腸道菌群失調(diào)及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在失血性休克發(fā)展進(jìn)程中的作用*

陳斯?jié)?， 趙振奧 ，2， 趙自剛 ，2△， 牛春雨 ，2△

（1河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，2河北省急危重癥發(fā)病機(jī)制及干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 張家口 075000）

嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期的死亡率高達(dá)30%～40%，失血性休克是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者死亡的主要原因之一。失血性休克早期，由于有效循環(huán)血量減少、交感神經(jīng)興奮，引起的血液重新分布，導(dǎo)致腹腔臟器的血管收縮，腎臟、肝臟、腸道低灌注，持續(xù)缺血缺氧引起主要器官發(fā)生缺血性損傷［1］。其中，腸道在失血性休克引起多器官功能障礙、結(jié)構(gòu)損傷發(fā)展進(jìn)程中的關(guān)鍵作用受到越來越多的關(guān)注［2］。腸道微生物群平衡對維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡和人類健康至關(guān)重要。在多種疾病狀態(tài)下，腸道微生物群的組成發(fā)生變化，也就是腸道菌群失調(diào)，伴隨著微生物轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組或代謝組的變化［3］。嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克等因素常引起腸收縮性降低、腸道微環(huán)境變化、腸粘膜功能障礙，引起腸道細(xì)菌過度繁殖、發(fā)生菌群失調(diào)，正常菌群結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)菌及其代謝物隨著損傷的腸黏膜機(jī)械屏障發(fā)生移位，導(dǎo)致腸源性感染。同時，紊亂的腸道菌群在感染或損傷發(fā)生后失去了保護(hù)宿主的功能，甚至通過細(xì)菌代謝物或分泌蛋白，加重了器官損傷和衰竭。因此，腸道菌群失調(diào)成為創(chuàng)傷、失血性休克發(fā)展為膿毒癥的關(guān)鍵因素［4］。此外，失血性休克導(dǎo)致的腸缺血性損傷與后續(xù)的腸道屏障受損，增加了損傷相關(guān)分子模式和炎癥因子的生成與釋放，腸源性炎性介質(zhì)和有毒代謝產(chǎn)物通過腸系膜淋巴液回流到體循環(huán)，引起全身炎癥反應(yīng)失控和遠(yuǎn)端器官損傷［5］，最終發(fā)展為膿毒癥［6］。本文綜述了腸道菌群失調(diào)及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在失血性休克發(fā)展進(jìn)程中的可能作用，結(jié)合腸道菌群代謝物通過腸淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)至全身的事實(shí)，期望加深對失血性休克后腸道菌群失調(diào)通過腸淋巴途徑參與炎癥反應(yīng)失控的認(rèn)識，為精準(zhǔn)靶向腸道菌群與腸淋巴液，防治重癥失血性休克提供新思路。

1 失血性休克引起了腸道菌群失調(diào)

1.1 失血性休克腸道菌群的變化 腸道微生物群由來自多個界的微生物組成，包括細(xì)菌、真菌、古生菌和病毒。就細(xì)菌而言，優(yōu)勢菌門為擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌門，而梭桿菌屬、糖化菌屬、螺旋體屬、協(xié)生菌屬和嗜麥角菌屬含量較低［7］。

Tian等［8］研究表明，腸道菌群失調(diào)與腸屏障功能障礙和細(xì)菌移位有關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)失血性休克復(fù)蘇模型模擬全身低血容量誘導(dǎo)的腸道缺血再灌注（ischemia reperfusion， I/R）損傷后，擬桿菌門相對豐度降低，變形菌門的相對豐度升高，厚壁菌門相對豐度出現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的輕度下降；n-3多不飽和脂肪酸在減輕腸道I/R損傷的同時，降低了變形菌門尤其是γ變形菌的相對豐度。Zhang等［9］也發(fā)現(xiàn)小鼠創(chuàng)傷失血性休克（traumatic hemorrhagic shock， THS）12 h后變形菌門水平增加，擬桿菌門和厚壁菌門有不同程度的減少；48 h后，厚壁菌門顯著增加，而擬桿菌門仍保持低水平；Tlr5-/-小鼠創(chuàng)傷失血性休克后未見明顯變化。創(chuàng)傷失血性休克后，在屬水平上，革蘭氏陽性厭氧菌急劇下降，主要是產(chǎn)氣莢膜桿菌屬、梭菌屬和別桿菌屬等；革蘭氏陰性大腸桿菌在THS后12 h顯著增加、48 h顯著降低，乳酸桿菌在THS后48 h顯著增加。Duan等［10］發(fā)現(xiàn)失血性休克后，擬桿菌門比例明顯降低，厚壁菌門相對豐度有所增加，擬桿菌門/厚壁菌門的比值明顯下降。擬桿菌門中，在科水平上擬桿菌科、臭桿菌科和卟啉單胞菌科的相對豐度顯著降低；在屬水平上類桿菌屬、酪酸單胞菌屬和臭桿菌屬的相對豐度顯著降低；線粒體發(fā)動蛋白相關(guān)蛋白 1（dynamin-related protein 1，Drp1）基因敲除后，擬桿菌門/厚壁菌門比值增加，主要體現(xiàn)在擬桿菌門增加。也有研究顯示，失血性休克破壞了腸道的正常菌群，盲腸內(nèi)總需氧菌數(shù)量增多，表現(xiàn)為變形菌門的腸桿菌屬過度增加，腸系膜淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；雙歧桿菌預(yù)處理降低了失血性休克大鼠盲腸內(nèi)總需氧菌數(shù)量，降低了腸絨毛損傷，保護(hù)腸屏障，減少了總需氧菌移位的幅度；微囊化雙歧桿菌的作用較雙歧桿菌更為明顯［11］。持續(xù)應(yīng)激是創(chuàng)傷后腸道微生物多樣性不穩(wěn)定的潛在來源，這種不穩(wěn)定性可能與危重創(chuàng)傷患者的長期預(yù)后較差有關(guān)；THS后嚙齒動物腸道菌群發(fā)生顯著變化，THS后給予束縛的慢性應(yīng)激，隨時間推移菌群多樣性逐漸增加，應(yīng)激停止后菌群變化消失，表現(xiàn)為束縛7 d時放線菌門減少，擬桿菌屬豐度增加，束縛14 d后擬桿菌屬豐度仍然增加［12］。

腸I/R后，厚壁菌門和擬桿菌門相對豐度顯著增加，盲腸內(nèi)擬桿菌門相對豐度和相對總細(xì)菌量顯著增加，疣微菌門相對豐度顯著降低；擬桿菌屬和狄氏副擬桿菌相對豐度增加；I/R組細(xì)菌多樣性顯著高于假手術(shù)組，且兩組腸道微生物具有完全獨(dú)立的集群［13］。臨床研究顯示，不同原因入院的危重病患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房時，糞便中厚壁菌門和擬桿菌門的相對豐度下降，變形菌門的相對豐度上升；在屬水平上，具有抗炎作用的普氏菌屬大量減少，常見促炎作用的致病菌大腸桿菌和葡萄球菌增加［14］。在一項(xiàng)對膿毒癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，微生物群落多樣性減少，35% 的患者糞便中只有 1～4個細(xì)菌類群［15］；其中，腸球菌豐度有不同程度的增加，并且是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。數(shù)據(jù)顯示，某一型腸球菌的豐度每增加一個對數(shù)單位，膿毒癥死亡的概率就會增加3.14倍［16］。同樣，另一項(xiàng)研究也顯示，膿毒癥患者腸道微生物群落多樣性減少，以厚壁菌門為優(yōu)勢菌門，表現(xiàn)為腸球菌比例顯著增加，擬桿菌門、普氏菌屬和毛螺菌屬比例顯著降低；抗生素治療一周內(nèi)糞球菌消失，但其殺菌作用并不局限于有害菌，普氏桿菌和雙歧桿菌等有益菌豐度也有所下降［17］。

綜上所述，失血性休克或其他危重癥，均引起了腸道菌群失調(diào)，失血性休克后腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn)以變形菌門增加、擬桿菌門減少為主要特征，但在不同的失血性休克模型中厚壁菌門的變化不同，單純腸I/R模型擬桿菌門的變化與失血休克模型相反，但相應(yīng)治療措施只要將腸道菌群恢復(fù)正常，即可發(fā)揮良好的效果，見表1。

表1 失血性休克與危重病后腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn)Table 1. The manifestation of gut microbiota dysregulation following hemorrhagic shock and critical illness

1.2 失血性休克腸道菌群代謝物的變化 腸道微生物群可產(chǎn)生多種重要的生物活性化合物，稱為腸道微生物群-宿主共代謝物，與宿主形成共代謝關(guān)系，參與各種生理活動的調(diào)控，如代謝、營養(yǎng)和免疫等，包括氨基酸、葡萄糖和膽汁酸代謝［18-19］。常見腸道菌群代謝物有：短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、酰胺c18、苯甲酰氯、胞嘧啶和N，N-二甲基精氨酸、3-2-羥基丙基棕櫚酸酯［20］、硫胺素、次黃嘌呤、L-苯丙氨酸、酪胺、吡哆醇［21］等。其中，酰胺c18、苯甲酰氯、胞嘧啶和N，N-二甲基精氨酸與梭狀芽胞桿菌和布魯氏菌的相對豐度呈正相關(guān)；3-2-羥基丙基棕櫚酸酯與梭狀芽胞桿菌呈正相關(guān)；硫胺素與別樣棒菌屬的相對豐度呈正相關(guān)；L-苯丙氨酸與紅蝽菌科、螺桿菌、消化鏈球菌科、毛螺菌科的相對豐度呈正相關(guān)；酪胺與多爾氏菌屬、蘇黎世桿菌屬的相對豐度呈正相關(guān)；吡哆醇與瘤胃球菌屬、紅蝽菌科的相對豐度呈負(fù)相關(guān)。這些代謝物不僅存在于腸組織，還可分布于細(xì)胞外液中。因此，通過檢測這些代謝物的水平，在一定程度上能夠反映腸道菌群的分布或變化情況。

腸道微生物群調(diào)節(jié)宿主健康的作用主要由SCFA介導(dǎo)，其主要成分是乙酸、丙酸和丁酸，它們是結(jié)腸組織中含量最豐富的SCFA，對腸上皮緊密連接和腸屏障功能具有保護(hù)作用［22］，并參與腸道、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多個組織或系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)。失血性休克后，小鼠SCFA產(chǎn)生減少，與結(jié)腸組織中SCFA產(chǎn)生菌如類桿菌屬、酪酸單胞菌屬和臭桿菌屬的數(shù)量明顯減少有關(guān)，也與L-谷氨酰胺、維生素E等菌群相關(guān)代謝物的量和活性減少有關(guān)，進(jìn)而影響了酪氨酸、泛醌和谷氨酸的代謝途徑，引起了腸屏障功能障礙［10］。Slaughter等［23］評估了單獨(dú)組織損傷、復(fù)合組織損傷、失血性休克大鼠血漿中的400多種代謝物，與單獨(dú)組織損傷相比，復(fù)合組織損傷與失血性休克大鼠血漿中乳酸、煙酰胺、次黃嘌呤、酮體羥丁酸、SCFA、長鏈脂肪酸、花生四烯酸、谷氨酸等代謝物增加，精氨酸、尸胺、中鏈脂肪酸減少。其中乳酸［24］、煙酰胺［25］、次黃嘌呤、SCFA、長鏈脂肪酸［26］、花生四烯酸［27］、谷氨酸［28］、精氨酸［29］、尸胺［30］都與腸道菌群相關(guān)。此外，值得注意的是，單獨(dú)組織損傷就已經(jīng)引起了脂肪酸代謝紊亂，尤其是單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸，單不飽和脂肪酸以肉豆蔻酸和棕櫚酸增加、硬脂酸減少為主，多不飽和脂肪酸以亞油酸酯和亞麻酸增加為主。腸I/R后，腸道菌群代謝物辣椒素酯（capsiate， CAT）生成減少，補(bǔ)充CAT治療顯著減輕了腸道I/R導(dǎo)致的鐵死亡，進(jìn)而減輕了腸缺血再灌注損傷［13］。這些研究表明，失血性休克等嚴(yán)重疾病導(dǎo)致腸道菌群代謝物出現(xiàn)不同程度的變化，進(jìn)而參與了腸損傷與屏障功能障礙的發(fā)生過程（表2）。

表2 失血性休克與危重病后腸道菌群代謝物的變化Table 2. The changes of gut microbiota metabolites following hemorrhagic shock and critical illness

1.3 腸道菌群失調(diào)參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展 一般來說，宿主通過模式識別受體（pattern-recognition receptors， PRRs）實(shí)現(xiàn)對病原體的監(jiān)測功能。PRR家族識別病原體衍生基序或宿主衍生的細(xì)胞應(yīng)激和損傷標(biāo)記，分別稱為病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns， PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns， DAMPs），進(jìn)而引起固有效應(yīng)分子的產(chǎn)生［31］。微生物群定植抗性的急性喪失導(dǎo)致變形菌門的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌、革蘭氏陽性菌如腸球菌和金黃色葡萄球菌、真菌結(jié)合PRR并激活炎癥小體，引起炎癥反應(yīng)［32］。

腸道微生物或其代謝產(chǎn)物與PRRs的相互作用在炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。腸上皮細(xì)胞表達(dá)最具特征的PRRs主要有兩種受體：Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors， NLRs），它們可以觸發(fā)多種趨化因子、細(xì)胞因子和先天免疫效應(yīng)因子的表達(dá)［33］。

TLRs識別微生物相關(guān)分子，如鞭毛蛋白、細(xì)菌脂多糖和單鏈雙鏈RNA，從而啟動對病原體的免疫反應(yīng)，盡管大多數(shù)TLRs存在于細(xì)胞表面，但識別細(xì)菌和病毒核酸的TLRs在細(xì)胞內(nèi)。所有的TLRs都通過髓樣分化初級反應(yīng)蛋白88（myeloid differentiation primary-response protein 88， MyD88）依賴途徑觸發(fā)下游信號，進(jìn)而激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases， MAPKs）和核因子 κB（nuclear factor-κB， NF-κB）轉(zhuǎn)錄因子［34］，從而激活I(lǐng)L-1β、IL-6和 TNF-α 的表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)［35，36］。腸道菌群擬桿菌門和厚壁菌門的代謝產(chǎn)物SCFA主要通過TLR4途徑抑制促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α的反應(yīng)［24］。

NLR可識別多種細(xì)菌配體和毒素，以及PAMP和DAMP［37］。NOD1是NLR家族（位于胞質(zhì)）中的一個成員，在結(jié)構(gòu)上包含一個caspase募集結(jié)構(gòu)域（caspase recruitment domain， CARD），一個位于中心的核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域，以及多個C端富含亮氨酸的重復(fù)序列。NOD1通過識別革蘭陽性和革蘭陰性菌中的二氨基吩甲酸和胞壁二肽，NOD1與受體相互作用蛋白2（receptor-interacting protein 2， RIP2）相互作用，從而激活I(lǐng)κBα激酶（IκB kinase， IKK）復(fù)合體，活化并釋放NF-κB，啟動炎癥反應(yīng)［38］。

總之，多種致病因素引起的腸道菌群失調(diào)，通過PRR識別失調(diào)的菌群及其代謝物，經(jīng)過上述途徑激活MAPK、NF-κB釋放IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，參與了這些致病因素引起炎癥反應(yīng)失控的過程。盡管腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在失血性休克發(fā)展進(jìn)程中的作用還沒有明確的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但失血性休克可以引起腸道菌群失調(diào)，且腸道菌群失調(diào)參與炎癥反應(yīng)發(fā)生過程是明確的，因此，我們有理由相信，腸道菌群失調(diào)可能是失血性休克全身炎癥反應(yīng)失控的重要發(fā)生機(jī)制之一。這也需要我們在今后的研究中持續(xù)關(guān)注。

2 腸淋巴液與腸道菌群

2.1 淋巴液與腸淋巴液 淋巴液由細(xì)胞外液與組織細(xì)胞代謝產(chǎn)物、凋亡細(xì)胞、細(xì)胞碎片和循環(huán)免疫細(xì)胞結(jié)合而成［39］。淋巴液直接來源于實(shí)質(zhì)器官組織間液，由于組織間液直接接觸實(shí)質(zhì)器官的細(xì)胞層，因此淋巴液可以反映器官特定的代謝特征，是分析實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝或分解代謝產(chǎn)物的最佳介質(zhì)［40］。研究認(rèn)為，失血性休克后腸系膜淋巴液（post-hemorrhagic shock mesenteric lymph， PHSML）回流與器官功能障礙與結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)，腸淋巴管結(jié)扎或淋巴液引流可減輕肺損傷、腎損傷或心肌功能障礙［5，41-42］，因此解析病理狀態(tài)下腸淋巴液的成分對于揭示腸淋巴液回流引起器官損傷的發(fā)生機(jī)制，顯得尤為重要。

2.2 菌群失調(diào)對腸淋巴液成分的影響 隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，學(xué)者們應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和代謝組學(xué)等多種組學(xué)技術(shù)進(jìn)行PHSML的成分分析，希望從中找到差異組分，并以此深入研究PHSML回流引起器官損傷的作用機(jī)制。研究顯示，PHSML中的可溶性因子造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用與腸道菌群有關(guān)［43］，腸道菌群失調(diào)可以改變腸淋巴液的生物活性物質(zhì)的組成。D'alessandro等［44］搜集了槍傷、頭部創(chuàng)傷、摩托車事故和上吊死亡等事故導(dǎo)致的創(chuàng)傷失血性休克、腦死亡和淋巴損傷患者的腸系膜淋巴液，發(fā)現(xiàn)存在潛在細(xì)菌來源的代謝物，如檸檬酸鹽。此外，在所有患者體內(nèi)都檢測到了甘露醇，由于人類不合成甘露醇，且體外研究發(fā)現(xiàn)只有大腸桿菌菌株能參與甘露醇的代謝［45］。因此，我們猜測腸淋巴液成分中存在細(xì)菌代謝物，腸淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)參與了細(xì)菌代謝物的轉(zhuǎn)移。Mittal等［46］首次報(bào)道了PHSML中245種蛋白質(zhì)的研究結(jié)果，其中60種蛋白質(zhì)的相對豐度顯著增加，并且發(fā)現(xiàn)這些顯著增加的蛋白質(zhì)與糖酵解或糖異生的代謝過程有關(guān)。盡管他們沒有提及這些差異代謝物與腸道菌群的關(guān)系，但由于腸道菌群與糖酵解的緊密關(guān)系，所以我們相信腸道菌群失調(diào)極可能會引起PHSML的成分變化，這些成分應(yīng)該參與了PHSML損傷作用的諸多發(fā)生機(jī)制。最近研究顯示，失血性休克大鼠在發(fā)生腸道菌群失調(diào)（厚壁菌門中的布勞特氏菌屬和梭桿菌門中的梭桿菌綱降低）的同時，PHSML中反映腸道菌群失調(diào)的代謝產(chǎn)物隨之發(fā)生了變化，表現(xiàn)在與布勞特氏菌屬減少呈負(fù)相關(guān)的代謝物對氨基苯甲酸含量增加，與梭桿菌綱呈負(fù)相關(guān)的代謝物D-葡萄糖醛酸含量增加（未發(fā)表數(shù)據(jù)），結(jié)果表明菌群失調(diào)引起了腸淋巴液成分變化。盡管如此，目前對于腸道菌群失調(diào)影響腸淋巴液生物活性成分變化的研究相對較少。今后，我們應(yīng)加強(qiáng)PHSML與腸道菌群失調(diào)代謝物的相關(guān)研究，這對于揭示PHSML的病理生理意義具有積極作用。

2.3 菌群失調(diào)引起腸淋巴液成分變化的病理生理意義 腸道菌群失調(diào)是發(fā)生腸源性細(xì)菌、內(nèi)毒素移位引起腸源性感染、進(jìn)而導(dǎo)致失控炎癥反應(yīng)和器官功能障礙的基礎(chǔ)。在這一過程中，腸淋巴途徑與腸淋巴液成分變化，發(fā)揮著重要作用［5］。創(chuàng)傷失血性休克繼發(fā)的糖、蛋白質(zhì)和核苷酸高分解代謝標(biāo)志物在淋巴液中積累，如琥珀酸、5-羥脯氨酸和乳酸等，這些代謝物可導(dǎo)致凝血障礙、中性粒細(xì)胞活化，從而引發(fā)急性肺損傷［44］。琥珀酸作為細(xì)胞外介質(zhì)，通過G蛋白偶聯(lián)受體GPR91發(fā)出信號，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（dendritic cell， DC）遷移，并與TLR協(xié)同產(chǎn)生以IL-1β為代表的促炎細(xì)胞因子［47-48］。此外，最近有研究發(fā)現(xiàn)NLR家族CARD結(jié)構(gòu)域蛋白4（NLR family CARD domain containing protein 4， NLRC4）在感染性休克小鼠中高水平表達(dá)，NLRC4沉默抑制了NLR途徑激活，表現(xiàn)為 NOD1、NOD2、RIP2和 NF-κB 低表達(dá)，通過降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平減輕炎癥反應(yīng)；抑制NLRC4表達(dá)，可抑制DC膜上CD80、CD86和MHCⅡ表達(dá)，進(jìn)而抑制DC成熟，并減輕了感染性休克導(dǎo)致的肺損傷和炎癥反應(yīng)［49］。在機(jī)體遭受熱應(yīng)激或急性胰腺炎引起腸道菌群失調(diào)及后續(xù)肺損傷與炎癥反應(yīng)的過程中，阻斷腸系膜淋巴管減少腸淋巴液回流可降低炎癥反應(yīng)，改善肺功能，注射有益菌代謝產(chǎn)物丁酸也發(fā)揮了類似的作用，說明腸淋巴途徑是肺損傷“腸-肺”軸的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)［50］?？傮w來看，目前還沒有失血性休克后菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物變化通過PHSML轉(zhuǎn)運(yùn)引起炎癥反應(yīng)失控的直接證據(jù)，但考慮到菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物參與炎癥反應(yīng)的事實(shí)，加之腸道菌群失調(diào)引起了腸淋巴液成分的變化，我們推測PHSML中發(fā)生變化的成分可能通過前面提及的多種途徑，激活MAPK和NF-κB等炎癥信號通路，釋放炎性細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與器官功能障礙與結(jié)構(gòu)損傷的發(fā)生過程。這將是今后急危重癥與腸道微生態(tài)相關(guān)研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，失血性休克引起了腸道環(huán)境與菌群結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)而出現(xiàn)菌群代謝物的變化；腸道菌群失調(diào)與代謝物變化參與了腸損傷與腸屏障功能障礙的發(fā)生過程；這些在數(shù)量上發(fā)生變化的代謝物通過損傷的腸屏障進(jìn)入腸系膜淋巴管，引起腸系膜淋巴液的成分發(fā)生改變，進(jìn)一步通過腸淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體循環(huán)，通過炎癥反應(yīng)等一系列作用引起肺以及其它器官功能障礙與結(jié)構(gòu)損傷。但是，目前還沒有明確研究顯示，具體是哪些或者哪類腸道菌群代謝物經(jīng)腸淋巴液回流引起肺損傷。因此，應(yīng)加強(qiáng)失血性休克腸道菌群變化及其代謝物在腸淋巴液中的研究，這對于揭示失血性休克肺損傷的腸淋巴機(jī)制、明確“腸-淋巴-肺”軸在失血性休克發(fā)展進(jìn)程中的病理生理意義、并以此探析防治重癥失血性休克的新策略，具有重要意義。