn)脂肪酸合成[9,13]。雖然甲減患者脂肪合成減少,但血清甘油三酯、極低密度脂蛋白水平增加,可能是由于肝內(nèi)TH介導(dǎo)的脂肪動員、脂肪酸氧化等減少,脂肪消耗大大減少;以及肝外低TH水平抑制低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)表達(dá),LRP1清除循環(huán)中乳糜微粒(CM)和極低密度脂蛋白殘粒,導(dǎo)致循環(huán)中甘油三酯水平升高[12]。

2.非酒精性脂肪性肝病:NAFLD是指除酒精和其他明確的肝損害因素所致的代謝應(yīng)激性肝損傷。研究顯示,NAFLD的患病風(fēng)險隨TH水平降低而升高,L-T4替代治療能夠改善NAFLD,降低肝脂肪含量,但同樣存在有效劑量及安全性問題,更多新型藥物如肝臟特異性THRβ激動劑等仍需要進(jìn)一步的研發(fā)及試驗(yàn)評估[4]。

NAFLD發(fā)病機(jī)制尚不明確,綜合近年來“雙重打擊”及“多重打擊”學(xué)說觀點(diǎn),NAFLD發(fā)病與脂代謝改變、胰島素抵抗、炎性細(xì)胞因子、脂肪因子、免疫功能紊亂等多種因素有關(guān)。TH水平降低導(dǎo)致肝脂代謝紊亂,肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯等脂質(zhì)過量沉積。同時,TH水平降低導(dǎo)致腸葡萄糖吸收率降低,外周組織葡萄糖利用率降低,最終對胰島素的敏感度降低,從而促進(jìn)肝臟DNL及脂肪組織的脂肪分解產(chǎn)生大量FFA,導(dǎo)致脂肪酸流向肝臟的通量增加[13,14]。甲減增加脂肪細(xì)胞分泌瘦素,減少脂聯(lián)素,TNF-α等炎性細(xì)胞因子增多,胰島素敏感度降低,直接或間接增加活性氧(ROS)產(chǎn)生,導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化[15]。NAFLD早期患者肝臟D1的表達(dá)與活性增加,NAFLD小鼠模型肝臟特異性D1敲除后肝內(nèi)甘油三酯累積加速,故推測NAFLD早期D1的表達(dá)與活性改變是預(yù)防疾病進(jìn)展的代償機(jī)制。TH水平降低導(dǎo)致TSH水平升高,與肝TSH受體(TSHR)結(jié)合后,增加肝糖異生,抑制膽汁酸合成,導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。甲減引起的基礎(chǔ)代謝降低導(dǎo)致其體重增加,進(jìn)一步增加了NAFLD的患病風(fēng)險。

(二)甲狀腺功能亢進(jìn)癥

甲亢是由于TH合成或分泌過多,導(dǎo)致神經(jīng)及消化等系統(tǒng)興奮性增高以及代謝亢進(jìn)的內(nèi)分泌疾病,主要應(yīng)用口服抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD)或放射性碘治療。

1.胰島素抵抗:甲亢擾亂了肝內(nèi)正常的糖代謝過程,導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗,并增加了糖尿病風(fēng)險,然而研究顯示,無論經(jīng)ATD治療還是放射性碘治療后,甲亢患者患糖尿病的風(fēng)險仍高于甲狀腺功能正常人群,且隨ATD治療持續(xù)時間增長而增加[16]。但ATD或放射性碘治療能夠有效減少甲亢導(dǎo)致的心血管及神經(jīng)系統(tǒng)風(fēng)險,故仍建議甲亢患者維持治療方案,并注意監(jiān)測血糖變化。

肝臟通過合成或分解糖原以及糖異生以維持血糖穩(wěn)定。TH促進(jìn)肝臟內(nèi)糖原分解產(chǎn)生葡萄糖,促進(jìn)肝臟內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLUT2)表達(dá),增加肝臟葡萄糖輸出,促進(jìn)糖異生,導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖合成增加,從而使肝臟對胰島素的敏感度降低。動物實(shí)驗(yàn)顯示,GLUT2敲除小鼠肝細(xì)胞內(nèi)血糖明顯升高,肝臟THR敲除小鼠糖異生被抑制,肝臟胰島素敏感度增加[17,18]。TH增加糖異生原料丙氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞,并促進(jìn)丙氨酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖的糖異生過程。TH促進(jìn)葡糖-6-磷酸酶(G6pase)mRNA表達(dá),催化糖原分解及糖異生最后一步,將葡糖-6-磷酸脫磷酸最終生成葡萄糖。TH上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、丙酮酸羧化酶等糖異生關(guān)鍵酶作用以促進(jìn)糖異生。研究報道,THRβ受體敲除小鼠無法經(jīng)TH激活PEPCK表達(dá)。叉頭轉(zhuǎn)錄因子FoxO1調(diào)控TH介導(dǎo)的PEPCK及G6pase基因的轉(zhuǎn)錄過程,FoxO1小干擾RNA(siRNA)敲除小鼠的TH介導(dǎo)的糖異生相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄明顯降低[19]。甲亢大鼠體內(nèi)ROS生成增多,氧化應(yīng)激反應(yīng)增加,空腹血糖及空腹胰島素水平增加,補(bǔ)充抗氧化劑能夠減輕肝胰島素抵抗[20]。TH作用于交感神經(jīng)通路,連接下丘腦室旁核與肝臟,促進(jìn)肝葡萄糖產(chǎn)生。TH還可以通過調(diào)節(jié)腎上腺素和胰高血糖素作用間接促進(jìn)肝糖原分解和糖異生。甲亢患者不僅存在肝胰島素抵抗,其脂肪組織釋放白細(xì)胞介素-6(IL-6)增加,導(dǎo)致外周組織也呈胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[21]。

2.肝損害:研究顯示,一半以上未經(jīng)治療的甲亢患者患有肝功能檢查結(jié)果異常,且以堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高為主,血清TSH<0.02mIU/L是其重要預(yù)測因素,應(yīng)用ATD治療甲狀腺功能恢復(fù)正常后轉(zhuǎn)氨酶也有極大概率恢復(fù)正常[2,22]。但ATD也是常見的藥物性肝損害原因,依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南(2019年)》,患者基線轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限3～5倍時,則應(yīng)避免應(yīng)用ATD治療[23]。

人體內(nèi)約20%的TH在肝臟內(nèi)代謝降解,過量TH增加肝臟負(fù)擔(dān),具有直接毒性作用。過量TH增加人體基礎(chǔ)代謝率,肝臟組織耗氧量增加,但肝臟血流量未增加,導(dǎo)致肝細(xì)胞相對缺氧而壞死。TH促進(jìn)糖原、蛋白質(zhì)等分解增加而合成不足,肝糖原、必需氨基酸等消耗增加,導(dǎo)致肝細(xì)胞相對營養(yǎng)不良而變性,肝內(nèi)膽汁大量淤積。肝細(xì)胞變性或壞死會導(dǎo)致血漿蛋白合成減少,親脂性TH與血漿蛋白結(jié)合減少,循環(huán)中具有生物學(xué)活性的游離形式TH增加,從而進(jìn)一步加重肝損害。過量TH影響肝內(nèi)酶活性,抑制肝臟正常代謝功能。甲狀腺毒癥患者常見ALP、ALT升高,其中ALP是肝臟、骨骼同工酶,不具有特異性,ALP升高不一定是肝損傷的表現(xiàn),可能是過量TH導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性增加引起,ALT升高可能是由于肝臟及其周圍區(qū)域相對缺氧引起的[2]。研究顯示,T3水平升高可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,并激活線粒體通路引起肝功能障礙,過量TH激活腫瘤壞死因子α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)表達(dá)以促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。甲狀腺毒癥導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加,作用于肝臟內(nèi)線粒體呼吸鏈,導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)異常[24]。甲狀腺毒癥能夠引起心力衰竭,從而導(dǎo)致肝靜脈淤血,肝小葉中央壞死,甚至肝硬化。此外,甲亢屬于自身免疫性疾病,存在以自身組織為抗原的抗體,可同時發(fā)生自身免疫性肝損傷等其他自身免疫性疾病。

(三)甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌

甲狀腺結(jié)節(jié)的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,大部分為良性腺瘤樣結(jié)節(jié)或囊腫,少部分為惡性腫瘤,還有少數(shù)可以導(dǎo)致甲亢或引起局部壓迫癥狀。良性結(jié)節(jié)主要以隨訪觀察為主,尚無治療藥物,出現(xiàn)壓迫癥狀或可疑為惡性的結(jié)節(jié)通常采用外科手術(shù)治療。甲狀腺癌超過90%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC),包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌,以外科手術(shù)治療為主,通常預(yù)后較好,依據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(ATA)發(fā)布的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌成人患者管理指南》,DTC患者甲狀腺切除術(shù)后應(yīng)保持TSH抑制治療,并常規(guī)推薦高危DTC患者術(shù)后行放射性碘治療[25]。

DTC肝轉(zhuǎn)移臨床較為少見,發(fā)生率約為5%,且部分發(fā)病較晚。一項(xiàng)涉及247例DTC患者的隊列研究顯示,僅4例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,甲狀腺切除術(shù)后至發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的平均時間為16年,最長超過27年[26]。一項(xiàng)涉及14例DTC患者的回顧性研究顯示,DTC首次發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的平均時間為52個月,最長可達(dá)13年[27]。最大病例系列分析研究顯示,1916例DTC患者中僅有11例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,且無孤立性肝轉(zhuǎn)移,均伴有肺、骨、腦等其他部位轉(zhuǎn)移,生存期為1～60個月[15]。

由于DTC患者可能存在多個部位轉(zhuǎn)移,血清甲狀腺球蛋白檢測缺乏特異性。DTC肝轉(zhuǎn)移主要通過多種影像學(xué)檢查檢測,如超聲、CT、18F-FDGPET顯像等。功能性轉(zhuǎn)移較為少見,由于癌細(xì)胞的去分化,通常不會積累放射性碘,放射性碘全身顯像可能呈陰性,并影響放射性碘治療的有效性[15]。病例報告手術(shù)切除肝臟病變能夠有效延長生存期,然而,大多數(shù)DTC肝轉(zhuǎn)移由于其多發(fā)性、播散轉(zhuǎn)移或其他合并癥等并不適合手術(shù)治療。近年來研究發(fā)現(xiàn),靶向血管內(nèi)皮生長因子的激酶抑制劑能夠抑制甲狀腺乳頭狀腫瘤生長,但臨床研究并未顯示出生存率的有效改善,尚不能確定靶向治療的臨床療效。依據(jù)ATA指南意見,由于大多數(shù)DTC患者靶向治療的毒性及死亡風(fēng)險超過預(yù)期治療益處,通常不推薦靶向治療,可根據(jù)患者病情及訴求適當(dāng)嘗試全身輔助治療[25]。

三、肝臟疾病中的甲狀腺功能異常

1.丙型病毒性肝炎:丙型肝炎(簡稱丙肝)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要應(yīng)用干擾素(interferon,IFN)聯(lián)合利巴韋林或直接作用抗病毒藥物等抗病毒方案治療。Meta分析顯示,未經(jīng)IFN治療的丙肝患者抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺微粒體抗體陽性率分別比非丙肝患者高2.40倍、1.96倍和1.86倍,丙肝患者患甲減的風(fēng)險增加,HCV感染是甲狀腺功能障礙的獨(dú)立危險因素。然而抗病毒治療并不能降低這種風(fēng)險?？共《舅幬颕FN-α對甲狀腺細(xì)胞有直接毒性作用,并影響正常的免疫系統(tǒng)。研究顯示,甲狀腺抗體陽性的丙肝患者經(jīng)IFN治療后,其抗體水平顯著增加,而甲狀腺抗體陰性的丙肝患者繼發(fā)于IFN治療的抗體陽性率約為10%,且大多數(shù)患者在治療結(jié)束后仍保持抗體陽性[28]。關(guān)于抗病毒藥物的相關(guān)研究較少,巴基斯坦的一項(xiàng)研究顯示,丙肝患者經(jīng)無干擾素的DAA治療后甲減患病率為18.9%,低于干擾素聯(lián)合抗病毒藥物治療組[29]。所以,無論是否接受過抗病毒治療,都應(yīng)注意監(jiān)測丙肝患者的甲狀腺功能及抗體水平。

研究表明,HCV能夠直接影響人甲狀腺細(xì)胞系,HCV包膜糖蛋白E2與甲狀腺細(xì)胞CD81受體結(jié)合促進(jìn)釋放IL-8,直接誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞局部炎性反應(yīng),并通過旁觀者效應(yīng)引發(fā)甲狀腺炎[30]。HCVE2蛋白能夠通過STAT1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,但與HCVE2蛋白共同培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞并沒有出現(xiàn)生長抑制,故推測HCVE2蛋白可能結(jié)合并激活局部T淋巴細(xì)胞,通過活化的T淋巴細(xì)胞間接誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡[15]。但HCV是否在甲狀腺細(xì)胞中復(fù)制目前尚不清楚。更多研究認(rèn)為,甲狀腺功能障礙并不是HCV感染直接導(dǎo)致的,而是HCV通過刺激免疫系統(tǒng)破壞了人體對自身抗原的耐受性,從而引發(fā)了甲狀腺自身免疫反應(yīng)。HCV E2蛋白與T淋巴細(xì)胞CD81受體結(jié)合降低了IL-2的釋放閾值,IL-4和IFN-γ分泌增加,并為T淋巴細(xì)胞提供共刺激信號促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖。HCVE2蛋白與B淋巴細(xì)胞CD81受體結(jié)合激活JNK通路,促進(jìn)幼稚B淋巴細(xì)胞增殖。此外還可能與病毒蛋白、染色體畸變、細(xì)胞因子或miRNA分子等多種因素有關(guān)。

2.肝硬化:肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展至終末期的病理表現(xiàn)。原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的甲狀腺功能異?；疾÷蕿?0%～20%,通常表現(xiàn)為FT3、TT3水平降低,rT3水平升高[5]。肝硬化患者的FT3水平與Child-Pugh評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,Child-Pugh評分反映了肝臟損害的嚴(yán)重程度,提示肝臟儲備功能與循環(huán)中TH存在直接關(guān)系[31]。肝性腦病患者的FT3水平明顯低于無腦病的肝硬化患者,推測FT3水平還與肝硬化患者的預(yù)后情況有關(guān)。肝硬化患者應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能,在出現(xiàn)典型亞臨床甲減或顯性甲減時行L-T4替代治療,僅出現(xiàn)低T3表現(xiàn)時暫不處理。由于肝硬化導(dǎo)致吸收不良,所以嚴(yán)重肝硬化患者出現(xiàn)甲減時可能需要更高劑量的L-T4替代治療[15]。

肝硬化時肝臟D1活性降低,抑制T4脫碘轉(zhuǎn)化為T3,導(dǎo)致T4經(jīng)D3作用脫碘轉(zhuǎn)化為沒有生物活性的rT3增加。T3和rT3與相同的血漿蛋白結(jié)合,T3/rT3比值是獨(dú)立于蛋白結(jié)合的肝功能指標(biāo),具有一定的預(yù)后價值。同時,肝臟合成血漿蛋白的能力減弱,TH結(jié)合蛋白減少,循環(huán)中結(jié)合型TH減少,TT3水平降低。肝硬化使人體處于應(yīng)激狀態(tài),適應(yīng)性降低了新陳代謝及能量消耗,抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能,TH分泌減少。肝硬化失代償期脾功能亢進(jìn)誘發(fā)貧血,鈉鉀ATP酶活性降低,抑制了碘的攝取與運(yùn)輸,導(dǎo)致TH合成原料減少。有研究者指出,FT3、TT3水平降低是一種適應(yīng)性甲減狀態(tài),有助于降低肝細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)代謝率,以保護(hù)肝功能和總蛋白儲備[5]。也有研究顯示,肝硬化期間的甲減能夠改善凝血酶原等肝功能指標(biāo),由此推測一定程度的甲減可能對肝硬化患者有益,但仍需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證[31]。

3.肝細(xì)胞癌:HCC是起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤,是最常見的原發(fā)性肝癌。HCC對放化療不敏感,手術(shù)切除仍是目前最有效的治療方法。HCC易發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移,但甲狀腺轉(zhuǎn)移較為罕見。一項(xiàng)涉及420例HCC患者和1104例健康人的調(diào)查研究顯示,HCC患者甲減患病率高達(dá)11.7%,甲減患者的HCC患病風(fēng)險是甲狀腺功能正常人群的2倍。另有研究顯示,HCC患者血清TSH水平與腫瘤直徑相關(guān),FT4是HCC患者生存期的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

長期甲減是HCC的危險因素,甲減導(dǎo)致的NAFLD增加了HCC患病風(fēng)險,甲減導(dǎo)致的肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、慢性炎癥等同樣促進(jìn)了HCC的易感性。觀察大鼠肝癌前病變模型發(fā)現(xiàn)其THRβ和D1mRNA表達(dá)下調(diào),呈現(xiàn)局部甲減狀態(tài),用T3短期干預(yù)后,癌前結(jié)節(jié)的基因表達(dá)譜向正常肝臟轉(zhuǎn)變。T3干預(yù)顯著降低了HCC大鼠腫瘤負(fù)荷,重新激活局部T3/THRβ軸,抑制瓦博格效應(yīng)。乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)與腫瘤形成有關(guān),T3激活選擇性線粒體自噬以控制線粒體質(zhì)量,從而保護(hù)肝細(xì)胞免受HBx導(dǎo)致的細(xì)胞損傷。由此推測T3具有一定的抗腫瘤作用。然而部分研究顯示,TH能夠促進(jìn)腫瘤生長,促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲,并增加抗癌藥物耐藥性。TH在癌癥進(jìn)展中可能具有雙重作用,具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。分子靶向藥物多激酶抑制劑索拉非尼是HCC晚期患者的一線治療方案,有極少病例報道過索拉非尼導(dǎo)致暫時性甲狀腺毒癥,隨后出現(xiàn)亞臨床甲減或顯性甲減。由于較為罕見,所以并不常規(guī)建議應(yīng)用索拉非尼治療時進(jìn)行甲狀腺篩查,但如果出現(xiàn)相關(guān)癥狀并且高度懷疑甲亢或甲減時,應(yīng)注意檢測甲狀腺功能變化。

四、展 望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)肝臟是TH的靶器官,TH參與調(diào)節(jié)肝脂代謝、糖代謝等生理病理過程。目前甲減以L-T4替代治療為主,甲亢以口服ATD或放射性碘治療為主;對于良性甲狀腺結(jié)節(jié)以隨訪觀察為主,甲狀腺癌以外科手術(shù)為主。

中醫(yī)古籍中并無甲狀腺名稱的具體記載?！墩f文解字》言:“癭,頸瘤也”。癭病以頸下部腫大為主要特征,與甲狀腺疾病的位置及癥狀相似,故將各類甲狀腺疾病的中醫(yī)病名總歸為癭病范疇。足厥陰肝經(jīng)“循喉嚨之后,上入頏顙”,甲狀腺正處于其循行部位。TH促進(jìn)生長發(fā)育、調(diào)節(jié)新陳代謝以及影響其他器官系統(tǒng)功能的生理作用,與肝主生發(fā)、主疏泄等生理功能相應(yīng)。癭病發(fā)病主要由情志內(nèi)傷導(dǎo)致,也與肝主疏泄關(guān)系密切。多從肝論治甲狀腺疾病,根據(jù)患者不同時期的病理特點(diǎn)及臨床癥狀分為肝郁氣滯、肝郁化火、肝陰虧虛、肝腎陰虛等證型,合理選用疏肝、清肝、養(yǎng)肝、柔肝等治法。今后需開展更進(jìn)一步的中西醫(yī)結(jié)合研究,充分發(fā)揮中醫(yī)整體調(diào)治、個體化辨證論治的優(yōu)勢以及具有多靶點(diǎn)、多層次的藥理作用,旨在取得更好的臨床療效。