目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制：從環(huán)路、功能到運動康復(fù)帕金森病的神經(jīng)可塑性機制*

時凱旋， 王曉京， 侯莉娟

［1中國地質(zhì)大學(xué)（北京）體育部，北京 100083；2北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院，北京 100875］

帕金森?。≒arkinson disease， PD）是一種易發(fā)于老年人群的神經(jīng)退行疾病，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動徐緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常等運動癥狀，以及情緒情感障礙和睡眠紊亂等非運動癥狀［1］。PD發(fā)生時，紋狀體負責(zé)感覺運動控制的尾殼核（posterior putamen）內(nèi)多巴胺（dopamine， DA）最先減少，導(dǎo)致習(xí)慣化行為（如步行）的嚴(yán)重缺損；PD患者逐漸依賴于背內(nèi)側(cè)紋狀體（dorsomedial striatum， DMS）的目標(biāo)導(dǎo)向控制系統(tǒng)驅(qū)動行為執(zhí)行，運動徐緩的發(fā)生可能是習(xí)慣化控制不力和目標(biāo)導(dǎo)向負荷過載導(dǎo)致［2］。

目前臨床尚無有效手段治愈PD，運動康復(fù)能最大程度提高藥物療效并減少繼發(fā)性損傷，從而延緩PD進程［3］。運動介導(dǎo)神經(jīng)可塑性機制研究對運動康復(fù)在PD防治中的應(yīng)用具有重要的支撐和推動作用。實驗研究證實，運動干預(yù)可以調(diào)節(jié)黑質(zhì)DA能和皮層谷氨酸（glutamate， Glu）能神經(jīng)傳導(dǎo)，影響突觸發(fā)生，增加腦血流量，但確切機制尚未明確，這在一定程度上阻礙了運動處方的開發(fā)與發(fā)展［4］。本文聚焦于目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制雙系統(tǒng)，扼要綜述目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制控制雙系統(tǒng)參與PD發(fā)生發(fā)展中和運動改善PD的神經(jīng)可塑性機制，以期推動臨床PD治療策略的發(fā)展及對病理機制的深入理解。

1 基底神經(jīng)節(jié)解剖構(gòu)筑經(jīng)典直接-間接通路模型

基底神經(jīng)節(jié)是皮層下一系列核團的總稱，主要功能與技能習(xí)得和運動控制有關(guān)。紋狀體基底神經(jīng)節(jié)主要的信息輸入核團，內(nèi)部中等多棘神經(jīng)元（me-dium spiny neurons， MSNs；約占 95%）接受皮層 Glu能興奮性輸入和黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta， SNpc）的DA能調(diào)控；同時發(fā)出γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）纖維投射至下游核團。MSNs依據(jù)受體表達類型可分為兩類：（1）表達多巴胺1型受體的MSNs（D1-MSNs）投射纖維至黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulate， SNr）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus， GPi）復(fù)合體，構(gòu)成直接通路；（2）表達多巴胺2型受體的MSNs（D2-MSNs）將纖維投射至蒼白球外側(cè)部（globus pallidus externus，GPe），GPe-丘 腦 底 核（subthalamic nucleus， STN）-SNr/GPi的纖維投射構(gòu)成了間接通路［5］。

經(jīng)典的直接-間接通路模型于1989年由Albin等［6］首次提出，該模型認(rèn)為激活直接通路會易化運動，間接通路負責(zé)運動抑制，直接和間接通路平衡維持基底神經(jīng)節(jié)功能的正常執(zhí)行。但新的解剖學(xué)證據(jù)顯示：D1-MSNs有部分纖維投射至GPe；間接通路中，GPe的神經(jīng)元不僅投射至STN，其部分側(cè)枝纖維可投射至SNr/GPi；STN接受皮層及多個核團的投射，同時發(fā)出纖維至GPe形成突觸連接，復(fù)雜的神經(jīng)纖維連接打破了原有間接通路的自上而下的前饋模型［7］。此外，電生理學(xué)研究證實，DA能神經(jīng)元呈現(xiàn)相位性（phasic）和持續(xù)緊張性（tonic）兩種放電模式，相位性的放電模式與基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)運動選擇有關(guān)；而感覺信息誘發(fā)的緊張性放電模式為操作條件反射提供了學(xué)習(xí)信號［8］。以上證據(jù)顯示，基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)連接和功能分區(qū)都超出了經(jīng)典模型的理論范圍。隨后，示蹤和成像技術(shù)表明，基底神經(jīng)節(jié)各核團輸出信號與其接受的功能信號輸入高度一致，基于聯(lián)合學(xué)習(xí)模式（主要為操作性條件學(xué)習(xí)）可將基底神經(jīng)節(jié)劃分為邊緣、聯(lián)想和感覺運動三大并聯(lián)神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)［9-10］。并聯(lián)模型將直接-間接通路視為皮層-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)狀網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的子集，該閉環(huán)網(wǎng)絡(luò)存在高度分化的功能特征。本文主要關(guān)注基底神經(jīng)節(jié)聯(lián)想和感覺運動功能區(qū)，分別負責(zé)反應(yīng)-結(jié)果聯(lián)結(jié)和刺激-反應(yīng)自動化的動態(tài)學(xué)習(xí)過程，是目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化雙系統(tǒng)控制。見圖1。

Figure 1. Classical and parallel neural pathways of basal ganglia. The classical model simplifies basal ganglia connectivity by highlighting the role of dopamine on direct and indirect pathway activity and motor output. In the healthy condition， dopamine（blue） from the substantia nigra pars compacta（SNpc） to the striatum activates direct pathway（green） and inhibits indirect pathway （red） of medium spiny neurons （MSNs）. This effect decreases globus pallidus internus （GPi） output， releasing inhibition on the thalamus and cortex and promoting movement. Limbic， associative， and sensorimotor information from excitatory cortical afferents is distributed in parallel to regions of the striatum. As an example， inhibitory projections from sensorimotor striatum innervate sensorimotor regions of the GPi either directly or intermediately through the globus pallidus externus （GPe） and subthalamic nucleus （STN）. Projections from sensorimotor regions of GPi then innervate the motor thalamus， which projects back to sensorimotor regions of the cortex. SNr： substantia nigra pars reticulate.圖1 基底神經(jīng)節(jié)經(jīng)典與并聯(lián)神經(jīng)通路

2 基底神經(jīng)節(jié)功能分區(qū)：目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化環(huán)路模型

目標(biāo)導(dǎo)向行為是對行為反應(yīng)與潛在結(jié)果的聯(lián)結(jié)進行深入加工的動態(tài)過程，可根據(jù)結(jié)果的價值變化調(diào)整行為反應(yīng)，具有高度的靈活性，但要消耗較多的認(rèn)知資源，會增加工作記憶的編碼負荷。習(xí)慣化行為被稱為刺激-反應(yīng)聯(lián)結(jié)，它是對已有的刺激-反應(yīng)聯(lián)結(jié)進行強化，具有自動化、高效但不靈活的特征。前人的研究推動雙系統(tǒng)控制模式理論完善，研究者提出了二者競爭和協(xié)作的多種模型［10］。

2.1 目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化雙系統(tǒng)控制的協(xié)同與競爭目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化控制系統(tǒng)研究起源于心理學(xué)的刺激-反應(yīng)理論與認(rèn)知地圖理論。刺激-反應(yīng)理論認(rèn)為隨訓(xùn)練次數(shù)的增加，動物達到目標(biāo)結(jié)果的時間縮短、錯誤率降低，增強了刺激-反應(yīng)聯(lián)結(jié)從而習(xí)得行為；而認(rèn)知地圖理論則認(rèn)為個體行為習(xí)得是基于對環(huán)境認(rèn)知為導(dǎo)向進行的反應(yīng)［11-12］。兩種理論的對立碰撞激發(fā)了目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制系統(tǒng)進行了初始研究，早期研究者基于研究范式設(shè)計了大量精巧的動物實驗，能夠較好的判斷行為是由目標(biāo)導(dǎo)向或習(xí)慣化控制。隨著計算科學(xué)和機器學(xué)習(xí)方法的推進，研究者認(rèn)為個體在對外界環(huán)境做出行為應(yīng)答時，雙系統(tǒng)能夠?qū)崟r密切配合、靈活切換，并基于強化理論建立了相應(yīng)模型。Balleine等［13］和Ostlund等［14］的研究表明多數(shù)技能可以分解為目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化系統(tǒng)共同調(diào)控的順序組合，Daw等［15］采用算法闡釋雙系統(tǒng)的串聯(lián)工作機制，顯示連接皮層和基底神經(jīng)節(jié)的相關(guān)功能區(qū)域的環(huán)狀結(jié)構(gòu)很可能在習(xí)慣性和目標(biāo)導(dǎo)向的行為控制模式之間的切換中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

2.2 基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化雙系統(tǒng)控制 Yin等［16-17］采用神經(jīng)染毒或局部注射毒蠅蕈醇（GABA的激動劑）使DMS失活，結(jié)果顯示動物行為反應(yīng)對結(jié)果貶值不敏感，表明目標(biāo)導(dǎo)向控制被阻斷。通過過度訓(xùn)練建立習(xí)慣化行為后再進行結(jié)果貶值，背外側(cè)紋狀體（dorsolateral striatum， DLS）損傷組的動物對行為結(jié)果仍十分敏感，表明DLS失活后阻礙了習(xí)慣化控制的建立［16］。在示蹤技術(shù)和光遺傳的技術(shù)推動下，證實嚙齒類動物的背內(nèi)側(cè)DMS和背外側(cè)紋狀體DLS分別接受來自前額葉皮層（prefrontal cortex， PFC）和感覺運動皮層（sensory motor cortex，SMC）的纖維束連接構(gòu)筑目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化控制通路，是運動技能習(xí)得的神經(jīng)基礎(chǔ)［18］。

習(xí)得理論認(rèn)為，成熟運動技能的形成需要經(jīng)歷認(rèn)知、刺激-反應(yīng)耦聯(lián)和習(xí)慣化或自動化等三個階段［19］。認(rèn)知階段主要激活PFC-DMS通路；刺激-反應(yīng)耦聯(lián)是目標(biāo)導(dǎo)向控制向習(xí)慣化控制過渡階段，SMCDLS通路控制占據(jù)主導(dǎo)地位；至習(xí)慣化階段，動作程序啟動自動化，激活SMC-DLS通路即可完成，該階段通常占用較少認(rèn)知資源［20］。運動技能習(xí)得是目標(biāo)導(dǎo)向控制向習(xí)慣化控制過渡的過程，達到運動自動化執(zhí)行的條件是過度訓(xùn)練，同時雙系統(tǒng)可根據(jù)行為反應(yīng)進行配合和切換。見圖2。

目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化通路控制系統(tǒng)在人類、非人靈長類和嚙齒類動物腦具有相同的神經(jīng)基礎(chǔ)。Balleine等［21］研究顯示，人PFC和尾狀核區(qū)域在執(zhí)目標(biāo)導(dǎo)向行為時血氧水平較高，如姿勢轉(zhuǎn)換、行為執(zhí)行和認(rèn)知操作；長時間的運動訓(xùn)練促進行為由目標(biāo)導(dǎo)向控制轉(zhuǎn)向習(xí)慣化控制，激活的腦區(qū)進而由DMS過渡至DLS。來自解剖學(xué)和影像學(xué)的研究證實，人類腦中與目標(biāo)導(dǎo)向控制相關(guān)的腦區(qū)還包括腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（ventromedial prefrontal cortex， vmPFC）、眶額葉皮質(zhì)（orbitofrontal cortex， OFC）、前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulate cortex， ACC）等，殼核、輔助運動區(qū)（supplementary motor area， SMA）等則直接參與習(xí)慣化行為控制［22］。

3 基底神經(jīng)節(jié)目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化環(huán)路的紊亂與PD

PD患者出現(xiàn)運動障礙癥狀時，SNpc的多巴胺能神經(jīng)元和紋狀體DA含量已經(jīng)發(fā)生不同程度的缺損，正電子發(fā)射斷層（positron emission tomography， PET）掃描顯示，DA損耗主要發(fā)生在紋狀體尾部［23］；人體尸檢結(jié)果也證實PD患者尾殼核內(nèi)DA損耗最嚴(yán)重，患者多表現(xiàn)為已習(xí)得的習(xí)慣化行為執(zhí)行（或選擇）障礙（如眨眼、擺臂、面部表情、步速、語速和吞咽）［24］。當(dāng)習(xí)慣化控制的腦區(qū)功能障礙時，行為任務(wù)的執(zhí)行將不得不依靠消耗認(rèn)知資源的目標(biāo)導(dǎo)向控制，動物實驗的研究也提供了雙系統(tǒng)失衡的直接證據(jù)。選擇6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine， 6-OHDA）腦內(nèi)注射建立單側(cè)PD大鼠模型，過度訓(xùn)練后PD大鼠行為模式依然為目標(biāo)導(dǎo)向控制，無法建立習(xí)慣化行為［25］。PD病理條件下，患者依賴慢速的目標(biāo)導(dǎo)向控制系統(tǒng)處理多項任務(wù)，那么對原有的目標(biāo)任務(wù)會產(chǎn)生干擾，這也可以解釋PD患者在日常生活中的動作執(zhí)行通常是緩慢的；比如，PD患者需要集中注意啟動步態(tài)，一旦受到外界的刺激或新任務(wù)的影響，會出現(xiàn)突然停止的現(xiàn)象［26-27］。盡管PD患者執(zhí)行習(xí)慣化運動或任務(wù)的頻率、振幅和速度有所降低，但習(xí)慣化控制并未完全消失，這背后的機制可能是紋狀體內(nèi)剩余的DA發(fā)揮了功能［28］。

Figure 2. Intracerebral neural basis of motor skill acquisition. Early in training， most neurons in the dorsolateral striatum （DLS） region were in a resting state. At the same time， neurons in the dorsomedial striatum （DMS） region showed high excitability，suggesting that prefrontal cortex （PFC）-DMS pathway encoded the striatum as the main output signal. Automatically in training， the overall activity of PFC-DMS pathway decreased while sensory motor cortex （SMC）-DLS habitualized control took over the main motor control.圖2 運動技能習(xí)得的腦內(nèi)神經(jīng)基礎(chǔ)

并行的目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化控制環(huán)路信號會在下游的腦區(qū)交匯共同調(diào)控運動，紋狀體去DA能神經(jīng)支配后，目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的信號需要拮抗習(xí)慣化控制系統(tǒng)的強抑制作用才能有效執(zhí)行動作；PD患者和動物模型基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)均存在異常的信號傳導(dǎo)，典型的是STN和GPi內(nèi)神經(jīng)元放電頻率的增加和異常的同步振蕩模式［29-31］。PD患者的影像學(xué)研究顯示，SMCDMS通路的活動增強但活性下降；且技能習(xí)得過程的第二階段，PFC-DLS通路的功能連接較正常對照組人群無減少，意味著神經(jīng)控制沒有從目標(biāo)導(dǎo)向通路過渡到習(xí)慣化通路［32-33］。以上結(jié)果提示我們目標(biāo)導(dǎo)向控制系統(tǒng)需克服習(xí)慣化控制系統(tǒng)的病理性信號才能使原有的習(xí)慣化運動得以執(zhí)行，這可以解釋運動徐緩的許多特征，如運動時的收縮肌的幅度和重復(fù)運動的次數(shù)均顯著降低。

外科手術(shù)損毀基底神經(jīng)節(jié)相應(yīng)核團（如STN或GPi）可以遏制PD病情進展，其機制可能與習(xí)慣化通路的振蕩的強抑制性輸入減少有關(guān)，從而減輕了動作執(zhí)行的負擔(dān)，且不會誘發(fā)新的運動障礙［34］。深部腦刺激術(shù)（deep brain stimulation， DBS）可顯著緩解PD患者運動癥狀，研究者認(rèn)為DBS通過高頻刺激壓抑了習(xí)慣化通路的抑制性輸入發(fā)揮治療作用［35］。據(jù)此推測，任何能夠停止或減少習(xí)慣化控制回路病理性信號的療法，都會易化目標(biāo)導(dǎo)向控制的執(zhí)行。

4 運動與PD

運動是身體活動的一種形式，可以改變參數(shù)設(shè)置以適應(yīng)身體任何一部分鍛煉的需要；根據(jù)腦內(nèi)神經(jīng)控制通路及形式的不同，可以分為目標(biāo)導(dǎo)向運動和習(xí)慣化運動。目標(biāo)導(dǎo)向運動需要認(rèn)知參與并且可以改變運動參數(shù)（運動間隔、重復(fù)次數(shù)、種類、難度、和練習(xí)的復(fù)雜度），習(xí)慣化運動則是不需要或很少認(rèn)知參與的自動化運動，這類運動具有一定的節(jié)律性（如步行），二者均可介導(dǎo)腦內(nèi)經(jīng)驗-依賴可塑性的產(chǎn)生［36-37］。運動康復(fù)是臨床重要的非DA藥理替補療法，針對PD患者運動及認(rèn)知障礙，常采用有氧運動和運動認(rèn)知復(fù)合訓(xùn)練（即目標(biāo)導(dǎo)向控制）兩種干預(yù)手段。

4.1 運動在PD臨床康復(fù)中的治療意義 PD進程中，雖然DA損耗會導(dǎo)致習(xí)慣化控制部分缺損，但在疾病的早中期患者仍保留顯性學(xué)習(xí)能力［27］。因此，“運動技能再習(xí)得”的康復(fù)理念即通過訓(xùn)練學(xué)習(xí)促進目標(biāo)導(dǎo)向控制向習(xí)慣化控制過度，重塑運動技能。已有的證據(jù)表明，有氧運動干預(yù)有助于PD患者習(xí)慣化運動（如步態(tài)）的恢復(fù)，但相關(guān)神經(jīng)控制通路功能重塑的證據(jù)不足［36-37］。

影像學(xué)結(jié)果顯示，8周跑步機訓(xùn)練（單一有氧訓(xùn)練）可降低PD患者腦內(nèi)SMC區(qū)的活性，同時上調(diào)紋狀體背側(cè)D2受體表達，患者的UPDRS（unified Parkinson disease rating scale）評分和生活質(zhì)量均有改善，這種康復(fù)效應(yīng)在停訓(xùn)后仍能保持一段時間［38］。采用認(rèn)知參與的跑步機（目標(biāo)導(dǎo)向運動）訓(xùn)練方案的研究結(jié)果表明，運動干預(yù)顯著改善輕癥PD患者的步態(tài)，包括速度、步長、姿勢穩(wěn)定、步態(tài)節(jié)奏型以及連貫性等［36，39］。但有研究結(jié)果與此相異，目標(biāo)導(dǎo)向運動干預(yù)后，未出現(xiàn)顯著的改善效應(yīng)［40-41］。造成結(jié)果差異的原因推測可能是跑步機訓(xùn)練中反饋和認(rèn)知參與的比重不同；另一影響因素是PD的進程，由于疾病晚期的患者存在認(rèn)知障礙甚至癡呆，此時進行認(rèn)知訓(xùn)練的效果甚微。Silveira等［42］對比了有氧運動和目標(biāo)導(dǎo)向運動對中晚期PD患者（存在認(rèn)知損傷）神經(jīng)康復(fù)效應(yīng)，結(jié)果顯示，有氧運動對正常個體和PD患者的執(zhí)行功能提升優(yōu)于目標(biāo)導(dǎo)向運動；同時，有氧運動可增強健康老年組的額葉及頂葉區(qū)的反應(yīng)抑制能力。推測有氧運動干預(yù)通過調(diào)控額葉區(qū)的注意過程以避開PD習(xí)慣化運動控制缺陷，目標(biāo)導(dǎo)向運動可能會加重運動合并認(rèn)知損傷的患者腦區(qū)負擔(dān)而削弱康復(fù)效應(yīng)。此外，臨床采用語言或本體感覺訓(xùn)練應(yīng)用于早中期的PD患者康復(fù)以激活認(rèn)知的參與，也可通過間歇訓(xùn)練提高注意力或加強訓(xùn)練動機，從而易化認(rèn)知參與，以此鞏固已經(jīng)習(xí)得的行為［43］，這意味著通過目標(biāo)導(dǎo)向-學(xué)習(xí)系統(tǒng)切入重塑運動技能的康復(fù)策略在PD進程早期有望執(zhí)行?？傊?，PD康復(fù)效應(yīng)對運動處方的參數(shù)設(shè)置敏感，康復(fù)策略的制定應(yīng)充分考慮PD病情、運動能力等個性化特征，闡明運動康復(fù)機制有助于為臨床康復(fù)提供更精密的運動參數(shù)及多種聯(lián)用的運動干預(yù)手段的開發(fā)。

4.2 運動改善PD癥狀的神經(jīng)可塑性機制 運動療法對PD運動和非運動功能障礙的康復(fù)效應(yīng)有諸多支撐，其核心機制為運動介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性，即運動誘發(fā)的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能性的改變，包括對DA系統(tǒng)和非DA系統(tǒng)突觸傳導(dǎo)的調(diào)控及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能重組。

運動被證實可調(diào)控PD病理進程中DA的神經(jīng)傳導(dǎo)。中等強度運動干預(yù)可顯著改善黑質(zhì)內(nèi)線粒體電子傳遞效率，增加ATP合成，抑制黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的凋亡［44］。多數(shù)研究者認(rèn)為，運動干預(yù)對DA系統(tǒng)抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護作用受運動介入時間的影響，運動介入越早且病情越輕，抗氧化應(yīng)激效果越顯著［45］。采用神經(jīng)染毒建立嚙齒類動物PD模型，證實早期中等強度的運動干預(yù)可減緩黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的變性缺失及紋狀體內(nèi)DA的損耗，相關(guān)機制包括運動降低了DA能神經(jīng)元內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase， TH）和多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter， DAT）的表達有關(guān)，最終促進DA的合成、加速DA傳導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)保護作用［46］。運動介導(dǎo)的可塑性也可能是通過調(diào)控非DA能神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)實現(xiàn)，如皮層-紋狀體Glu能突觸傳導(dǎo)，Glu及其受體介導(dǎo)的可塑性和突觸興奮性是動作學(xué)習(xí)和執(zhí)行的基礎(chǔ)。紋狀體去DA支配后，皮層-紋狀體Glu能突觸的過度激活影響了長時程增強（long term potentiation， LTP）和長時程抑制（long term depression，LTD）介導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶信息處理過程［1］。運動可調(diào)控PD模型皮層-紋狀體突觸Glu能受體及大麻素受體1（endocannabinoid receptor 1， CB1）的表達，抑制突觸前Glu能過度釋放及突觸后興奮毒作用，降低Glu的過度驅(qū)動以重塑皮層-紋狀體通路的信息傳導(dǎo)［47-50］。見圖3。

除對突觸傳導(dǎo)的調(diào)控外，運動作用的靶蛋白還包括促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）及膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor， GDNF）的表達，為神經(jīng)元的存活、生長和突觸可塑性提供營養(yǎng)支持。自主活動可增加大鼠小腦、紋狀體、杏仁核和海馬區(qū)的BDNF的蛋白表達；與此一致，身體鍛煉被證實可上調(diào)健康人群及PD患者的BDNF水平［51-53］。Fontanesi等［54］研究表明，4周綜合性康復(fù)（功能性、有氧和目標(biāo)導(dǎo)向的復(fù)合訓(xùn)練）訓(xùn)練可以改善PD患者（臨床分期2～3期）運動與非運動癥狀，同時顯著上調(diào)BDNF-酪氨酸激酶B（tyrosine kinase B， TrkB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；進一步分析表明，PD患者的UPDRS得分與TrkB蛋白的上調(diào)呈現(xiàn)顯著正相關(guān)關(guān)系，可能由此減緩疾病的進程。

運動依賴可塑性還可促進腦功能區(qū)的重組，處于病情早期的PD患者在接受了為期12周的有氧訓(xùn)練后學(xué)習(xí)能力顯著提升，與學(xué)習(xí)相關(guān)的海馬體、紋狀體和小腦等腦區(qū)的激活模式呈現(xiàn)功能性重組，額葉皮質(zhì)間的連接增強［55-56］。侵入式電生理技術(shù)采集與分析結(jié)果表明，運動可調(diào)控PD動物的鋒電位（spike）和局部場電位（local field potientials， LFPs）的時-頻共振的同步性，遏制SMC-DLS的異常振蕩信號，從而重塑皮層-紋狀體功能環(huán)路功能傳導(dǎo)［57-58］。

綜上所述，運動處方與策略對神經(jīng)可塑性的產(chǎn)生至關(guān)重要，已有的研究在突觸傳導(dǎo)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和營養(yǎng)因子等水平上取得了運動介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性證據(jù)，但闡明運動調(diào)控目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制神經(jīng)通路康復(fù)PD行為的證據(jù)不足，限制了運動處方制定時相關(guān)參數(shù)的設(shè)置，而這可能是精準(zhǔn)個性化運動處方開發(fā)的重要突破口。

5 結(jié)語

Figure 3. Motor-mediated neuroplasticity. Both aerobic exercise and goal-directed exercise reduce oxidative stress effect， promote excitation-inhibition balance of dopamine （DA）-glutamate （Glu） neurotransmitter， and enhance synaptic structural and functional plasticity by regulating neurotransmitter conduction in DA and non-DA systems. In addition， exercise improves brain health by promoting the expression of neurotrophic and anti-inflammatory factors. Motor-mediated neuroplasticity is the neural basis of Parkinson disease （PD） motor control， learning and memory， and improved behavioral performance.圖3 運動介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性

綜上所述，目標(biāo)導(dǎo)向、有氧運動是實現(xiàn)PD患者臨床康復(fù)的有效方法；康復(fù)效應(yīng)機制涉及到運動介導(dǎo)神經(jīng)可塑性及對執(zhí)行功能、認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力的提升；神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的重塑推動PD患者重建習(xí)慣化運動控制，其機制是技能再習(xí)得亦或目標(biāo)導(dǎo)向的代償控制尚未明確。動物和人體研究提供了在微觀和宏觀水平上評測運動康復(fù)的手段；將動物和人體測量方法和平行實驗設(shè)計聯(lián)系起來是闡明運動依賴神經(jīng)可塑性機制的重要突破點，將有助于評估身體活動對運動和認(rèn)知影響，通過結(jié)果反饋實現(xiàn)PD臨床康復(fù)的全面化、精準(zhǔn)化的管理。