艾多沙班片致嚴(yán)重上消化道出血2例

李燕,陳龍,周根青,周佳純

(1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科,上海 200080;2.青海省紅十字醫(yī)院藥學(xué)部,西寧 810000;3.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院、襄陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部,襄陽 441003;4.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200080)

1 病例介紹

例1:女,86歲,體質(zhì)量57 kg,身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI) 23.42 kg·(m2)-1,心房顫動(房顫)血栓危險(xiǎn)度評分(CHA2DS2VASc評分)6分,房顫抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評分(HAS- BLED評分)3分。2020年7月診斷“持續(xù)性房顫、高血壓、2型糖尿病、心力衰竭”,予利伐沙班片10 mg,po,qd,抗凝治療,并予沙庫巴曲纈沙坦鈉片、琥珀酸美托洛爾緩釋片和阿托伐他汀鈣片。2020年8月7日,行射頻消融術(shù),術(shù)后調(diào)整利伐沙班片為15 mg,po,qd,血常規(guī)血紅蛋白(hemoglobin,Hb)116 g·L-1,紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)3.78×1012·L-1,無消化道特殊不適。2021年10月門診調(diào)整利伐沙班片為艾多沙班片(Daiichi Sankyo Europe GmbH公司,規(guī)格:30 mg,批號:338773)30 mg,po,qd,其他藥物治療不變。約半個(gè)月后,無明顯誘因出現(xiàn)解黑便,每天2或3次,尚成形,伴頭暈、乏力不適,自訴服用三七粉多年,約3 g·d-1。2021年10月28日Hb 47 g·L-1,RBC 1.72×1012·L-1,大便隱血陽性,考慮可能胃腸道出血(gastrointestinal bleeding,GIB),立即停用艾多沙班及三七粉,并輸注紅細(xì)胞、抑酸止血等對癥治療。2021年11月2日Hb 71 g·L-1,RBC 2.74×1012·L-1。2021年11月21日Hb 74 g·L-1,RBC 3.37×1012·L-1,持續(xù)黑便伴頭暈、乏力未好轉(zhuǎn),遂入院治療,診斷“上消化道出血”?；颊呒韧鶡oGIB病史,入院后行胃腸鏡檢查,可見直腸小息肉、慢性淺表性胃炎;膠囊內(nèi)鏡檢查見小腸毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)?未見糜爛、出血及占位性病變等。經(jīng)抑酸、止血、補(bǔ)液等對癥治療后,上消化道出血癥狀明顯好轉(zhuǎn),未再出血。

2022年2月24日Hb 126 g·L-1,RBC 4.46×1012·L-1。

例2:男,86歲,體質(zhì)量55 kg,BMI 19.96 kg·(m2)-1,CHA2DS2VASc評分6分,HAS- BLED評分4分。2019年6月診斷“慢性左心心力衰竭、房顫、高血壓、腦梗死”,予利伐沙班片15 mg,po,qd,抗凝治療,并予沙庫巴曲纈沙坦鈉片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀鈣片、螺內(nèi)酯片及呋塞米片。Hb 125 g·L-1,RBC 3.60×1012·L-1,大便隱血陰性。2020年7月Hb 126 g·L-1,RBC 3.72×1012·L-1,糞便轉(zhuǎn)鐵蛋白弱陽性。1個(gè)月后,Hb 107 g·L-1,RBC 3.17×1012·L-1,均降低,考慮慢性GIB可能,予奧美拉唑腸溶片及云南白藥膠囊治療約1個(gè)月余后停用。同時(shí)肌酐160 μmol·L-1,估算肌酐清除率26.69 mL·min-1,故調(diào)整利伐沙班片為10 mg,po,qd,其后大便轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)陰。2020年12月Hb 130 g·L-1,RBC 3.73×1012·L-1,大便檢查無異常。2021年10月門診調(diào)整利伐沙班片為艾多沙班片(Daiichi Sankyo Europe GmbH公司,規(guī)格:30 mg,批號:338773)30 mg,po,qd,其他藥物治療不變。Hb 142 g·L-1,RBC 4.13×1012·L-1。2022年1月6日夜間嘔吐咖啡色胃內(nèi)容物1次,伴柏油樣便1次,約400 g。2022年1月7日停用艾多沙班,12:00無明顯誘因突發(fā)嘔吐大量鮮血,伴黑便,急診入院。體檢:心率65次·min-1,血壓85/40 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),Hb 116 g·L-1,RBC 3.29×1012·L-1。予禁食,靜脈奧美拉唑抑酸,特利加壓素、奧曲肽止血,并輸注凝血酶原復(fù)合物及補(bǔ)液支持治療,仍有活動性出血,約15:30分入搶救室。之后共計(jì)嘔血約300 mL,黑便約1 000 mL,Hb 97 g·L-1,RBC 2.73×1012·L-1,結(jié)合病史診斷:急性上消化道出血;低血容量性休克。予氣管插管,胃鏡檢查并治療活動性出血。胃鏡示:胃角可見約2 cm×2 cm深凹潰瘍(Forrest IIb,附著血凝塊),賁門糜爛。胃底、胃體黏膜蒼白,未見腫物與潰瘍。2022年1月8日Hb 57 g·L-1,RBC 2.27×1012·L-1,重度貧血。經(jīng)對癥治療后,2022年1月12日Hb 75 g·L-1,RBC 2.13×1012·L-1。2022年1月14日胃部止血,故予開放飲食。2月5日患者突發(fā)腹痛,胃底潰瘍穿孔,再次便血。最終患者因胃底潰瘍穿孔后致腹腔感染,發(fā)生膿毒性休克,合并腎功能不全、心功能不全導(dǎo)致病情惡化。

2 討論

根據(jù)我國不良反應(yīng)中心制定的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)判定原則(因果關(guān)系評價(jià)方法)[1]:①上述2例患者分別于服用艾多沙班0.5、3個(gè)月后出現(xiàn)黑便、嘔血、乏力等癥狀,血常規(guī)Hb、RBC急劇下降,ADR出現(xiàn)與藥物使用有合理的時(shí)間關(guān)系。②艾多沙班片說明書指出,所致胃腸道疾病常見上消化道出血、下消化道出血等。ADR符合艾多沙班已知ADR類型。③例1出現(xiàn)便血、乏力等癥狀后,立即停用艾多沙班片,經(jīng)輸血、抑酸等對癥治療后,癥狀好轉(zhuǎn);例2出現(xiàn)嘔血、便血等癥狀后,立即停用艾多沙班片,經(jīng)抑酸、止血等對癥治療后,癥狀短暫好轉(zhuǎn)。④2例患者未再次使用艾多沙班片,無法判斷再激發(fā)反應(yīng)。⑤例1既往服用三七粉。三七粉具有活血化瘀作用,其主要活性成分皂苷類,可拮抗血小板聚集[2]。同時(shí)具有抑制P-糖蛋白作用[3-4],而利伐沙班與艾多沙班為P-糖蛋白底物,聯(lián)用增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但因既往利伐沙班與三七聯(lián)用期間未出現(xiàn)出血征象,因此考慮此次上消化道出血主因?yàn)榘嗌嘲?但不可排除三七影響。例2,2022年1月6日入院后,胃鏡顯示:胃角潰瘍(Forrest IIb,附著血凝塊)、賁門糜爛,無法排除胃腸道原發(fā)疾病的影響。2例患者既往服用利伐沙班,其在老年人群中的消除半衰期為11～13 h[5],無累積效應(yīng),分別于停用0.5、3個(gè)月后發(fā)生上消化道出血,可排除利伐沙班的直接影響。其他藥物長期服用未發(fā)生ADR,可排除。因此,艾多沙班導(dǎo)致上述2例患者發(fā)生上消化道出血的相關(guān)性評價(jià)為可能。此外采用諾氏(Naranjo's)不良反應(yīng)評估量表法[6]進(jìn)一步評估,2例患者艾多沙班與上消化道出血相關(guān)性評分均為4分,可能有關(guān)。上消化道出血導(dǎo)致2例患者住院,可能為艾多沙班所致的嚴(yán)重ADR。

筆者目前尚未見國內(nèi)艾多沙班導(dǎo)致上消化道出血的案例報(bào)道。ENGAGE AF-TIMI 48試驗(yàn)[7]顯示,大劑量艾多沙班(60 mg,qd)及小劑量艾多沙班(30 mg,qd)預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞事件均不劣于華法林,且導(dǎo)致多種類型出血(包括大出血及致命性出血)的風(fēng)險(xiǎn)均較華法林降低,其中小劑量艾多沙班嚴(yán)重GIB發(fā)生率為0.87%?；谡鎸?shí)世界研究的ETNA-AF試驗(yàn)[8]顯示大、小劑量艾多沙班均可有效預(yù)防卒中,且大出血發(fā)生率低,其全球患者1年期隨訪的嚴(yán)重GIB發(fā)生率為0.57%,在韓國和中國臺灣地區(qū)患者中的發(fā)生率僅為0.23%[9]。一項(xiàng)基于NOACs及華法林用于德國房顫患者的真實(shí)世界研究[10]顯示,與其他口服抗凝藥物比較,艾多沙班組的卒中或系統(tǒng)性栓塞聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)較低,且相較于利伐沙班和華法林有利于降低大出血的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)NOAC預(yù)防亞洲房顫患者卒中的薈萃分析[11]顯示,與華法林比較,利伐沙班不表現(xiàn)更低的GIB風(fēng)險(xiǎn),而艾多沙班具有更低的GIB風(fēng)險(xiǎn)。我國一項(xiàng)薈萃分析[12]顯示,與華法林比較,15 mg利伐沙班不增加75歲以上老年房顫患者嚴(yán)重出血發(fā)生率,但15、30、60 mg艾多沙班均可降低嚴(yán)重出血發(fā)生率。據(jù)美國食品藥品管理局統(tǒng)計(jì),2015年—2022年第一季度,美國食品藥品管理局不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(FDA Adverse Event Reporting System Public Dashboard)中共有244例使用艾多沙班的患者發(fā)生GIB,占艾多沙班不良反應(yīng)總例數(shù)的4.03%。警示艾多沙班致嚴(yán)重GIB的不良反應(yīng)不能忽視,尤其應(yīng)用于高出血風(fēng)險(xiǎn)的人群時(shí)。

艾多沙班是凝血因子Xa選擇性抑制劑,通過高選擇性作用于凝血因子Xa,特異性催化Xa因子失活,減少凝血酶的生成,從而阻斷凝血酶介導(dǎo)的凝血途徑,達(dá)到抗凝血效應(yīng)[13]。劑量過大或患者清除能力低下時(shí),其抗凝作用增強(qiáng),?？蓪?dǎo)致臨床輕至重度出血事件的發(fā)生,包括上消化道出血。上消化道出血是指屈氏韌帶以上的消化道或者膽、胰腺等部位病變引起的出血,患者通常表現(xiàn)為嘔血(嘔吐血液或咖啡渣樣物質(zhì))和(或)黑便(黑色柏油便)等癥狀,伴或不伴頭暈、心悸、面色蒼白、心率增快、血壓降低等周圍循環(huán)衰竭征象,是常見的急危重癥之一[14]。房顫患者高HAS- BLED評分往往預(yù)示著GIB高風(fēng)險(xiǎn)。如本文中2例患者HAS- BLED評分分別為3、4分,其中高齡、腎功能不全、基礎(chǔ)胃腸道疾病等高危因素也與嚴(yán)重GIB風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[15]。這一類患者更需要個(gè)體化的治療方案。日本一項(xiàng)研究[16]表明,在不符合標(biāo)準(zhǔn)劑量口服抗凝藥治療條件下的老年(≥80歲)非辨膜性房顫患者中,使用超小劑量艾多沙班(15 mg,qd)在預(yù)防卒中或全身性栓塞方面優(yōu)于安慰藥,并且嚴(yán)重出血發(fā)生率不明顯高于安慰藥。這被認(rèn)為可用于更高出血風(fēng)險(xiǎn)及不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量的老年患者的替代治療[13]。因此建議在參考指南推薦劑量的基礎(chǔ)上,對于類似本文中2例高出血風(fēng)險(xiǎn)且高齡的非辨膜性房顫患者,可考慮在密切監(jiān)護(hù)下嘗試使用超小劑量艾多沙班抗凝。

綜上所述,雖然目前國外大型臨床試驗(yàn)均證實(shí)了艾多沙班在常規(guī)臨床治療中的安全性和有效性,但依然有嚴(yán)重GIB的發(fā)生,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)引起警惕,尤其在聯(lián)合應(yīng)用活血化瘀中藥或具有多種嚴(yán)重GIB風(fēng)險(xiǎn)因素的高齡患者中使用時(shí),應(yīng)更加慎重,應(yīng)盡早盡可能糾正出血風(fēng)險(xiǎn)因素,合理聯(lián)合用藥,加強(qiáng)監(jiān)測頻率及隨訪。