體外膜肺氧合在心臟移植術(shù)后早期移植物功能障礙中的應(yīng)用

鄭珊珊 鄭哲 宋云虎 黃潔 廖中凱 侯劍峰 唐漢韡 劉盛

心臟移植仍然是治療終末期心臟病的“金標準”，全球每年進行超過6 000例心臟移植[1]。盡管在過去幾十年心臟移植受者的整體圍手術(shù)期管理得到了顯著改善，但仍有5%～10%的30 d死亡風險，這主要與早期移植物衰竭有關(guān)[2-3]。根據(jù)病因早期移植物功能障礙（early allograft dysfunction，EAD）分為原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）和繼發(fā)性移植物功能障礙（secondary graft dysfunction，SGD）[4]。SGD病因明確，如超急性排斥反應(yīng)、肺動脈高壓或已知的手術(shù)并發(fā)癥，可通過控制相關(guān)危險因素降低其發(fā)生率。而導致PGD的因素仍不清楚，可能與供者維護、供心的保護和運輸、受者病情和手術(shù)操作過程相關(guān)[4]。

根據(jù)單中心研究報道，EAD影響心臟移植術(shù)后2.3%～28.2%的患者[5-8]，是術(shù)后早期死亡的主要原因，對長期生存有負面影響[9-11]。但EAD的最佳管理策略仍不完全清楚。據(jù)報道，體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是挽救心臟移植術(shù)后心肺衰竭患者的有效工具[12-15]。然而，使用ECMO治療可能會導致嚴重的并發(fā)癥，例如出血或腦卒中。因此，ECMO對患者而言是一把雙刃劍。另外，由于依據(jù)國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）定義 EAD 的研究報告有限，ECMO對EAD治療結(jié)果的影響有待進一步研究[3]。

本研究總結(jié)分析了在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心臟移植受者中應(yīng)用ECMO治療EAD的結(jié)果，比較術(shù)后需要ECMO支持的受者與無需ECMO支持的受者的臨床資料和生存結(jié)果，旨在總結(jié)筆者及所在團隊使用ECMO治療EAD的經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2021年12月因晚期心力衰竭在本院進行心臟移植的616例受者及其供者的臨床資料。45例受者術(shù)后需要ECMO支持，其中2例使用ECMO治療術(shù)后支氣管出血的受者被排除，最終43例因嚴重EAD而使用ECMO支持的受者被納入ECMO組，571例未使用ECMO的受者被納入非ECMO組。ECMO組中，男25例，女18例，年齡（42±16）歲，原發(fā)病包括擴張型心肌病22例，缺血性心肌病5例，限制型心肌病1例，肥厚型心肌病6例，瓣膜病1例，其他病因8例；非ECMO組中，男429例，女142例，年齡（47±14）歲，原發(fā)病包括擴張型心肌病301例，缺血性心肌病96例，限制型心肌病19例，肥厚型心肌病49例，瓣膜病26例，先天性心臟病7例，其他病因73例。在受者資料方面，ECMO組女性性別比例、術(shù)前需要血液透析和ECMO支持的比例均高于非ECMO組，差異均有統(tǒng)計學意義（42%比25%、7%比2%和14%比1%，均為P<0.05），兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)病、既往病史、生化指標、術(shù)前機械循環(huán)支持、血流動力學指標差異均無統(tǒng)計學意義（均為P>0.05）；在供者資料方面，ECMO組的供受者性別不匹配和體質(zhì)量不匹配的比例高于非ECMO組（35%比20%和44%比27%），冷缺血時間長于非ECMO組[327（210,399）min比240（185, 333）min]，差異均有統(tǒng)計學意義（均為P<0.05），兩組供者年齡、性別、體質(zhì)量、血管活性藥物支持情況差異均無統(tǒng)計學意義（均為P>0.05）。

EAD的定義基于ISHLT于2014年發(fā)布的最新共識[4]。本研究重點關(guān)注ECMO支持在EAD治療中的作用，故研究對象主要為需要ECMO支持的重度PGD受者和SGD受者。納入研究的614例受者中，EAD受者占7.0%（43/614），其中PGD受者占5.5%（34/614），SGD受者占1.5%（9/614）。本研究隨訪截止至2022年3月31日，中位隨訪時間為3.2（1.6，5.0）年，100%的受者完成了臨床隨訪。本研究獲得中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院人體研究倫理委員會批準（批準文號：2017-887）。

1.2 心臟移植術(shù)后ECMO支持策略

在本中心，在大劑量的血管活性藥物和（或）主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）支持下，受者仍無法維持可接受的血流動力學[平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）>60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）<15 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）<20 mmHg，心臟指數(shù)（cardiac index，CI）>2 L/（min·m2）]時，考慮使用ECMO支持。心臟移植術(shù)后，大多數(shù)的受者在手術(shù)室即使用ECMO，主要應(yīng)用指征為優(yōu)化所有參數(shù)和經(jīng)歷較長時間的再灌注支持后受者未能令人滿意地脫離體外循環(huán)。少數(shù)受者在到達重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）后，由于出現(xiàn)心室功能障礙[超聲心動圖顯示左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%]和（或）灌注指數(shù)嚴重降低（即混合靜脈血氧飽和度低、乳酸升高、尿量減少），在高劑量血管活性藥物和IABP支持無效情況下，才考慮使用ECMO支持。ECMO插管首選股動脈通路，對于股血管直徑非常小的受者，選擇中央插管。

當受者癥狀改善并有證據(jù)表明移植物功能改善、終末器官供血恢復和對血管活性藥物的需求減少時，考慮ECMO撤機。一般在ECMO支持72 h后考慮撤機。通常先通過超聲心動圖和血流動力學監(jiān)測對受者進行評估，以評估ECMO撤機的可能性。合適的受者接受床邊脫機試驗，ECMO流量先降至1 L/min，觀察受者是否能維持令人滿意的血流動力學（即CVP<13 cmH2O和MAP>65 mmHg，血管活性藥物用量低，以及超聲心動圖示移植物功能改善），滿足條件者即可考慮撤機。

1.3 研究內(nèi)容

總結(jié)ECMO組受者心臟移植術(shù)后ECMO支持治療情況，比較兩組受者的圍手術(shù)期情況和遠期預后。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用單因素方差分析進行比較；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，采用Kruskal-WallisH檢驗進行比較。計數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 ECMO支持治療情況

2015年至2021年間，每年有3.3%～12.3%的受者在本中心接受了心臟移植術(shù)后ECMO支持（圖1）。43例ECMO支持受者中，36例在手術(shù)室植入ECMO，7例在ICU植入ECMO。81%（35/43）使用外周插管，19%（8/43）使用中心插管。79%（34/43）的受者因PGD植入ECMO，包括33例左心室相關(guān)性PGD和1例右心室相關(guān)性PGD；21%（9/43）的受者因SGD植入ECMO，包括8例肺動脈高壓相關(guān)的SGD和1例急性排斥反應(yīng)相關(guān)的SGD。ECMO植入期間血管活性藥物評分為10（6，15）分，49%（21/43）的受者血管活性藥物評分>10分。ECMO成功脫機的受者的平均ECMO支持時間為（4.6±2.6）d。

圖1 2015年至2021年阜外醫(yī)院接受心臟移植術(shù)后ECMO支持的受者人數(shù)Figure 1 Number of recipients receiving ECMO support after heart transplantation in Fuwai Hospital from 2015 to 2021

在ECMO支持期間，17例受者因出血進行開胸探查，10例受者出現(xiàn)感染，4例受者出現(xiàn)下肢靜脈血栓，1例受者出現(xiàn)腦卒中。26例受者成功脫離ECMO后康復出院；6例受者ECMO支持期間死亡（1例死于敗血癥，1例死于急性排斥反應(yīng)，4例死于心臟驟停）；6例受者ECMO脫機后死亡（1例死于敗血癥，5例死于多器官衰竭）；5例受者因無法脫離ECMO而接受再次移植，再次移植后僅1例存活，余4例分別死于隨后的移植物心力衰竭（2例）、多器官衰竭（1例）和感染（1例）。總體院內(nèi)生存率為63%（27/43），其中PGD受者院內(nèi)生存率為71%（24/34），SGD受者院內(nèi)生存率為3/9。36例手術(shù)室植入ECMO的受者中69%（25/36）存活出院，7例ICU植入ECMO的受者中2例存活出院。

2.2 兩組受者圍手術(shù)期情況和遠期預后比較

ECMO組和非ECMO組圍手術(shù)期資料比較見表1。與非ECMO組比較，ECMO組受者術(shù)中體外循環(huán)時間較長，術(shù)后需要IABP、腎功能不全需要透析、再次開胸止血、感染、機械通氣時間≥96 h和氣管切開比例較高，術(shù)后ICU入住時間較長，差異均有統(tǒng)計學意義（均為P<0.05）。ECMO組出院生存率為63%，低于非ECMO組的97%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；存活出院受者中，ECMO組出院時LVEF為（55±16）%，低于非ECMO組的（63±7）%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；存活出院的受者中，ECMO組90 d生存率為96%（26/27），低于非ECMO組的100%（553/553），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。生存分析結(jié)果顯示，ECMO組受者的遠期生存率低于非ECMO組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，圖2A）；當排除在心臟移植術(shù)后90 d內(nèi)死亡的受者時，兩組之間的遠期生存率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，圖2B）。

圖2 兩組受者遠期生存率比較Figure 2 Comparison of long-term survival rate between two groups

表1 ECMO組和非ECMO組圍手術(shù)期資料比較Table 1 Comparison of perioperative data between ECMO group and non-ECMO group

3 討 論

EAD是心臟移植術(shù)后立即發(fā)生的心臟功能障礙綜合征，導致心臟移植術(shù)后圍手術(shù)期病死率達30%[4]。ECMO是治療心臟移植術(shù)后血流動力學不穩(wěn)定的嚴重EAD的主要方式[3,12-13]。近年來，由于供者的緊缺和受者的等待時間延長，心臟移植邊緣供者和術(shù)前機械循環(huán)輔助（mechanical circulation support，MCS）的使用增加了EAD的總發(fā)生率。本研究對近些年使用ECMO治療EAD的受者進行回顧性分析，在心臟移植開展早期階段，本中心心臟移植術(shù)后ECMO植入率高達12.3%，隨著治療經(jīng)驗的不斷豐富，這一比例下降到3.3%。心臟移植術(shù)后總體EAD的發(fā)生率為7.0%，PGD為5.5%，SGD為1.5%。國外其他中心報道的SGD發(fā)生率為1.6%～8.8%[16]，近十年來由于供受者匹配和受者移植術(shù)前管理的顯著改善，SGD的發(fā)生率已從10.0%（1999年至2008年）下降到5.6%（2009年至2013年）[17]。而PGD的病因尚不明確，不同中心使用的定義不同，研究報道的發(fā)生率有較大差異。根據(jù)2014年ISHLT共識的定義[4]，Sabatino等[16]對6 518例心臟移植受者的回顧性分析中PGD的發(fā)生率估計為13.9%，而Avtaar Singh 等[17]對英國注冊的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)PGD的發(fā)生率高達36%。本中心總體心臟移植術(shù)后EAD的發(fā)生率位于國際報道的低限水平[16-17]。

EAD臨床表現(xiàn)為再灌注后心功能不全，需要大劑量血管活性藥物或機械循環(huán)支持，嚴重時會導致多器官功能障礙，延長術(shù)后機械通氣時間，增加感染風險，最終影響短期和長期生存[4,18]。采取有效的救治措施可以減少EAD對預后的不良影響。輕度至中度EAD可以用血管活性藥物或IABP治療，嚴重的EAD 需要MCS來維持足夠的終末器官灌注[19-21]。及時MCS可實現(xiàn)足夠的內(nèi)臟灌注，避免大劑量血管活性藥物的使用對新移植器官的有害影響，允許移植的心臟有時間恢復足夠的功能，同時減少該段時間內(nèi)器官系統(tǒng)功能障礙帶來的后遺癥[22]。ECMO和左心室輔助（left ventricular assist device，LVAD）均可為EAD患者提供臨時血流動力學支持，而以往研究表明ECMO較LVAD更能有效改善心臟移植術(shù)后嚴重的EAD[8,23]。鑒于LVAD在國內(nèi)還在起步階段，尚未應(yīng)用于心臟移植術(shù)后的過渡，因此本中心主要使用ECMO輔助術(shù)后嚴重EAD受者渡過圍手術(shù)期的高危階段。本中心ECMO輔助在EAD受者的治療中達到了預期的目標，促進了大部分EAD受者的心臟恢復，61%的受者成功地移除ECMO并存活出院。雖然ECMO組的受者早期生存率低于非ECMO組的受者，但兩組中順利渡過心臟移植術(shù)后90 d的受者遠期生存率差異無統(tǒng)計學意義。因此，ECMO是心臟移植術(shù)后嚴重EAD的有效過渡治療方式。再次移植可能是某些嚴重EAD受者不得已的選擇[4]，本中心5例因EAD進行再次移植的受者中僅有1例存活，其他中心也觀察到EAD受者再次移植的高病死率[24]，因此不推薦立即行再次移植。

早期、積極的ECMO輔助對EAD的預后改善更顯著。研究表明，EAD受者在離開手術(shù)室之前啟動ECMO預后更佳，ECMO啟動延遲超過24 h會導致不良結(jié)果[23,25]。本中心在手術(shù)室植入ECMO的受者中69%（25/36）的受者存活出院，在ICU植入ECMO的7例受者僅有2例受者存活出院。鑒于EAD在再灌注后立即開始，及時使用ECMO可使新移植的心臟得到休息，而不會使其暴露于顯著的血流動力學壓力和炎癥介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)中，有助于避免移植物進一步損傷，并防止了數(shù)小時內(nèi)臟器灌注不良或受損的嚴重后果[25]?？紤]到ECMO支持的并發(fā)癥，移植術(shù)后實施ECMO的決定通常較為保守。本中心使用ECMO輔助的EAD受者術(shù)后并發(fā)癥包括二次開胸止血、感染、下肢血栓和腦卒中。根據(jù)患者臨床狀況的嚴重性，ECMO支持帶來的生存改善大于并發(fā)癥的負面影響。

ECMO支持患者管理的改善有助于降低ECMO并發(fā)癥的發(fā)生率[26-28]。ECMO輔助期間需要重點關(guān)注心功能、周圍器官灌注和抗凝相關(guān)問題[29-30]。此外，在ECMO支持期間，需要通過Swan-Ganz導管、床旁超聲心動圖等，連續(xù)評估患者血流動力學、左右心室功能恢復情況，及時調(diào)整 ECMO 流量、正性肌力支持藥物和容量。鑒于ECMO治療的并發(fā)癥會隨著時間的推移而增加，在心功能恢復時需及時考慮撤機。本研究中ECMO成功脫機的受者的平均ECMO支持時間為（4.6±2.6）d，以往研究報道的ECMO支持的平均持續(xù)時間為3～7 d[25-28]。如果管理得當，大多數(shù)EAD受者在ECMO支持的數(shù)日內(nèi)可實現(xiàn)心臟完全恢復。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項單中心回顧性非隨機觀察研究，受限于回顧性研究固有的局限性。其次，本研究樣本量較小，不同分組受者和事件的數(shù)量較低，限制了其統(tǒng)計效力。

綜上所述，EAD仍然是心臟移植術(shù)后受者早期死亡的重要原因。ECMO是治療心臟移植術(shù)后EAD有效的方法。ECMO組受者心臟移植術(shù)后早期生存率低于非ECMO組受者，而兩組受者順利度過心臟移植術(shù)后90 d后遠期生存率差異無統(tǒng)計學意義。