兩性霉素B脂質(zhì)體在血液疾病患者侵襲性真菌病中應(yīng)用研究進(jìn)展

高雯慧， 王麗寧， 王 苓， 姜杰玲， 胡 炯

我國血液惡性腫瘤患者確診和臨床診斷侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease， IFD）發(fā)生率在接受化療人群中為2.1%[1]，在接受造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem-cell transplantation， HSCT）人群中達(dá)7.7%[2]。曲霉與念珠菌是血液病患者IFD最常見致病菌，毛霉則相對(duì)少見[2-3]。近年隨著靶向藥物應(yīng)用，血液腫瘤患者合并IFD風(fēng)險(xiǎn)或進(jìn)一步增高[3]；同時(shí)，IFD預(yù)防治療的普遍開展使得真菌流行病學(xué)發(fā)生改變，罕見和/或多重耐藥真菌感染比例增高[4]，給血液疾病患者IFD的診斷和治療帶來新挑戰(zhàn)。

兩性霉素B （amphotericin B， AmB）具有強(qiáng)效廣譜的抗真菌作用，特別是抗耐藥真菌感染，但毒副作用較為明顯，限制其臨床廣泛應(yīng)用。兩性霉素B脂質(zhì)體（liposomal amphotericin B， LAmB）的安全性較兩性霉素B脫氧膽酸鹽（amphotericin B deoxycholate， AmBD）有明顯改善，為臨床提供了更安全有效的治療選擇，也成為目前多種IFD的一線治療方案[5]。LAmB在我國臨床應(yīng)用相對(duì)有限，臨床醫(yī)師對(duì)其缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)，本文將對(duì)LAmB治療血液疾病IFD的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 LAmB簡(jiǎn)介

AmB為含有38元環(huán)的多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗真菌藥物，通過與麥角固醇結(jié)合和氧化損傷等多種機(jī)制造成真菌細(xì)胞死亡[5-6]。AmB水溶性與脂溶性差，制劑中需加入其他兩親分子作為增溶劑來提高溶解度。AmBD以脫氧膽酸鹽作為增溶劑，進(jìn)入血漿后AmB與脫氧膽酸鹽迅速分離，因此游離AmB濃度高，相關(guān)腎毒性大。此外AmB的急性輸液反應(yīng)（寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐等）常見[6]。LAmB則將AmB包裹在小球形單層脂質(zhì)體中，釋放AmB速度明顯低于AmBD。另由于LAmB粒子尺寸較大（直徑約80 nm），在正常組織中血管外滲透受限、在腎臟等器官分布減少，因此可降低腎臟損傷[7]。LAmB將AmBD引發(fā)中性粒細(xì)胞TLR2型應(yīng)答轉(zhuǎn)變?yōu)門LR4型應(yīng)答，減輕促炎細(xì)胞因子分泌上調(diào)，從而降低輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示，相比AmBD，LAmB引發(fā)的腎損傷以及輸液反應(yīng)發(fā)生率均顯著降低[9]；安全性的改善使得LAmB足量應(yīng)用成為可能。LAmB與AmBD成分、理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)特征與比較見表1[5]。

表1 LAmB與AmBD的藥物基本信息

2 LAmB的適應(yīng)證與療效

目前LAmB在美國、歐洲、中國香港和中國臺(tái)灣地區(qū)均已獲批，獲批適應(yīng)證包括嚴(yán)重或系統(tǒng)性真菌感染（如隱球菌病、念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病和毛霉病等）、臟器利什曼病（皮膚黏膜利什曼病僅獲批于美國）、HIV感染者的隱球菌腦膜炎，以及中性粒細(xì)胞減少患者的不明原因發(fā)熱[10-13]。本文就LAmB在血液疾病患者IFD的預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)或診斷驅(qū)動(dòng)治療以及目標(biāo)治療的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行詳述。

2.1 預(yù)防治療

中國《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）》（下文簡(jiǎn)稱“血液科IFD指南”）主要推薦使用唑類藥物進(jìn)行預(yù)防治療[3]。當(dāng)唑類藥物因藥物不耐受、毒性或與其他藥物間的藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions， DDI）等原因無法使用時(shí)，LAmB或?yàn)轭A(yù)防治療選擇之一[14]。一項(xiàng)澳大利亞單中心回顧性研究中，198例血液病患者接受共計(jì)273個(gè)療程預(yù)防治療（每周3次LAmB 1 mg/kg），確診和臨床診斷突破性真菌感染13例（6.6%）[15]。另一項(xiàng)英國單中心回顧性研究納入92例血液腫瘤患者，接受間歇性高劑量LAmB（每周一次7.5 mg/kg）預(yù)防治療，共計(jì)114個(gè)療程治療，突破性真菌感染發(fā)生率（包括臨床診斷和擬診）僅為1.8%（2/114）[14]。提示較高劑量LAmB預(yù)防可有效降低IFD突破，LAmB用于預(yù)防治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，其最佳劑量方案還有待進(jìn)一步探索。

2.2 經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動(dòng)治療

2.2.1 未接受IFD預(yù)防治療患者人群 我國血液科IFD指南以及歐洲白血病感染會(huì)議（European Conference on Infections in Leukaemia， ECIL）、歐洲臨床微生物和感染性疾病學(xué)會(huì)（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases， ESCMID）、 美 國 感 染 性 疾 病 學(xué) 會(huì)（Infectious Diseases Society of America， IDSA）等國際指南主要推薦棘白菌素類（卡泊芬凈和米卡芬凈）、LAmB和唑類（伏立康唑和伊曲康唑）藥物用于持續(xù)粒細(xì)胞缺乏且伴發(fā)熱的高?；颊叩慕?jīng)驗(yàn)治療[3，16-19]。早期以血液惡性腫瘤為主體受試者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LAmB經(jīng)驗(yàn)性治療有效性與AmBD[20]、AmB脂質(zhì)復(fù)合物[21]、伏立康唑[22]、卡泊芬凈[23]相似。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)則探索了 LAmB 1 mg·kg-1·d-1治療中性粒細(xì)胞減少血液腫瘤患者中難治性發(fā)熱的有效性，顯示66.3%（53/80）患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)[24]。近期來自日本Yoshida等[25]的前瞻性觀察研究納入426例中性粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者，95.5%基線伴有血液惡性腫瘤，20.6%接受HSCT，LAmB在＞18歲患者中整體治療反應(yīng)率45.3%，經(jīng)驗(yàn)性治療后確診突破性IFD感染發(fā)生率僅為1%。

2.2.2 接受IFD預(yù)防患者人群 隨著IFD高危血液病患者預(yù)防治療的廣泛開展，預(yù)防治療條件下IFD的診斷和治療存在難點(diǎn)。IDSA和ECIL指南對(duì)于僅接受氟康唑等未覆蓋絲狀真菌藥物預(yù)防的人群，可根據(jù)患者IFD高危因素，采用經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動(dòng)治療。而接受覆蓋絲狀真菌的廣譜抗真菌藥物預(yù)防人群，則無統(tǒng)一推薦方案，根據(jù)患者IFD高危因素、臨床特點(diǎn)和微生物學(xué)依據(jù)選擇經(jīng)驗(yàn)或診斷驅(qū)動(dòng)治療策略。而藥物選擇則需根據(jù)患者的抗真菌藥物暴露史，肝、腎功能等多種因素個(gè)體化選擇。如北京協(xié)和醫(yī)院回顧性隊(duì)列研究納入248例急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病患者，70.6%接受氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑進(jìn)行初級(jí)預(yù)防，突破性感染率（包括確診、臨床診斷和擬診）分別為6.5%、5.5%、5.4%和5.3%，預(yù)防后接受經(jīng)驗(yàn)或診斷驅(qū)動(dòng)治療的比例分別為45.7%、23.3%、18.9%和10.5%[26]。

對(duì)于已接受廣譜抗真菌預(yù)防治療患者，預(yù)防治療可改變IFD流行病學(xué)。使用三唑類藥物作為預(yù)防治療患者，更可能出現(xiàn)突破性感染病原體包括對(duì)唑類耐藥曲霉和對(duì)唑類內(nèi)源性耐藥的非曲霉等[27]。如伏立康唑缺乏抗毛霉活性，伏立康唑預(yù)防治療后發(fā)生突破感染患者中毛霉病比例增高[27]。此時(shí)轉(zhuǎn)換為不同種類、對(duì)唑類耐藥菌有活性的抗真菌藥，如LAmB或可提供更好的療效[27]。

2.3 目標(biāo)治療

2.3.1 侵襲性念珠菌病 我國血液科IFD指南及國際指南均推薦棘白菌素類藥物和LAmB作為侵襲性念珠菌病治療的首選藥物[3，17-18，28]，ESCMID 推薦LAmB劑量為3 mg·kg-1·d-1[18]，IDSA推薦LAmB劑量為 3～5 mg·kg-1·d-1[17]。目前尚無血液病患者為主要受試者的LAmB治療侵襲性念珠菌病有效性與安全性的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)意大利小型回顧性研究納入20例伴慢性播散性念珠菌病惡性血液腫瘤患者，結(jié)果顯示使用高劑量LAmB（5 mg·kg-1·d-1；6/6）患者均達(dá)完全緩解，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量LAmB（3 mg·kg-1·d-1；0/3）患者均治療失敗，接受三唑類和棘白菌素類藥物治療后達(dá)到完全緩解患者比例分別為33%（2/6）和40%（2/5）[29]。提示高劑量LAmB或可更有效治療慢性播散性念珠菌病。

2.3.2 侵襲性曲霉病 近年來伏立康唑與艾沙康唑成為侵襲性曲霉病的首選藥物，LAmB則為備選之一（強(qiáng)推薦、中等證據(jù)）[3，16，19，28]。多部指南明確反對(duì)使用 AmBD[16，19，28]，IDSA 指南亦反對(duì)單獨(dú)使用棘白菌素類藥物作為主要療法[16]。AmBiLoad雙盲臨床試驗(yàn)探索了LAmB治療IFD的最佳劑量[30]，納入201例IFD患者隨機(jī)接受14 d LAmB 3 mg·kg-1·d-1或 10 mg·kg-1·d-1治療后轉(zhuǎn)為L(zhǎng)AmB 3 mg·kg-1·d-1治療直至醫(yī)生決定終止，其中93%為血液腫瘤患者，97%為侵襲性曲霉病[30]。結(jié)果顯示，3 mg·kg-1·d-1組和 10 mg·kg-1·d-1組整體有效反應(yīng)率（50% 對(duì) 46%，P＞0.05）及第12周生存率（72% 對(duì)59%，P＞0.05）均相似，且后者腎損傷及低鉀血癥發(fā)生率更高，提示高劑量LAmB治療侵襲性曲霉病患者未獲得額外收益[30]。

2.3.3 侵襲性毛霉病 侵襲性毛霉對(duì)唑類藥物中的氟康唑和伏立康唑、棘白菌素類藥物及氟胞嘧啶均耐藥，部分菌種對(duì)伊曲康唑也耐藥，僅對(duì)泊沙康唑、艾沙康唑和兩性霉素 B 敏感[31]。目前LAmB 5～10 mg·kg-1·d-1為國際指南推薦一線毛霉病治療方案，其他可使用藥物包括AmB脂質(zhì)復(fù)合物、膠質(zhì)分散體，以及艾沙康唑和泊沙康唑[28，32]。2017年ECIL-6 指南雖有針對(duì)AmBD的使用推薦，但2019 年的歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟（European Confederation of Medical Mycology， ECMM） 指南明確指出存在其他可選方案時(shí)，不推薦使用AmBD[28，32]。法國一項(xiàng)多中心、前瞻性臨床研究納入34 例確診或臨床診斷毛霉病的患者接受LAmB 10 mg·kg-1·d-1治療4周，其中半數(shù)患者基線伴有血液系統(tǒng)疾病[33]。研究結(jié)果顯示，在第 4 周時(shí)有效反應(yīng)（包括部分緩解和完全緩解）率達(dá)36%，在 12 周時(shí)有效反應(yīng)率達(dá) 45%。相較上文提到的AmBiLoad研究，該研究的治療時(shí)間延長(zhǎng)一倍，但總體毒性相似，提示高劑量LAmB或可有效用于侵襲性毛霉病的治療[33]。

3 LAmB的安全性

3.1 腎臟安全性

早期以血液病患者為主的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，LAmB相較AmBD的腎臟安全性得到顯著改善（LAmB組對(duì) AmBD組血清肌酐峰值＞0.166 5 mmol/L患者比例：12% 對(duì) 26%，P＜0.001）[20]。但治療過程中特定因素或可增加血液病患者應(yīng)用LAmB時(shí)的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。意大利回顧性隊(duì)列研究顯示，血液腫瘤患者若在接受LAmB治療同時(shí)使用環(huán)孢素，其腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是未使用者的 2.62倍（95%CI：1.10～6.27，P=0.03）；若在環(huán)孢素基礎(chǔ)上加用呋塞米[≥40 mg/d，亞危險(xiǎn)比（subhazard ratio， SHR） =5.46，95%CI：1.89～15.74，P=0.002]或膦甲酸鈉（SHR=9.03，95%CI：3.68～22.14，P＜0.000 1），腎損傷風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加[34]。日本Takazono等[35]納入643例首次接受LAmB治療患者（半數(shù)來自血液科）的回顧性研究顯示，接受過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑或碳青霉烯類治療、同時(shí)應(yīng)用兒茶酚胺或免疫抑制劑，以及≥3.52 mg·kg-1·d-1的 LAmB劑量與治療期間發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）顯著相關(guān)，基線血鉀＜3.5 mmol/L更是與2級(jí)或3級(jí)AKI相關(guān)。文獻(xiàn)綜述分析顯示，增加鈉負(fù)荷可幫助預(yù)防或減輕AmB相關(guān)血清肌酐升高和腎小球?yàn)V過率降低，但對(duì)AmB相關(guān)腎小管毒性無影響[36]。但需注意的是，血液腫瘤及其相關(guān)并發(fā)癥、抗腫瘤治療均可導(dǎo)致腎損傷，因此血液腫瘤患者中AKI本就較為常見[37]。患者治療時(shí)若出現(xiàn)腎功能變化，還需要考量多方面因素來進(jìn)行綜合管理。

3.2 低鉀血癥

電解質(zhì)紊亂是血液病、惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量[38]，因此治療過程中患者電解質(zhì)平衡也需引起臨床重視。低鉀血癥為AmBD常見不良反應(yīng)之一；相比之下，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示患者接受LAmB治療時(shí)低鉀血癥發(fā)生率顯著低于AmBD（11.6% 對(duì)6.7%，P≤0.05）[20]。日本Okada等[39]納入78例首次接受LAmB治療的血液病患者回顧性研究顯示LAmB治療起始2 d內(nèi)開始加用鉀補(bǔ)充劑可降低LAmB相關(guān)低鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.094，95%CI：0.019～0.47）。

3.3 輸液相關(guān)反應(yīng)

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，LAmB相較于AmBD可顯著降低輸液相關(guān)反應(yīng)，例如寒戰(zhàn)（37.6%對(duì)73.5%，P≤0.001）、嘔吐（15.2%對(duì)23.5%，P≤0.01）、低血壓（3.5% 對(duì) 8.1%，P≤0.01）等[20]。近期日本Yoshida等[25]前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，成年中性粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱的患者接受LAmB治療后輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率為8%，主要包括皮疹、發(fā)熱、惡心和嘔吐。早期美國觀察研究顯示，大多數(shù)急性輸液反應(yīng)發(fā)生在輸液的前5 min，而所有患者在靜脈注射苯海拉明后癥狀迅速消退[40]。

3.4 肝臟安全性

AmB不經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)腎臟、糞便以原形排泄，因此AmB制劑對(duì)肝功能影響有限[41]。臨床試驗(yàn)顯示，LAmB與伏立康唑和卡泊芬凈的肝臟安全性相當(dāng)[22-23]。Yoshida等[25]前瞻性觀察研究顯示在接受LAmB治療的日本成人患者中，肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率為11.4%，肝臟相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅為1.6%。

3.5 DDI

LAmB美國說明書指出其可能與以下藥物存在DDI：抗腫瘤藥物、皮質(zhì)類固醇和促腎上腺皮質(zhì)激素、洋地黃糖苷、氟胞嘧啶、唑類、白細(xì)胞輸注、其他腎毒性藥物和骨骼肌松弛劑[10]。與唑類藥物相比，LAmB與血液疾病患者常用藥物間DDI較少（表2）[42]。

表2 抗真菌藥物與血液病患者常用藥物間的相互作用

4 結(jié)語

IFD是血液病患者的較常見感染性致死因素之一，有效的抗真菌治療對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。相較于AmBD，LAmB在腎臟毒性、輸液相關(guān)反應(yīng)等安全性方面有顯著改善，使應(yīng)用目標(biāo)劑量治療IFD成為可能；LAmB在部分患者中，如唑類禁忌證患者、經(jīng)唑類預(yù)防治療后出現(xiàn)突破性感染患者以及毛霉病患者等，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。提升對(duì)LAmB臨床應(yīng)用系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)有助于血液病患者中IFD治療的藥物優(yōu)化選擇，改善患者預(yù)后和降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。