納米制劑在透皮藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李鉉煥 ，呂慧俠，諸呂鋒

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 上海合全藥物研發(fā)有限公司藥物固態(tài)研發(fā)部藥物表征中心，上海 200131）

透皮藥物遞送系統(tǒng)（transdermal drug delivery system，TDDS）作為一種極具前景的全身給藥方式，與傳統(tǒng)的口服、靜脈注射與皮下注射等方式相比操作更容易、便捷，在提高患者順應(yīng)性的同時(shí)也能夠避免首過(guò)效應(yīng)與藥物副作用。皮膚作為人體的最大器官，同時(shí)也是人體抵御外來(lái)微生物和化學(xué)物質(zhì)的第一道防線，其藥物通透性較低，與胃腸道及肺部上皮細(xì)胞相比存在數(shù)量級(jí)差異[1]。因此，如何通過(guò)人體皮膚的諸多屏障便是藥物透皮遞送時(shí)面臨的第一個(gè)問(wèn)題。近20年來(lái)，隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展，各類納米制劑越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于透皮給藥[2]。這些納米制劑透皮遞送系統(tǒng)因其納米級(jí)的尺寸和獨(dú)特的理化性質(zhì)，可大幅增強(qiáng)藥物對(duì)皮膚的滲透，提高藥物的透皮效率。本文將結(jié)合近5年來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)各類納米制劑透皮遞送系統(tǒng)的概況、制備方法、優(yōu)勢(shì)以及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 皮膚屏障

1.1 皮膚生理結(jié)構(gòu)

人體皮膚由組成與結(jié)構(gòu)各不相同的三層構(gòu)成，由外至內(nèi)分別為表皮、真皮及皮下組織，此外還有毛囊、汗腺、皮脂腺等附屬器。表皮由外向內(nèi)又可分為角質(zhì)層（stratum corneum，SC）、透明層、顆粒層、棘狀層和基底層。其中除角質(zhì)層外的四層由活細(xì)胞構(gòu)成，統(tǒng)稱為活性表皮；而角質(zhì)層主要由死亡脫水的無(wú)核角質(zhì)細(xì)胞以及角質(zhì)細(xì)胞間的脂質(zhì)基質(zhì)構(gòu)成。角質(zhì)層內(nèi)部結(jié)構(gòu)排列緊密且高度疏水，這使其在皮膚滲透屏障中起到了主要作用。角質(zhì)層結(jié)構(gòu)一般被簡(jiǎn)單表示為“磚與砂漿”模型，即角質(zhì)細(xì)胞類似于磚塊層疊交錯(cuò)排布，脂質(zhì)基質(zhì)則填充于角質(zhì)細(xì)胞間隙，但這一模型并不完全準(zhǔn)確。脂質(zhì)基質(zhì)的新模型包括不對(duì)稱（雙分子層展開(kāi)）模型、域鑲嵌模型、三明治模型、單凝膠相模型等[3]，更好地描述了脂質(zhì)基質(zhì)的體系結(jié)構(gòu)。表皮之下的真皮由纖維網(wǎng)絡(luò)、基質(zhì)和細(xì)胞構(gòu)成，纖維網(wǎng)絡(luò)是由膠原蛋白、彈性蛋白等形成的密集網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可為皮膚提供機(jī)械強(qiáng)度；基質(zhì)主要由多種親水的蛋白多糖組成，填充于纖維網(wǎng)絡(luò)間；真皮內(nèi)的細(xì)胞主要為成纖維細(xì)胞，其次則是巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)皮膚的免疫反應(yīng)。此外，毛細(xì)血管、淋巴管、神經(jīng)末梢以及各種附屬器的根部也處于真皮層。皮膚最深層的皮下組織主要由疏松結(jié)締組織和脂肪組成，起到緩沖、儲(chǔ)能等作用。

1.2 皮膚吸收途徑

藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入體循環(huán)的途徑包括表皮途徑和附屬器途徑（見(jiàn)圖1）[4]。表皮途徑是藥物透過(guò)表皮進(jìn)入真皮，后擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至體循環(huán)的過(guò)程。表皮途徑包括跨細(xì)胞途徑以及細(xì)胞間隙途徑，其中藥物分別穿過(guò)角質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)散和經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞間的脂質(zhì)基質(zhì)擴(kuò)散。表皮途徑中藥物主要通過(guò)皮膚表面與皮膚深層間的濃度差進(jìn)行被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)，而角質(zhì)層特殊的組成與結(jié)構(gòu)使其成為了藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)的主要屏障[5]。在附屬器途徑中，藥物則是通過(guò)皮膚附屬器的開(kāi)口直接進(jìn)入真皮并到達(dá)體循環(huán)。

圖1 藥物透皮吸收途徑Figure 1 The transdermal absorption pathway of drugs

一般而言，表皮途徑是藥物透皮吸收的主要途徑，而附屬器途徑的藥物吸收雖然穿透速率更快，但附屬器只占皮膚表面積的0.1%[6]，因此當(dāng)表皮途徑的藥物吸收達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，附屬器途徑的吸收可以被忽略。不過(guò)對(duì)于離子型藥物和親水大分子藥物而言，其在角質(zhì)層中極難滲透，因此該類藥物以附屬器途徑吸收為主[7]。此外，脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticle，LN）、聚合物納米粒（polymer nanoparticle，PNP）、納米晶體（nanocrystal，NC）等納米制劑能夠在毛囊內(nèi)聚集形成藥物儲(chǔ)庫(kù)，通過(guò)附屬器途徑加快藥物透皮吸收。

2 藥物透皮吸收促進(jìn)方法

2.1 化學(xué)促滲劑

化學(xué)促滲劑指能夠與角質(zhì)層（主要與其中的脂質(zhì)基質(zhì)）產(chǎn)生相互作用，降低角質(zhì)層的滲透屏障，從而提高藥物的滲透效率的物質(zhì)[8]。理想的化學(xué)促滲劑應(yīng)當(dāng)是無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)過(guò)敏性、迅速起效、不具備藥理活性且不與藥物或輔料發(fā)生反應(yīng)的；此外，化學(xué)促滲劑對(duì)皮膚的作用應(yīng)是可逆的，即去除促滲劑后皮膚可以快速且完全地恢復(fù)，同時(shí)不損失內(nèi)源性物質(zhì)。然而，目前用作促滲劑的化合物尚未能滿足以上所有要求，大部分促滲劑在提高皮膚通透性的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的刺激性[9]。

目前常見(jiàn)的促滲劑包括：1）脂肪酸及其衍生物，如油酸、月桂酸、單油酸甘油酯等；2）萜類化合物，如薄荷醇、檸檬烯、法尼醇等；3）醇類化合物，如乙醇、異丙醇、月桂醇、肉豆蔻醇等；4）表面活性劑，如十二烷基磺酸鈉、吐溫80、卵磷脂等；5）亞砜類化合物，如二甲基亞砜、癸基甲基亞砜等。

2.2 物理促滲技術(shù)

物理促滲根據(jù)基本原理分為兩類：一是直接促滲，即使用機(jī)械方法或外部能量暫時(shí)、局部地破壞角質(zhì)層屏障；二是間接促滲，即通過(guò)外加能量場(chǎng)對(duì)藥物分子的作用力促進(jìn)藥物滲透。常用的物理促滲方法總結(jié)于表1。

表1 常用物理促滲方法Table 1 Commonly used physical methods for penetration enhancement

各種物理促滲技術(shù)也可聯(lián)合應(yīng)用，常見(jiàn)方法是將直接促滲與間接促滲相結(jié)合。Noh等[10]聯(lián)合使用微針和離子導(dǎo)入技術(shù)，將其作為重組人生長(zhǎng)激素的促滲手段，結(jié)果表明高電流密度的陽(yáng)極離子導(dǎo)入增強(qiáng)了藥物在微針產(chǎn)生的微通道內(nèi)的滲透，很好地克服了大分子生物藥物透皮給藥困難的障礙。

除此之外，近年來(lái)一些新的物理促滲手段也在不斷出現(xiàn)。Xie等[11]與Miao等[12]將中醫(yī)的傅氏拔罐療法應(yīng)用于透皮促滲，通過(guò)罐內(nèi)負(fù)壓以及“搖罐”、“走罐”等刺激方式提高角質(zhì)層通透性、增加皮膚血流量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明傅氏拔罐療法可以顯著提高數(shù)種藥物的滲透效率，具備較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，為藥物透皮促滲提供了新的思路。

3 納米制劑透皮遞送系統(tǒng)

納米制劑指尺寸在1000 nm以下的藥物載體或藥物顆粒，其納米尺寸能夠帶來(lái)獨(dú)特的物理與化學(xué)性質(zhì)。目前研究中常用于透皮遞送系統(tǒng)的納米制劑包括納米乳（nanoemulsion）、脂質(zhì)納米囊泡（lipid-based nano-vesicle）、LN、PNP、NC、溶致液晶（lyotropic liquid crystal，LLC）等。這些納米制劑通過(guò)獨(dú)特的滲透促進(jìn)機(jī)制和藥物釋放機(jī)制為透皮遞送提供了新的平臺(tái)，其在藥物透皮遞送和制劑制備等方面的優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)于表2。

表2 各類納米制劑優(yōu)缺點(diǎn)比較Table 2 Comparison of advantages and disadvantages of different nanopreparations

3.1 納米乳

納米乳是由2種不相溶液體組成的膠體體系，分散相平均粒徑一般在10 ～ 100 nm，其外觀呈透明或半透明狀，光學(xué)上表現(xiàn)為各相同性。納米乳的制備方法分為低能與高能這2種。低能方法包括相轉(zhuǎn)化技術(shù)與自乳化技術(shù)[19]。其中，相轉(zhuǎn)化技術(shù)系通過(guò)改變溫度或混合體系中的油-水比例進(jìn)而改變表面活性劑的油-水分配系數(shù)，實(shí)現(xiàn)乳化；自乳化技術(shù)系在溫和的攪拌條件下，向油/表面活性劑混合體系中加入水相（或向水/表面活性劑混合體系中加入油相），形成納米乳滴。高能方法是通過(guò)高壓均質(zhì)、微流化、超聲破碎等機(jī)械方法，在外部能量的作用下將乳滴破碎至納米級(jí)別[20]。

與微乳相比，納米乳是一種動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定而熱力學(xué)較不穩(wěn)定的體系，納米乳相比于形成前的相分離狀態(tài)具有更高的自由能（微乳則相反）[21]，這導(dǎo)致納米乳在制備時(shí)需要更高的外部能量輸入。此外，微乳體系對(duì)于表面活性劑的要求較高，需要其具備很強(qiáng)的降低表面張力的能力，相比之下納米乳的表面活性劑不僅選擇范圍更廣，所需用量也更低[21-22]，因此納米乳在毒理學(xué)方面具有更好的安全保證。

Hussain等[23]使用自乳化法制備并優(yōu)化了抗生素利福平的陽(yáng)離子納米乳凝膠劑，該制劑在離體皮膚滲透實(shí)驗(yàn)中藥物滲透通量為藥物混懸凝膠的7.43倍，且24 h后的皮膚滯留量達(dá)到994.40 μg · cm-2；藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑涂布于皮膚后的藥峰濃度（Cmax）與AUC0-∞分別為口服藥物混懸液的4.34倍和4.74倍，表明該制劑在治療全身和皮膚結(jié)核方面具有良好前景。Razzaq等[24]創(chuàng)新性地以丁香油為油相基質(zhì)，開(kāi)發(fā)了格列美脲親水復(fù)合物的納米乳凝膠劑，顯著提高了格列美脲的體外釋放與皮膚滲透；同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該制劑相比于市售的口服格列美脲具有更長(zhǎng)的降糖維持時(shí)間，提高了總體治療效果。這一制劑使丁香油與格列美脲達(dá)到協(xié)同降糖目標(biāo)，且有希望規(guī)避口服格列美脲帶來(lái)的副作用和低依從性，為糖尿病治療提供了有價(jià)值的新型給藥策略。

3.2 脂質(zhì)納米囊泡系統(tǒng)

脂質(zhì)納米囊泡是一類由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的載藥微粒，包括傳統(tǒng)脂質(zhì)體（liposome）以及在其基礎(chǔ)上發(fā)明的傳遞體（transfersome）、醇質(zhì)體（ethosome）、醇傳遞體（transethosome）、萜質(zhì)體（invasome）等，常見(jiàn)脂質(zhì)納米囊泡的結(jié)構(gòu)如圖2所示。脂質(zhì)囊泡的親脂性使其能夠與角質(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)相溶并穿過(guò)角質(zhì)層，從而表現(xiàn)出優(yōu)異的促滲性能；同時(shí)它們還可以作為藥物的局部?jī)?chǔ)庫(kù)，延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間[25]。脂質(zhì)囊泡的納米級(jí)尺寸也可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物滲透：一般來(lái)說(shuō)，600 nm以下的囊泡可以進(jìn)入角質(zhì)層，300 nm以下的囊泡可以穿透至表皮深層，而70 nm以下的囊泡可以同時(shí)傳遞到活表皮和真皮層[26]。此外，脂質(zhì)囊泡系統(tǒng)的特殊結(jié)構(gòu)使其對(duì)于藥物的親水/親脂性并無(wú)特殊要求——親水性藥物可被負(fù)載于脂質(zhì)雙分子層內(nèi)部的水性介質(zhì)中，親脂性藥物則被負(fù)載于脂質(zhì)雙分子層的夾層內(nèi)。

圖2 脂質(zhì)納米囊泡結(jié)構(gòu)示意圖Figure 2 Schematic diagram of lipid-based nano-vesicles

目前脂質(zhì)囊泡最常用的制備方法是薄膜水合法，大致制備流程為：首先將脂質(zhì)溶解于有機(jī)溶劑，隨后在真空環(huán)境下?lián)]發(fā)溶劑，使脂質(zhì)沉積為薄膜，最后用含水緩沖液使脂質(zhì)自發(fā)溶脹，發(fā)生水合形成脂質(zhì)囊泡[27]。此外，通過(guò)高壓均質(zhì)、擠出或超聲等方法可以進(jìn)一步降低脂質(zhì)囊泡的粒徑[28]。

3.2.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體最早由Bangham等[29]于20世紀(jì)60年代提出，由磷脂（通常為天然磷脂酰膽堿，如大豆或雞蛋提取的卵磷脂）組成并以膽固醇作為穩(wěn)定劑。然而，由于傳統(tǒng)脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥載體時(shí)滲透效率不高，難以將藥物輸送至體循環(huán)[30]，因此目前基于傳統(tǒng)脂質(zhì)體的皮膚給藥基本為局部給藥而非透皮全身給藥[31-33]。

3.2.2 醇質(zhì)體 Touitou等[34]于2000年提出了醇質(zhì)體，這是一類由磷脂和高含量乙醇（20% ～ 50%）構(gòu)成的囊泡系統(tǒng)。在醇質(zhì)體中，乙醇與磷脂分子的極性頭部相互作用，提高磷脂的流動(dòng)性，使囊泡具有更高的彈性與變形性，更易通過(guò)皮膚孔隙；同時(shí)，乙醇也會(huì)與角質(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)作用并增加其流動(dòng)性，從而提高角質(zhì)層通透性[35]。此外，醇質(zhì)體在進(jìn)入角質(zhì)層后會(huì)與角質(zhì)層脂質(zhì)融合，進(jìn)而滲透至更深層并釋藥[36]。乙醇的加入還能夠使囊泡帶負(fù)電荷，通過(guò)靜電斥力防止囊泡聚集且有利于小粒徑囊泡的形成，并提供一定的空間穩(wěn)定性[37-38]。

Dave等[39]研制并優(yōu)化了載有氯沙坦鉀醇質(zhì)體的貼劑，將其用于高血壓治療，最終制備的醇質(zhì)體包封率高達(dá)89.21%±2.82%，體外藥物釋放率在72 h達(dá)到86.45%±0.02%。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，高血壓模型大鼠在施用氯沙坦鉀醇質(zhì)體貼劑后降壓效果可持續(xù)至48 h，相比于普通給藥對(duì)照組（降壓效果持續(xù)時(shí)間為4 h）顯著延長(zhǎng)，有助于高血壓患者的長(zhǎng)效降壓治療。El-Shenawy等[40]制備并優(yōu)化了非布索坦（FXT）醇質(zhì)體，隨后開(kāi)發(fā)了負(fù)載FXT醇質(zhì)體的凝膠劑。體外滲透實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)XT醇質(zhì)體凝膠的滲透通量（14.22±2.33 μg · cm-2· h-1）顯著高于純藥物凝膠（9.44±1.16 μg · cm-2· h-1）。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，相比于口服市售片劑，F(xiàn)XT醇質(zhì)體凝膠給藥后的Cmax、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）及AUC0-t均顯著提高，表明該制劑在提高生物利用度的同時(shí)可以延長(zhǎng)藥效持續(xù)時(shí)間?？紤]到FXT醇質(zhì)體凝膠可以避免口服片劑的高給藥頻率和副作用，這無(wú)疑為痛風(fēng)治療提供了一種應(yīng)用前景良好的給藥途徑。

3.2.3 傳遞體 傳遞體又被稱為超柔性脂質(zhì)體，是由脂質(zhì)雙分子層骨架、邊緣激活劑以及低含量乙醇組成的囊泡體系。傳遞體中的邊緣激活劑通常是大曲率半徑的單鏈表面活性劑（如吐溫、司盤(pán)、膽酸鈉、甘草酸二鉀等）[41]，它們能低程度地破壞脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，賦予傳遞體比傳統(tǒng)脂質(zhì)體更高的彈性與變形性，使傳遞體完整通過(guò)遠(yuǎn)小于自身尺寸的皮膚孔隙[42]。邊緣激活劑濃度是影響傳遞體性質(zhì)的關(guān)鍵因素，適當(dāng)?shù)倪吘壖せ顒?磷脂比例可以提高傳遞體彈性，減小傳遞體在透過(guò)皮膚時(shí)破裂的概率[43]；但過(guò)高的邊緣激活劑濃度會(huì)導(dǎo)致磷脂/邊緣激活劑聚集體的形成（如混合膠束等），使藥物包封率下降[44]。

Balata等[45]制備了攜帶鹽酸伊伐布雷定（IVB）傳遞體的透皮膜制劑，相比于負(fù)載純IVB的透皮膜，該制劑在離體皮膚滲透實(shí)驗(yàn)中的滲透通量、滲透系數(shù)和滯后時(shí)間均顯著提高。在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，與口服給藥相比，IVB傳遞體透皮膜給藥后的Cmax有所下降而Tmax則延長(zhǎng)至3倍，呈現(xiàn)出更良好的藥物釋放曲線；同時(shí)AUC0-∞顯著提高（為口服給藥的2.4倍），表現(xiàn)出更好的生物利用度。Mahmood等[46]以司盤(pán)80和司盤(pán)85作為復(fù)合邊緣激活劑制備了鹽酸雷洛昔芬傳遞體的凝膠劑，與載藥傳統(tǒng)脂質(zhì)體的凝膠劑、載藥乙醇-水凝膠以及市售口服藥物相比，該制劑在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中的Cmax、Tmax、AUC0-∞及消除半衰期均顯著更高，表現(xiàn)出更優(yōu)秀的生物利用度。

3.2.4 醇傳遞體 醇傳遞體結(jié)合了醇質(zhì)體和傳遞體的特征，同時(shí)含有邊緣激活劑和高含量乙醇。與醇質(zhì)體和傳遞體相比，醇傳遞體綜合了二者的優(yōu)勢(shì)，在包封率、穩(wěn)定性、滲透性等方面通常優(yōu)于前兩者[47-49]。

Albash等[50]將奧美沙坦美多索米（OLM）負(fù)載于醇傳遞體并進(jìn)行了優(yōu)化，在體外皮膚滲透實(shí)驗(yàn)和表征中證實(shí)，該制劑具有比OLM傳遞體更高的彈性和更強(qiáng)的皮膚滲透能力。在藥效研究中，相比于市售的口服OLM片劑，OLM醇傳遞體將有效降壓時(shí)長(zhǎng)由6 h延長(zhǎng)至24 h，且24 h后的血壓數(shù)據(jù)與陰性對(duì)照組間無(wú)顯著差異。Kumar等[51]制備了鹽酸普萘洛爾醇傳遞體凝膠劑，藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑可使有效血藥濃度維持24 h，其Cmax和AUC0-t相較于市售片劑分別提高了2.06倍和3.24倍，很好地規(guī)避了普萘洛爾口服給藥時(shí)頻率高、首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)等缺點(diǎn)。

3.2.5 萜質(zhì)體 與傳統(tǒng)脂質(zhì)體不同，萜質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層骨架中除了少量乙醇還含有單種或多種萜類化合物。萜類物質(zhì)不僅可以干擾脂質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)，提高囊泡的彈性和變形性，還可以作為促滲劑破壞角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，進(jìn)而提高滲透效率[52-53]。

Ammar等[54]制備了鹽酸伐地那非（VRD）萜質(zhì)體，該萜質(zhì)體在體外透皮實(shí)驗(yàn)中0.5與12 h的累積藥物滲透百分率與穩(wěn)態(tài)通量均顯著高于藥物混懸液。該課題組還基于已有的臨床藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)驗(yàn)證并建立了生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型，并利用該模型模擬了成年人和老年人分別接受VRD萜質(zhì)體透皮給藥和口服VRD混懸液后的血藥濃度曲線。根據(jù)模擬結(jié)果，兩類人群在萜質(zhì)體透皮給藥后均表現(xiàn)出更低的Cmax和更高的Tmax，同時(shí)AUC0-t值提高了1倍，表現(xiàn)出更長(zhǎng)效、更穩(wěn)定的釋藥特點(diǎn)。El-Tokhy等[55]制備了馬來(lái)酸阿森納平（ASPM）的萜質(zhì)體，該萜質(zhì)體透皮給藥后相比于靜脈注射和口服給藥表現(xiàn)出更高的Cmax和Tmax，生物利用度達(dá)到口服給藥的15倍；同時(shí)，ASPM經(jīng)靜脈注射和口服給藥24 h后便幾乎完全消除，而萜質(zhì)體給藥后的釋藥可達(dá)72 h以上，非常適合ASPM治療精神疾病的給藥需求。

3.3 脂質(zhì)納米粒

LN是一類由乳化劑穩(wěn)定脂質(zhì)分散相從而形成的膠體體系，根據(jù)其中脂質(zhì)分散相的不同又可分為固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticle，SLN）和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carrier，NLC）。與納米乳劑和脂質(zhì)囊泡系統(tǒng)相比，LN在維持和控制藥物釋放方面更具優(yōu)勢(shì)[56]。同時(shí)，LN的制備工藝較簡(jiǎn)單且可拓展，包括高壓均質(zhì)、乳化法、超聲法等[57-58]。不過(guò)通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，LN的經(jīng)皮應(yīng)用多集中于局部給藥，而在透皮給藥方面應(yīng)用較少，且常常局限于體外評(píng)價(jià)。在此值得強(qiáng)調(diào)的是，透皮給藥系統(tǒng)的有效性須通過(guò)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究才能被證明。

3.3.1 固體脂質(zhì)納米粒 SLN是由固體脂質(zhì)作為分散相，并在脂質(zhì)顆粒外覆蓋單層表面活性劑分子，使其穩(wěn)定而形成的納米分散體系。SLN體系的脂質(zhì)內(nèi)核對(duì)脂溶性化合物的負(fù)載量較大，且能提高其穩(wěn)定性，使藥物免受氧化、光降解和水分等因素影響[59-60]。SLN在被應(yīng)用于皮膚后能夠黏附于皮膚表面并通過(guò)配方脂質(zhì)與角質(zhì)層脂質(zhì)間的相互作用穿透角質(zhì)層，從而達(dá)到促滲效果。此外，SLN的促滲功能還來(lái)源于其強(qiáng)閉塞性——即涂布于皮膚后能夠減少皮膚水分流失，提高角質(zhì)層含水量，使角質(zhì)層結(jié)構(gòu)松散，進(jìn)而提高藥物透過(guò)角質(zhì)層的效率[61]。

Dudhipala等[62]開(kāi)發(fā)并優(yōu)化了羅匹尼羅SLN（RP-SLN）的凝膠劑，將其用于帕金森病治療。體外滲透實(shí)驗(yàn)表明，RP-SLN凝膠相比于純藥物凝膠具有促滲和緩釋特性。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，RP-SLN凝膠經(jīng)皮給藥的生物利用度是純藥物混懸凝膠的2.0倍，是RP-SLN口服給藥的1.8倍。在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，相比于使用藥物混懸凝膠經(jīng)皮給藥組和藥物混懸液口服給藥組，RP-SLN凝膠組的帕金森病模型大鼠在給藥后其谷胱甘肽含量、多巴胺含量等指標(biāo)的顯著改善，證實(shí)RP-SLN凝膠有助于帕金森病模型大鼠的恢復(fù)。Gaur等[63]制備了姜黃素SLN（Cur-SLN）凝膠，并對(duì)其脂質(zhì)組成進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果表明以神經(jīng)酰胺/棕櫚酸作為脂質(zhì)內(nèi)核的Cur-SLN具備最佳的滲透性質(zhì)。優(yōu)化后的Cur-SLN凝膠的絕對(duì)生物利用度相比于市售凝膠劑由小于1%提升至68.12%；此外，優(yōu)化后的Cur-SLN凝膠在大鼠足腫脹模型中用藥后6 h的水腫抑制率達(dá)到90.75%，而市售凝膠劑僅有50.54%。

3.3.2 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 NLC與SLN結(jié)構(gòu)類似，不同之處在于NLC的脂質(zhì)內(nèi)核由固體脂質(zhì)與液體脂質(zhì)混合形成。液體脂質(zhì)的存在能夠降低固體脂質(zhì)重結(jié)晶的概率，提高NLC的載藥能力，同時(shí)防止藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中泄露[61,64]。

Kapoor等[65]制備并優(yōu)化了氨氯地平NLC（AM-NLC），優(yōu)化后的AM-NLC具備較高透皮通量（58.33 μg · cm-2· h-1）和包封率（88.11%），且具有較長(zhǎng)釋放時(shí)間?；贏M-NLC開(kāi)發(fā)的凝膠劑在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中相比于口服市售片劑具有更低的Cmax和更高的Tmax；同時(shí)，AM-NLC凝膠劑的AUC0-t亦有所提高，其生物利用度為市售片劑的1.23倍。Pandey等[66]研制并優(yōu)化了載有瑞格列奈NLC（RG-NLC）的凝膠劑，該制劑在大鼠模型中的生物利用度為口服片劑的2.0倍，緩釋時(shí)間也達(dá)到24 h，表現(xiàn)出經(jīng)皮給藥治療糖尿病的潛力。

3.4 聚合物納米粒

PNP是由無(wú)毒、具有生物黏附性且能生物降解的聚合物組成的納米顆粒，這些聚合物可以是合成的[如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等]，也可以是天然的（如殼聚糖、明膠等）[67]。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，PNP又可分為納米囊（nanocapsule）和納米球（nanosphere）：納米囊由聚合物殼以及內(nèi)部包裹著的液體或半固體載藥基質(zhì)構(gòu)成，而納米球則是全部由聚合物構(gòu)成的固體顆粒。由于自身的剛性結(jié)構(gòu)，PNP無(wú)法完整穿過(guò)角質(zhì)層，但其在皮膚上的長(zhǎng)滯留時(shí)間有助于藥物累積并借助更強(qiáng)的濃度梯度滲透皮膚[68]。此外，PNP也可積累在毛囊中，經(jīng)由附屬器途徑進(jìn)入皮膚深層[69]。

目前通常以納米乳模板法制備PNP，該方法又可分為乳液-擴(kuò)散/蒸發(fā)法與乳液-凝聚法。乳液-擴(kuò)散/蒸發(fā)法即是將納米乳中的有機(jī)相通過(guò)擴(kuò)散或蒸發(fā)除去，使得溶解在有機(jī)相中的聚合物在相界面上沉淀形成聚合物外殼[70-71]。乳液-凝聚法類似于擴(kuò)散/蒸發(fā)法，不同之處在于聚合物外殼通過(guò)物理凝聚或化學(xué)交聯(lián)的方式形成并穩(wěn)定[72]。此外，復(fù)乳也可作為生成PNP的模板，以此形成的PNP可以同時(shí)作為親水和疏水藥物的載藥平臺(tái)，在藥物選擇上更具靈活性[73]。

PNP在經(jīng)皮給藥方面基本均應(yīng)用于局部給藥而非透皮給藥，但有一些文獻(xiàn)報(bào)道了將PNP透皮制劑作為腦靶向給藥方式的新觀點(diǎn)。Bali等[74]開(kāi)發(fā)了負(fù)載司來(lái)吉蘭PNP（SGN-PNP）的透皮膜制劑，將其用于治療帕金森病。該制劑相比于負(fù)載純藥物的透皮膜制劑具有緩釋效果，持續(xù)釋藥時(shí)間可達(dá)72 h，同時(shí)生物利用度明顯提高。在生物分布實(shí)驗(yàn)中，SGN-PNP靜注給藥后的腦內(nèi)藥物濃度AUC0-t達(dá)到SGN靜注的7.7倍，證實(shí)了SGN-PNP的腦靶向能力；同時(shí)，SGN-PNP透皮膜相比于SGN-PNP靜注，使腦內(nèi)藥物Tmax由0.5 h延長(zhǎng)至36 h，AUC0-t由1401.28 ng · h · mL-1提高至25451.58 ng · h · mL-1，表現(xiàn)出優(yōu)秀的緩釋給藥能力。在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，使用SGN-PNP透皮膜后可減少帕金森病模型大鼠的驚厥等運(yùn)動(dòng)體征，且給藥后腦內(nèi)多巴胺與B型單胺氧化酶（MAO-B）水平明顯下降。SGN-PNP透皮膜制劑不但對(duì)腦組織具有有效的靶向作用，其無(wú)創(chuàng)、自主給藥、長(zhǎng)效釋藥的特點(diǎn)亦有助于提高老年患者的順應(yīng)性，是一種很有潛力的帕金森病治療新途徑。

3.5 納米晶體

NC是藥物在高分子聚合物或表面活性劑的穩(wěn)定作用下加工形成的納米級(jí)分散體系。當(dāng)NC應(yīng)用于皮膚時(shí)，其納米級(jí)尺寸帶來(lái)的高比表面積可以大幅度提高藥物的飽和溶解度，增強(qiáng)制劑與皮膚間的濃度梯度，從而起到促滲效果[75]。同時(shí)，NC的高比表面積也可以增加藥物顆粒鋪展面積、增強(qiáng)生物黏附性[76]。此外，還有一些研究表明特定大小的NC可以通過(guò)附屬器途徑提高藥物滲透[77-78]。

與其他納米體系相比，NC的物理穩(wěn)定性較差，易發(fā)生粒子聚集沉降、Ostwald熟化、晶型轉(zhuǎn)變等影響其性質(zhì)的現(xiàn)象[79]。為提高NC體系的穩(wěn)定性，穩(wěn)定劑是NC開(kāi)發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵因素。穩(wěn)定劑通常是表面活性劑或高分子聚合物，可以通過(guò)降低分散體系表面自由能、靜電屏障、空間位阻等機(jī)制提高NC體系穩(wěn)定性[7]。

NC的制備方法可分為自上而下（Top-down）、自下而上（Bottom-up）以及聯(lián)用技術(shù)3種[80-81]。其中自上而下技術(shù)是通過(guò)對(duì)較大粒徑的藥物顆粒進(jìn)行研磨與粉碎制得納米級(jí)顆粒，包括介質(zhì)研磨、高壓均質(zhì)等制備工藝。自下而上技術(shù)是通過(guò)對(duì)藥物分子結(jié)晶過(guò)程的調(diào)控直接得到藥物NC，如微量沉淀法、超臨界流體法、噴霧干燥等。在聯(lián)用制備技術(shù)中，通常先使用自下而上技術(shù)進(jìn)行預(yù)處理，得到尺寸合適的藥物晶體粗顆粒，再使用自上而下技術(shù)進(jìn)一步降低粒徑，制備藥物NC。

Yoshioka等[82]制備了2種不同尺寸的西洛他唑（CLZ）納米晶體：CLZ-Nano（74.5 nm）與CLZMicro（236.6 nm），并基于NC開(kāi)發(fā)了凝膠貼片、卡波姆凝膠劑與軟膏劑。在凝膠貼片中，CLZ-Nano體外皮膚滲透率達(dá)到CLZ-Micro的1.4倍；同時(shí)，CLZ-Nano凝膠貼片的體外皮膚滲透明顯優(yōu)于CLZ凝膠劑與CLZ軟膏劑。此外，體外滲透實(shí)驗(yàn)中還觀察到施用CLZ-Nano凝膠貼片后藥物NC可直接穿透皮膚并仍然保持納米粒徑（216 nm），穿透量與CLZ-Nano凝膠貼片中藥物含量呈正相關(guān)，這表明CLZ的NC可通過(guò)皮膚間隙并進(jìn)入血管。在體內(nèi)研究中，CLZ-Nano凝膠貼片的表觀吸收速率常數(shù)與AUC0-t顯著高于CLZ凝膠劑與CLZ軟膏劑，皮膚滲透效果更顯優(yōu)勢(shì)。Im等[83]制備了不穩(wěn)定藥物孟魯司特（MTK）的NC凝膠劑，相比于藥物的溶液、常規(guī)凝膠劑與納米混懸液，該制劑中的藥物穩(wěn)定性得到明顯提高，光照下降解產(chǎn)物的生成顯著低于另外3種制劑。在體內(nèi)研究中，MTK-NC凝膠的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與常規(guī)水凝膠間無(wú)明顯差異，具有等效的AUC0-t與Cmax，表明該制劑適用于MTK透皮給藥，可改善患者順應(yīng)性。

3.6 溶致液晶脂質(zhì)納米粒

LLC是一定比例的兩親性分子在溶劑中自組裝形成的有序液晶結(jié)構(gòu)，由脂質(zhì)分子形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的LLC結(jié)構(gòu)包括層狀相、立方相、六角相等中間相，均具有足夠的平均分子取向和結(jié)構(gòu)對(duì)稱性[84]。當(dāng)溶劑為水時(shí)，構(gòu)成中間相的脂質(zhì)分子親水頭部向外，疏水尾部向內(nèi)；而當(dāng)溶劑為有機(jī)相時(shí)，脂質(zhì)分子的頭尾方向發(fā)生反轉(zhuǎn)，此時(shí)中間相則是反向的[85]。

層狀相結(jié)構(gòu)可形成前文所述的脂質(zhì)囊泡系統(tǒng)，而LLC脂質(zhì)納米粒（lyotropic liquid crystalline lipid nanoparticle，LCNP）可表示為以中間相作為晶胞構(gòu)成的晶體結(jié)構(gòu)在穩(wěn)定劑作用下形成的分散體系。目前在藥物透皮遞送中常用的LCNP包括由雙連續(xù)立方相構(gòu)成的立方液晶納米粒（cubosome）與由反向六角相構(gòu)成的六角液晶納米粒（hexosome）[86-87]。與囊泡系統(tǒng)相比，LCNP具備堅(jiān)固的二維或三維納米結(jié)構(gòu)、更大的脂質(zhì)-水界面積和內(nèi)部疏水性空間，這使其在藥物負(fù)載與釋放方面具有更好的穩(wěn)定性、靈活性和選擇范圍[88]。此外，這類液晶納米結(jié)構(gòu)亦廣泛存在于自然界，在細(xì)胞中也有類似結(jié)構(gòu)[89]，因此當(dāng)LCNP被應(yīng)用于皮膚后會(huì)與皮膚組織內(nèi)的中間相或納米級(jí)結(jié)構(gòu)相互作用從而提高滲透性[90]。

在中間體的形成過(guò)程中，利用臨界堆積參數(shù)（P）可以很好地預(yù)測(cè)優(yōu)先形成的中間體構(gòu)型。臨界堆積參數(shù)計(jì)算公式為：

其中V和l分別表示脂質(zhì)分子疏水尾部的體積和長(zhǎng)度，a為脂質(zhì)分子親水頭部的橫截面積。當(dāng)P=1時(shí)，脂質(zhì)分子形成曲率為零的平面界面；當(dāng)P＜1時(shí)，脂質(zhì)分子優(yōu)先形成頭部向外的正向聚集體；相反，P＞1時(shí)，脂質(zhì)分子則形成反向聚集體[91]。此外，離子強(qiáng)度、溫度、表面活性劑等因素的變化也會(huì)引發(fā)P值的改變，進(jìn)而形成不同的中間相結(jié)構(gòu)[92]。目前常用于制備LCNP的脂質(zhì)有單油酸甘油酯、植三醇、二油?；蚜字龋Ｓ梅€(wěn)定劑則有泊洛沙姆407、吐溫80等。

LCNP的制備方法可分為自上而下和自下而上2種途徑。自上而下途徑的制備分兩步進(jìn)行：第一步，將脂質(zhì)與穩(wěn)定劑混合形成高黏度的預(yù)產(chǎn)物；第二步，將預(yù)產(chǎn)物通過(guò)高壓均質(zhì)或超聲等高能方式破碎并分散在水介質(zhì)中，得到終產(chǎn)物[93]。在自下而上途徑中，脂質(zhì)、穩(wěn)定劑與有機(jī)溶劑的混合物被加入水介質(zhì)中，并通過(guò)攪拌等低能方式形成LCNP，其中有機(jī)溶劑的主要作用是溶解脂質(zhì)并防止脂質(zhì)在加入水介質(zhì)前產(chǎn)生黏性液晶[94]。

3.6.1 脂質(zhì)立方液晶納米粒 LLC的立方相可分為膠束（不連續(xù)）立方相與雙連續(xù)立方相，其中膠束立方相又可根據(jù)脂質(zhì)膠束堆積方式的不同分為體心立方晶格（bcc）與面心立方晶格（fcc）。立方液晶納米粒中的立方相為雙連續(xù)立方相，是由高度彎曲的雙連續(xù)脂質(zhì)雙層形成的三維蜂窩結(jié)構(gòu)，其中包含被脂質(zhì)雙層分隔開(kāi)的兩個(gè)連續(xù)而互不相通的內(nèi)部親水區(qū)域[95]。雙連續(xù)立方相根據(jù)晶格排布不同分為初始晶格（Im3m）、雙菱形晶格（Pn3m）以及螺旋二十四面體晶格（Ia3d），這3種不同結(jié)構(gòu)可通過(guò)小角度X射線衍射（SAXS）表征結(jié)果中不同散射峰強(qiáng)度加以區(qū)分[96]。在負(fù)載藥物時(shí)，親水性藥物分子位于脂質(zhì)頭部附近或親水區(qū)域內(nèi)部，親脂分子插入脂質(zhì)的疏水尾部區(qū)域，兩親性分子則位于脂質(zhì)層界面[97]。

在透皮給藥應(yīng)用方面，Salah等[98]開(kāi)發(fā)了依托度酸透皮立方液晶，其在體外釋藥研究中表現(xiàn)出良好的控釋特性，釋藥速率達(dá)到每小時(shí)15.08%。在人體藥代動(dòng)力學(xué)研究中，依托度酸透皮立方液晶相比于口服膠囊顯示出更低的Cmax和更長(zhǎng)的藥物釋放時(shí)間，同時(shí)生物利用度顯著提高至口服膠囊的2.66倍，Salah等推測(cè)藥物立方液晶可與皮膚脂質(zhì)相互作用形成藥物儲(chǔ)庫(kù)從而提高控釋性能?？偟膩?lái)說(shuō)，依托度酸透皮立方液晶可以避免口服時(shí)的胃腸道副作用，同時(shí)其控釋特性亦能降低給藥頻次。Nasr等[99]制備并優(yōu)化了秋水仙堿（COL）立方液晶凝膠，相比于口服溶液，COL立方液晶凝膠劑在大鼠體內(nèi)的Cmax和Tmax顯著提高，表明藥物從立方液晶中緩慢釋放；同時(shí)COL立方液晶的AUC0-t顯著增加，生物利用度提高至口服溶液的4.6倍。

3.6.2 脂質(zhì)六角液晶納米粒 形成脂質(zhì)六角液晶的中間相——反向六角相在納米結(jié)構(gòu)上為平行排列的反向圓柱形膠束，膠束由頭部向內(nèi)的脂質(zhì)分子組成，而平行的圓柱膠束在橫截面上呈二維六角密堆積[90]。在藥物負(fù)載方面，六角液晶中的藥物分布規(guī)則與立方液晶相同。

Wan等[100]分別制備了含有反式肉桂醛（TCA）的六角液晶與立方液晶，在體外透皮實(shí)驗(yàn)中，兩種液晶納米粒均具有比TCA凝膠更高的累積滲透量和滲透速率。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，TCA六角液晶與立方液晶的生物利用度分別達(dá)到TCA凝膠的1.62倍和1.53倍，而更長(zhǎng)的平均駐留時(shí)間表明兩種液晶納米粒均具備緩釋效果，但實(shí)際操作中TCA立方液晶過(guò)于黏稠，不利于給藥。進(jìn)一步的藥效學(xué)研究表明，高劑量TCA六角液晶可顯著抑制全身炎癥模型大鼠的足腫脹，改善滑膜增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)并下調(diào)炎癥細(xì)胞因子水平，其抗炎效果與市售的TCA乳膠劑相似。

4 納米制劑透皮系統(tǒng)與物理促滲方法的聯(lián)合應(yīng)用

盡管上述各類納米制劑可以通過(guò)不同的方式增強(qiáng)藥物皮膚滲透，達(dá)到藥物的透皮遞送，但納米制劑在皮膚給藥方面仍主要局限于局部藥物遞送。近年來(lái)，許多研究將物理促滲手段與納米透皮制劑共同應(yīng)用，通過(guò)物理方法進(jìn)一步加強(qiáng)納米制劑的滲透性，實(shí)現(xiàn)透皮給藥目的。

Teaima等[101]制備了替米沙坦（TEL）醇傳遞體透皮凝膠，并通過(guò)離子導(dǎo)入技術(shù)提高其透皮吸收。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明離子導(dǎo)入透皮凝膠的Cmax是單獨(dú)使用透皮凝膠的1.5倍，是口服市售片劑的1.85倍，同時(shí)其Tmax比另2種給藥方式降低一半，且表現(xiàn)出更高的生物利用度，綜合表明離子導(dǎo)入法提高了TEL醇傳遞體的皮膚滲透并起到快速吸收作用。Takeuchi等[102]開(kāi)發(fā)了聚乙烯醇包被的17β-雌二醇的PNP（E2-PVAcoated-PNP）并通過(guò)離子導(dǎo)入增強(qiáng)其透皮效果，以實(shí)現(xiàn)對(duì)老年婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）的治療。E2-PVAcoated-PNP的表面電荷密度達(dá)到無(wú)聚乙烯醇包被的常規(guī)E2-PNP的82倍，適用于離子導(dǎo)入技術(shù)，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出比常規(guī)NP更高的皮膚滲透性。在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，將E2-PVAcoated-PNP通過(guò)離子導(dǎo)入施用于PMO大鼠，可觀察到大鼠骨密度明顯提高，提示該方法是一種很有潛力的PMO治療手段。

Vora等[103]將親脂性藥物膽鈣化醇（CL）的納米晶體（CL-NC）包埋在可溶性微針（DMN）內(nèi)，以促進(jìn)其透皮吸收。CL-NC-DMN表現(xiàn)出足夠的機(jī)械強(qiáng)度和皮膚插入能力，同時(shí)其體外皮膚滲透量（498.2 μg±89.3 μg）顯著高于CL-NC貼片（73.2 μg±26.5 μg）。該文獻(xiàn)首次報(bào)道將疏水藥物NC整合至微針陣列中，為疏水藥物透皮給藥提供了新的思路。Huang等[104]研究了微針對(duì)芍藥苷醇質(zhì)體的透皮輔助效果，使用微透析技術(shù)進(jìn)行了體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明，微針與醇質(zhì)體的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于芍藥苷的皮膚滲透起到了協(xié)同作用，同時(shí)藥物醇質(zhì)體凝膠具有比普通藥物凝膠更良好的透皮吸收。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上研究表明，納米乳、LN等納米制劑具有提高藥物穩(wěn)定性、緩控釋性能好、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收等優(yōu)勢(shì)，在藥物透皮遞送方面具有優(yōu)異應(yīng)用前景。但納米透皮制劑的相關(guān)研究總體上仍處于基礎(chǔ)階段，在走向臨床應(yīng)用的過(guò)程中仍存在以下幾方面的難點(diǎn)。

首先，納米制劑的皮膚給藥研究總體上傾向于局部藥物遞送，而在透皮全身給藥所需的更深的組織滲透、更穩(wěn)定的藥物釋放與更強(qiáng)的經(jīng)血管轉(zhuǎn)運(yùn)等能力上仍有局限。近年來(lái)納米制劑與物理促滲方法的結(jié)合一定程度上提高了納米制劑透皮給藥的能力，特別是與微針體系的聯(lián)合應(yīng)用，在便于使用的同時(shí)可以通過(guò)穿刺致孔直接將藥物釋放至真皮層，是非常具有潛力的納米制劑透皮給藥策略。

其次，在制藥方面，如何將制備工藝從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模拓展至工業(yè)生產(chǎn)水平也是納米制劑透皮遞送系統(tǒng)未來(lái)發(fā)展的一大挑戰(zhàn)，在這一過(guò)程中應(yīng)當(dāng)關(guān)注納米制劑相關(guān)的基礎(chǔ)研究，包括生產(chǎn)設(shè)備研發(fā)、處方開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品表征與穩(wěn)定性研究等方面，以提高擴(kuò)大生產(chǎn)過(guò)程中的重現(xiàn)性。

另外，雖然FDA已經(jīng)發(fā)布一系列相關(guān)指導(dǎo)原則，但是仍沒(méi)有針對(duì)納米制劑的法規(guī)來(lái)規(guī)范藥物研發(fā)行業(yè)的具體工作，現(xiàn)有的藥物審評(píng)體系并不完全適用于納米透皮制劑。同時(shí)，對(duì)于納米制劑透皮給藥的臨床有效性和安全性研究以及非臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的監(jiān)管體系尚不完善，關(guān)于納米制劑透皮給藥的具體機(jī)制和長(zhǎng)期給藥安全性的研究也尚不充分。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)納米透皮制劑的質(zhì)量控制、深入研究體內(nèi)外相關(guān)性和安全性、匯總統(tǒng)計(jì)臨床研究與市場(chǎng)數(shù)據(jù)，推動(dòng)納米透皮制劑實(shí)現(xiàn)商業(yè)化并為其提供指南。

上述問(wèn)題在納米透皮制劑研究中亟待解決，相關(guān)研究也將在今后成為重點(diǎn)。隨著相應(yīng)技術(shù)的開(kāi)發(fā)與完善，相信納米透皮制劑會(huì)逐漸應(yīng)用于臨床治療并造福于人類。