加減柴胡溫經(jīng)湯治療圍絕經(jīng)期肝郁陰虛夾瘀型失眠

陳麗梅，王 健，史亮亮，左曉娜

（1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，河北 滄州 061001；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科，河北 滄州 061001；3.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放化療科，河北 滄州 061001）

圍絕經(jīng)期是指女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)的與絕經(jīng)相關(guān)的生物學(xué)、內(nèi)分泌改變，直至發(fā)展至完全絕經(jīng)的時(shí)間。在我國，圍絕經(jīng)期開始年齡約50 歲，年齡大致45～55 歲[1]。研究[2]表明，圍絕經(jīng)期階段由于卵巢功能減退，性激素分泌發(fā)生變化，女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、神經(jīng)功能調(diào)節(jié)紊亂及生理代謝功能下降等表現(xiàn)，加上受社會(huì)因素和心理因素的影響，女性身心功能出現(xiàn)不同程度的變化。失眠是圍絕經(jīng)期女性較為常見的癥狀表現(xiàn)，發(fā)病率在我國圍絕經(jīng)女性中占70.6%[3]。圍絕經(jīng)期失眠患者主要表現(xiàn)為夜間入睡非常困難，睡后易醒，醒后難以再眠，影響到日間功能，部分患者還伴煩躁、健忘及情緒障礙，嚴(yán)重危害女性身心健康[4]。激素補(bǔ)充治療是西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期情緒紊亂、血管舒縮癥狀、睡眠障礙、月經(jīng)紊亂等相關(guān)癥狀的首選治療方法，但長期使用引起的不良反應(yīng)較多，如子宮內(nèi)膜過度增生、不規(guī)則陰道出血、焦慮、血栓性疾病甚至誘發(fā)癌變，因此在使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待[5]。中醫(yī)中藥治療圍絕經(jīng)期綜合征具有整體調(diào)節(jié)、安全性高、遠(yuǎn)期療效好等優(yōu)勢，逐漸獲得臨床廣泛關(guān)注。目前，中醫(yī)中藥治療圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的研究仍處于探索階段，需更多的臨床研究提供科學(xué)依據(jù)支持。本研究選取加減柴胡溫經(jīng)湯治療圍絕經(jīng)期肝郁陰虛夾瘀型失眠患者，觀察該方對(duì)本病患者中醫(yī)證候積分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分、心理狀態(tài)、血清炎性細(xì)胞因子水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2021 年1 月-9 月收治的圍絕經(jīng)期失眠患者96 例，采用隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組與對(duì)照組，各48 例。觀察組，年齡45～54 歲，平均（50.31±2.61）歲；病程9～19 個(gè)月，平均（13.27±3.41）個(gè)月；體質(zhì)量指 數(shù)21～27 kg/m2，平 均（25.78±2.54）kg/m2。對(duì)照組，年齡45～55 歲，平均（50.32±2.63）歲；病程9～17 個(gè)月，平均（13.31± 3.40）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)21～26 kg/m2，平均（25.31±2.53）kg/m2。年齡45～54 歲，平均（50.31±2.61）歲；病程9～19 個(gè)月，平均（13.27±3.41）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)21～27 kg/m2，平均（25.78±2.54）kg/m2。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中“更年期綜合征”診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡45～55 歲，女性；2）前后2 次月經(jīng)周期時(shí)間相差＞1周，或閉經(jīng)＜1年，伴烘熱汗出、心悸胸悶、睡眠障礙、急躁易怒等癥狀；3）血清性激素檢測：雌二醇（E2）水平下降，促黃體生成素（LH）水平升高，促卵泡激素（FSH）＞40 IU/L。參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-3）》[7]中“原發(fā)性失眠”診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）以睡眠障礙為主訴；2）每周發(fā)生3 次以上睡眠障礙，并且需持續(xù)1 個(gè)月以上；3）睡眠障礙可引起精神異常癥狀，或者影響到日間功能；4）不屬于精神或軀體任意1 種疾病。參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]與《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]，辨證為肝郁陰虛夾瘀證型：經(jīng)斷前后，失眠多夢，口苦口干，頭暈?zāi)垦＃睙岷钩?，腰膝酸軟，五心煩熱，舌紅，苔薄，舌下絡(luò)脈曲張，脈弦細(xì)或澀或細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡45～55 歲，女性；2）病程1 個(gè)月～3 年；3）既往無失眠病史；4）治療前1 周未使用安眠藥、鎮(zhèn)靜藥及止痛藥物；5）自愿參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）因各種精神疾病或軀體性疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性失眠者；2）因服用各種藥物引起的失眠者；3）合并卵巢相關(guān)疾病者或者兩側(cè)卵巢切除者；4）有酗酒、吸煙及夜間睡眠習(xí)慣不良者；5）妊娠期或準(zhǔn)備妊娠者，哺乳期者；6）過敏體質(zhì)者及對(duì)本研究藥物過敏者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）不能按要求服藥或自行停藥者；2）研究過程中因不良事件或過敏反應(yīng)而需要終止研究者；3）研究過程中不能耐受相關(guān)治療而自行退出者；4）研究過程中病情出現(xiàn)加重，主治醫(yī)生判斷需要終止研究者。

1.6 治療方法 對(duì)照組服用坤泰膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20000083，規(guī)格：5 g），每次4 粒，每日3 次，療程4 周。觀察組采用加減柴胡溫經(jīng)湯治療，方藥組成：黨參、白芍、當(dāng)歸、麥冬各15 g，柴胡、牡丹皮各12 g，生姜、黃明膠、清半夏、旱蓮草、女貞子各10 g，黃芩、炙甘草、川芎各6 g，桂枝5 g。若失眠程度嚴(yán)重者，加百合、牡蠣、龍骨各15 g。所有中藥購自北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥全成分配方顆粒，每日早餐前及晚睡前半小時(shí)空腹開水沖服，療程4 周。2 組治療期間禁飲茶與咖啡，按時(shí)休息，不得加服其他抗焦慮、抗抑郁及安眠類藥物。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]對(duì)患者治療前后肝郁陰虛夾瘀證進(jìn)行量化積分，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度采用5 級(jí)評(píng)分法積分，以0 分為無癥狀表現(xiàn)，1 分為偶發(fā)癥狀或輕微癥狀，2 分為癥狀間斷出現(xiàn)或癥狀時(shí)輕時(shí)重，3 分為通過詢問述說癥狀持續(xù)出現(xiàn)或癥狀較重，4 分為患者主動(dòng)提及的癥狀。

1.7.2 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分對(duì)患者治療前后睡眠功能障礙進(jìn)行評(píng)估，主要由睡眠效率、睡眠質(zhì)量、日間功能障礙、睡眠障礙、入睡時(shí)間、催眠藥物等7 大項(xiàng)內(nèi)容構(gòu)成，每項(xiàng)根據(jù)睡眠障礙程度分別記0～3 分，總分21 分，分值越高代表患者睡眠功能障礙越嚴(yán)重。

1.7.3 心理狀態(tài)評(píng)估 分別采用焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)分和抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分對(duì)患者治療前后心理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，均包括20 個(gè)子項(xiàng)目，按照癥狀由輕至重分別記1～4 分，分值越高代表抑郁或焦慮越嚴(yán)重。

1.7.4 血清炎性細(xì)胞因子水平檢測 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)離心分離血清，樣本置于-70℃冰箱中保存，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）水平，試劑盒均由英國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.7.5 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)研究原則》[10]進(jìn)行療效評(píng)定。顯效：治療后，患者失眠癥狀、體征基本消失，與治療前比較睡眠時(shí)間延長＞2 h 或日睡眠時(shí)間延長至6 h 以上；有效：治療后，患者失眠癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，與治療前比較持續(xù)睡眠時(shí)間有所延長，時(shí)間＜2 h；無效：治療后，患者失眠癥狀、體征及持續(xù)睡眠時(shí)間未得到改善，甚至加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.7.6 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分與PSQI 評(píng)分比較 見表1。

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分與PSQI 評(píng)分比較（，n =48） 分

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分與PSQI 評(píng)分比較（，n =48） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.2 2 組治療前后SAS 與SDS 評(píng)分比較 見表2。

表2 2 組治療前后SAS 與SDS 評(píng)分比較（，n =48） 分

表2 2 組治療前后SAS 與SDS 評(píng)分比較（，n =48） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.3 2 組治療前后IL-6 與IL-1β 水平比較 見表3。

表3 2 組治療前后IL-6 與IL-1β 水平比較（，n =48） pg/mL

表3 2 組治療前后IL-6 與IL-1β 水平比較（，n =48） pg/mL

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.4 2 組臨床療效結(jié)果比較 見表4。

表4 2 組臨床療效結(jié)果比較（n =48） 例

2.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n =48） 例

3 討論

圍絕經(jīng)期是女性從中年走向老年的必經(jīng)階段，該階段女性卵巢功能逐漸衰退甚至喪失，雌激素水平出現(xiàn)較大波動(dòng)，引起一系列臨床癥狀，臨床將其命名為圍絕經(jīng)期綜合征。在我國，失眠是圍絕經(jīng)期女性典型的癥狀表現(xiàn)之一，發(fā)生率高于西方國家圍絕經(jīng)期女性的“潮熱汗出”癥狀，還會(huì)引起抑郁、焦慮等負(fù)性情緒，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等功能失調(diào)，嚴(yán)重降低圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量[11]。圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)病機(jī)制尚未有明確統(tǒng)一的定論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與該階段女性的社會(huì)心理、內(nèi)分泌變化等因素有關(guān)。圍絕經(jīng)期女性卵泡雌激素出現(xiàn)快速改變時(shí)，會(huì)明顯延長入睡時(shí)間，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量變差，且女性雌激素出現(xiàn)改變后引起的盜汗、潮熱、焦慮等癥狀也會(huì)誘發(fā)失眠[12-13]。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用激素補(bǔ)充治療，輔以鎮(zhèn)靜催眠藥物，激素補(bǔ)充治療是圍絕經(jīng)綜合征的主流手段，但長期療效并不樂觀，尤其是其引起的血栓性疾病、子宮出血、乳腺癌、內(nèi)宮內(nèi)膜癌、心血管疾病等不良反應(yīng)不容忽視，鎮(zhèn)靜催眠類藥物會(huì)引起嗜睡、頭暈、乏力及藥物依賴等問題。研究[14]證實(shí)，中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期失眠能夠顯著緩解睡眠障礙，改善睡眠治療，且安全性高。坤泰膠囊能夠有效調(diào)節(jié)女性激素水平，改善女性卵巢功能，延緩卵巢早衰，對(duì)月經(jīng)紊亂、易怒心煩、失眠多夢等圍絕經(jīng)期癥狀具有一定的緩解作用。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組使用坤泰膠囊治療后，治療總有效率為81.25%，PSQI 評(píng)分及心理狀態(tài)評(píng)分均得到明顯改善，提示坤泰膠囊對(duì)圍絕經(jīng)期失眠具有一定的治療作用。

中醫(yī)古籍中無“圍絕經(jīng)期失眠”病名，此病散見于“百合病”“臟躁”“不寐”及“經(jīng)斷前后諸證”等病癥中，其以失眠為主要表現(xiàn)，并伴隨其他精神癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)展為精神疾患。本研究針對(duì)圍絕經(jīng)期失眠中病機(jī)常見的肝郁陰虛夾瘀型患者。圍絕經(jīng)期女性處于圍絕經(jīng)期普遍肝腎不足的特殊時(shí)期，大部分女性在該階段腎氣衰退，天癸漸竭，沖任二脈虧虛，加上女性經(jīng)歷經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等一系列生理過程，屢傷陰血，易處于陰虧狀態(tài)，臨床以腎陰虛常見[15]。腎陰不足，陰陽不交，心腎不守，則致不寐。肝腎同源，腎藏精，肝藏血，精血互生。肝為剛臟，體陰而用陽，腎陰不足，則肝陽易亢，加上圍絕經(jīng)期女性承受來自家庭、社會(huì)及工作各方面的壓力，易致氣機(jī)不暢，引起肝郁，肝郁日久，損耗陰血，肝血不能封藏，上不能濟(jì)于心，心腎不交，發(fā)為不寐。失眠日久，影響機(jī)體內(nèi)氣機(jī)運(yùn)行，導(dǎo)致氣血、臟腑失和，出現(xiàn)瘀血?；谝陨蠈?duì)肝郁陰虛夾瘀型病機(jī)的分析，治宜采用滋陰解郁活血之法。溫經(jīng)湯出自《金匱要略·婦人雜病脈證并治》，主治沖任虛寒兼有瘀血之證。加減柴胡溫經(jīng)湯是在原方基礎(chǔ)上去掉吳茱萸，加上黃芩、柴胡、旱蓮草、女貞子而成。方用柴胡、黃芩解郁清熱；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂汗止痛、調(diào)和營衛(wèi)；當(dāng)歸活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛；旱蓮草、女貞子滋補(bǔ)肝腎；阿膠滋陰補(bǔ)血；麥冬潤肺清心、養(yǎng)陰生津；以上六味中藥合用發(fā)揮滋陰潤燥養(yǎng)血之功；生姜溫中散寒；清半夏降逆祛痰；黨參健脾益氣；桂枝、牡丹皮取桂枝茯苓丸之意，發(fā)揮溫經(jīng)活血之功，同時(shí)還能預(yù)防滋陰藥藥性過涼，影響氣機(jī)運(yùn)化；炙甘草滋陰養(yǎng)血，調(diào)和諸藥。另外，本方中柴胡、黃芩合用調(diào)整樞機(jī)，白芍、桂枝合用調(diào)和營衛(wèi)，如此配伍，能夠有效緩解圍絕經(jīng)期女性潮熱汗出的情況。全方共奏滋陰解郁活血之功，臨證加百合、牡蠣、龍骨，能增強(qiáng)滋陰安神、解郁化痰之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡有效成分具有解熱、抗炎、抗抑郁、鎮(zhèn)痛的作用[16]；黃芩具有顯著的抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)靜及提升機(jī)體免疫力的作用[17]；白芍有效成分具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗抑郁、抗血栓的作用[18]；當(dāng)歸具有顯著的抗炎、抗血小板凝聚及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[19]；女貞子具有抗氧化、延緩衰老、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[20]；麥冬有效成分具有抗炎、抗衰老、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)作用[21]；生姜具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血及提高機(jī)體免疫力的作用[22]；桂枝有效成分具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱的作用[23]；百合提取物具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗抑郁的作用[24]。

細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)睡眠的重要因子，IL-6、IL-1β 被列為睡眠的重要調(diào)控性物質(zhì)，長期的心理應(yīng)激反應(yīng)會(huì)促使IL-6、IL-1β 水平持續(xù)升高，過高的IL-6、IL-1β水平會(huì)引發(fā)睡眠剝奪[25]。本研究結(jié)果顯示，2 組治療后IL-6、IL-1β 水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說明加減柴胡溫經(jīng)湯能夠更有效地調(diào)節(jié)IL-6、IL-1β 水平。觀察組治療后中醫(yī)證候積分、PSQI 評(píng)分、SAS 評(píng)分、SDS 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)加減柴胡溫經(jīng)湯能夠改善圍絕經(jīng)期肝郁陰虛夾瘀型失眠患者的睡眠質(zhì)量和負(fù)性情緒。2 組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），證實(shí)本研究治療方案具有較高的安全性。

綜上所述，加減柴胡溫經(jīng)湯治療圍絕經(jīng)期肝郁陰虛夾瘀型失眠療效顯著，不良反應(yīng)少，初步推測治療機(jī)理與調(diào)節(jié)IL-6、IL-1β 因子水平有關(guān)，但本研究樣本選取量較少，觀察時(shí)間不足，今后仍需大樣本和長時(shí)間隨訪觀察進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)治療機(jī)制。