提升新藥自主研發(fā)能力，應(yīng)對(duì)未來傳染病大流行

張文宏，王越

（1. 國家傳染病醫(yī)學(xué)中心（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科），上海 200040；2. 江蘇省市場(chǎng)監(jiān)督管理局，江蘇 南京 210036）

在世界各國處于疫情高峰的時(shí)段，醫(yī)療資源都會(huì)受到極大的挑戰(zhàn)。2022年12月，我國也經(jīng)歷了奧密克戎毒株感染的高峰，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在應(yīng)對(duì)疫情過程中發(fā)揮了重要作用。最終，我們走出了疫情大流行的陰霾，恢復(fù)了正常生活?；仡櫲昕挂邔?shí)踐，我們對(duì)于如何應(yīng)對(duì)疫情大流行的策略已經(jīng)越來越清晰，而最終走出疫情大流行的科學(xué)支撐，就是如何在自主研發(fā)新藥方面能夠更早、更快、更有效，其為結(jié)束疫情提供了重要的保障，從某種意義上來講絕不亞于疫苗的作用。通過對(duì)三年來全球疫情的監(jiān)測(cè)以及對(duì)各項(xiàng)疫情控制措施進(jìn)行評(píng)估，以下就該病的流行病學(xué)特征、疫情控制策略與成效，以及抗疫新藥研發(fā)的成果與啟示作一論述。

1 非藥物干預(yù)措施：疫情初期的防控策略

我國在疫情三年中，因時(shí)因勢(shì)不斷對(duì)防控措施進(jìn)行調(diào)整，分別經(jīng)歷了封控、動(dòng)態(tài)清零、開放這3個(gè)階段。自2023年1月8日起，我國對(duì)新型冠狀病毒感染實(shí)施“乙類乙管”。

在疫情的最初階段，人群普遍沒有免疫力，且未接種過疫苗，傳染病的致死率往往較高。美國疾病預(yù)防控制中心曾預(yù)估從2020年2月至2021年9月美國新型冠狀病毒感染的疾病轉(zhuǎn)歸（outcome）比率，包括感染率、有癥狀比率、住院率和死亡率。結(jié)果顯示在該時(shí)間段內(nèi)每10萬人中有44650人發(fā)生了新冠病毒感染，也就是說接近一半的人感染了新冠病毒；而每10萬人中有280.7人死亡，也就是說與新冠病毒感染相關(guān)的死亡近百萬人[1]。

2020年初，在沒有疫苗和特效藥物的情況下，非藥物干預(yù)措施（NPI）發(fā)揮了關(guān)鍵作用。我國在武漢疫情中采取了嚴(yán)格的非藥物干預(yù)措施，避免了大量的人員死亡。在早期的嚴(yán)格控制策略后，為平衡正常生活和疫情流行，流行病學(xué)家為應(yīng)對(duì)新冠大流行制定了兩種防疫策略：緩疫（通常也被稱為“拉平曲線”）和消除[2]。

2 疫苗與新藥研發(fā)助力疫情防控

疫苗與藥物對(duì)于走出疫情至關(guān)重要。在疫苗問世后，國家迅速推廣了疫苗接種；采取一定程度的緩疫策略，旨在減少流行病的增長并防止醫(yī)療保健系統(tǒng)負(fù)擔(dān)過重，但仍然接受一定程度的持續(xù)病毒傳播。由于疫情仍會(huì)以一定水平進(jìn)行傳播，高危人群如老年人和有潛在基礎(chǔ)疾病的患者，難以完全避免新型冠狀病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，在流行程度加重時(shí)，重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。而在病毒變異頻率較高、疫苗的保護(hù)作用發(fā)生較大的衰減時(shí)，以小分子藥物為主導(dǎo)的特效抗病毒治療承擔(dān)了更重要的角色，有效降低了疾病的重癥化比例。

我國的高校科研院所及藥企自2020年1月起就加快了在抗新冠病毒治療領(lǐng)域的研發(fā)步伐，和全球各大研發(fā)機(jī)構(gòu)共同進(jìn)入了研發(fā)快車道。在抗病毒小分子藥物研發(fā)方面具備基礎(chǔ)與較強(qiáng)實(shí)力的研發(fā)機(jī)構(gòu)，能夠迅速啟動(dòng)小分子藥物的篩選，從早期的瑞德西韋到后期全球領(lǐng)先上市的小分子藥物奈瑪特韋/利托那韋和molnupiravir都體現(xiàn)出成熟平臺(tái)對(duì)于應(yīng)對(duì)未來傳染病大流行的重要性[3-4]?？上驳氖俏覈男》肿铀幬镅邪l(fā)迅速跟進(jìn)，無論是在3C樣蛋白酶（3CLpro）抑制劑還是在RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑方面都獲得了令人滿意的成績(jī)，療效不亞于進(jìn)口藥物，在某些性能方面甚至更優(yōu)[5]。

3 抗疫新藥研發(fā)歷程帶給我們的啟示

新冠病毒疫情暴發(fā)引發(fā)的危機(jī)雖然已逐漸淡去，但人類為抗擊病毒開展的預(yù)防和治療藥物研究至今仍有深遠(yuǎn)的影響和意義。在面對(duì)大量感染患者病情轉(zhuǎn)為危重癥的緊迫情況下，抗病毒藥物研發(fā)既要符合科學(xué)原則，又要遵守藥物臨床試驗(yàn)的管理要求。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了其與藥物管制當(dāng)局國際聯(lián)盟（ICMRA）關(guān)于需要改進(jìn)COVID-19藥物和疫苗全球監(jiān)管協(xié)調(diào)的聯(lián)合聲明[6]。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）等監(jiān)管機(jī)構(gòu)，先后發(fā)布了促進(jìn)有關(guān)藥物研發(fā)的技術(shù)指南，在研究目的、總體設(shè)計(jì)、試驗(yàn)人群、給藥方案及研究周期、有效性終點(diǎn)、評(píng)估及隨訪時(shí)間和安全性指標(biāo)及風(fēng)險(xiǎn)控制等方面給出了非常具體的指導(dǎo)。我國藥審機(jī)構(gòu)通過鼓勵(lì)溝通、研審?fù)健?shí)行有條件批準(zhǔn)等加快方式審批，充分體現(xiàn)了我國監(jiān)管側(cè)對(duì)于控制疫情的決心和科學(xué)監(jiān)管的堅(jiān)守。至2021年4月，WHO的國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（ICTRP）已經(jīng)記錄了536項(xiàng)關(guān)于COVID-19預(yù)防和治療藥物的臨床研究[7]。從本期專欄幾家企業(yè)的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)也可以看到，只有較早布局，且有較好技術(shù)儲(chǔ)備的企業(yè)才有可能真正實(shí)現(xiàn)快速的突破。在近三年的抗疫藥物研發(fā)的歷程中，審評(píng)的早期介入甚至研審?fù)?、快速審批路徑等制度性因素，也顯示出了重要作用。在未來，疫情緊急情況下獲批的藥品，還需要通過有效監(jiān)管下的市場(chǎng)體系建設(shè)來進(jìn)一步保障公眾的安全和藥品公平可及。

4 疫情常態(tài)化流行階段，未雨綢繆預(yù)則立

如今，新冠病毒感染進(jìn)入了常態(tài)化流行階段。常態(tài)化流行是大流行過后低水平的、呈現(xiàn)波動(dòng)性的流行。WHO已宣布新冠疫情不再構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，主要原因是全球新冠病毒感染相關(guān)的絕對(duì)死亡人數(shù)逐波下降，現(xiàn)在已處于較低的水平，該疾病已經(jīng)有條件納入常態(tài)化管理。然而，未來充滿了各種不確定性，唯有未雨綢繆能夠讓我們?cè)趹?yīng)對(duì)這些不確定性時(shí)能夠多一份從容。要建立“平戰(zhàn)結(jié)合”的藥物研發(fā)與儲(chǔ)備平臺(tái)以應(yīng)對(duì)未來可能出現(xiàn)的傳染病大流行；在啟動(dòng)疫情防控措施的能力建設(shè)方面，應(yīng)包含重癥病人的救治能力擴(kuò)容，及時(shí)監(jiān)控疫情并適時(shí)鼓勵(lì)啟動(dòng)一定程度的非藥物干預(yù)措施；在常態(tài)化疫情防控階段，要重視對(duì)高危因素患者覆蓋抗病毒藥物，從而有效降低該類人群的重癥率，還要盡快提升60歲以上老年人疫苗全程接種和加強(qiáng)接種；需要加強(qiáng)基于基層社區(qū)醫(yī)療體系的三級(jí)分級(jí)診療體系，提高醫(yī)療體系效能。

5 結(jié)語與展望

經(jīng)此一役，全球?qū)τ谛掳l(fā)傳染病的發(fā)現(xiàn)、傳播、暴發(fā)以及大流行有了更深入的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。從一開始的嚴(yán)格管控到逐步開放，往往需要數(shù)年時(shí)間，而我們對(duì)于新冠病毒的毒力與傳播特性也有了較為清晰的認(rèn)識(shí)。疫苗的作用也基本厘清，雖然其不能完全阻斷病毒傳播，但是在全球范圍，疫苗注射的充分覆蓋降低了疾病的病死率，為建立免疫屏障、實(shí)施開放做好了準(zhǔn)備。此外，研發(fā)靶向性小分子藥物也是人們應(yīng)對(duì)疫情的重要技術(shù)保障，結(jié)合各種管控措施，人類終能控制新冠病毒感染對(duì)醫(yī)療資源的擠兌，戰(zhàn)勝疫病。在應(yīng)對(duì)傳染病大流行方面，各國實(shí)施管控的方式存在差異，主要是在疾病危害和管控力度之間做權(quán)衡。對(duì)新發(fā)傳染病而言，早期整個(gè)人類群體不具備免疫屏障，如果疾病的致死率較高，則往往需要嚴(yán)格的非藥物干預(yù)措施減緩疾病的流行傳播，隨著病毒變異進(jìn)化、自然感染率上升以及疫苗注射等多因素影響，疾病的致死率會(huì)隨著人群免疫屏障的逐步建立而降低，此時(shí)藥物研發(fā)和治療方案也會(huì)進(jìn)一步成熟，從而進(jìn)一步降低疾病的致死率，管控措施則可以逐漸放松直至完全開放?？傊?，三年抗疫經(jīng)驗(yàn)為未來防控類似的新發(fā)傳染病提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。未來如何應(yīng)對(duì)大流行、如何提早做好技術(shù)儲(chǔ)備（特別是藥械研發(fā)平臺(tái)的建設(shè)），仍然是值得思考的問題，需要我們從法律法規(guī)、制度保障、技術(shù)突破等多個(gè)層面繼續(xù)努力。