常染色體顯性遺傳性多囊腎病腎移植臨床技術(shù)操作規(guī)范（2022版）

中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會

常染色體顯性遺傳性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常見的遺傳性腎病，也是終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的最常見原因之一。約15%的ADPKD患者接受透析治療，約40%以上的ADPKD患者需要接受腎移植，約占腎移植受者的10%[1-2]。ADPKD導(dǎo)致尿毒癥患者常合并多囊腎感染、出血，腹腔空間狹小或繼發(fā)腫瘤等臨床問題。因此，腎移植術(shù)前和術(shù)后臨床醫(yī)師均需面對ADPKD的諸多外科管理問題，包括多囊腎是否切除、切除時機(jī)的選擇、切除方式以及術(shù)后管理監(jiān)測等。

1 ADPKD的診斷

1.1 臨床表現(xiàn)

85%的ADPKD患者具有常染色體顯性遺傳病特征，外顯率幾乎100%。其余患者無家族遺傳史，與自身基因突變有關(guān)?；颊咧饕憩F(xiàn)為腎臟囊腫不斷增大、增多，破壞正常的腎臟結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的臨床癥狀?；颊叨嘣?5～40歲開始出現(xiàn)癥狀，腎臟相關(guān)的臨床表現(xiàn)包括腰腹部疼痛（61%）、高血壓（60%）、間歇性血尿（35%～50%）、泌尿系統(tǒng)感染（30%～50%）、腎結(jié)石（25%）、蛋白尿（11%）等，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)慢性腎功能不全，50%～70%的患者將最終進(jìn)展至ESRD[3]。

ADPKD可合并腎外器官病變，包括肝臟、胰腺、精囊、脾及蛛網(wǎng)膜囊腫，顱內(nèi)動脈瘤，心瓣膜病，憩室病，腹壁疝，精子異常和高脂血癥等，體格檢查可觸及巨大腎臟和肝臟。

1.2 輔助檢查

1.2.1 超聲檢查 對于有明確ADPKD家族史患者，主要依靠腎臟影像學(xué)進(jìn)行診斷。超聲檢查為最常用的診斷方法，具有廉價、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者年齡而定：（1）15～39歲，雙腎囊腫數(shù)≥3個；（2）40～59歲，每側(cè)腎囊腫數(shù)≥2個；（3）年齡≥60歲，每側(cè)腎囊腫數(shù)≥4個。年齡>40歲，腎臟囊腫不超過1個則可排除該疾?。ㄍ扑]等級B級）[4]。

1.2.2 CT檢查 CT較超聲檢查靈敏度高，還可獲得用于未來對比的基線影像學(xué)檢查結(jié)果，確定ADPKD的并發(fā)癥及腎臟以外其它器官的病變，并可計(jì)算腎臟總體積以評估病情進(jìn)展的風(fēng)險。CT對于出血性囊腫、囊腫壁或囊腫間實(shí)質(zhì)鈣化以及合并肝囊腫的診斷率高。CT血管造影能顯示殘存功能腎實(shí)質(zhì)的數(shù)量，尤其適合懷疑囊腫惡變或感染的患者。但由于造影劑對腎功能存在影響，CT血管造影僅限于估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥60 mL/（min·1.73 m2）的患者（推薦等級 C 級）[5]。

1.2.3 MRI檢查 MRI對于較小的腎臟囊腫更為敏感，一般MRI顯示囊腫數(shù)<5個可排除ADPKD[6]。對有腦出血家族史或既往有腦出血病史者推薦行磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）篩查，無癥狀患者不建議常規(guī)行顱內(nèi)動脈瘤篩查（推薦等級C級）。

1.3 家族史

家族史對ADPKD的診斷具有重要的參考價值，需要記錄受累家庭成員的人數(shù)和關(guān)系、診斷年齡、發(fā)生ESRD的年齡以及已知的家族性基因突變。大約78%的ADPKD家族存在16號染色體異常（PKD1基因座），其余家族有14%存在位于4號染色體的基因缺陷（PKD2基因座），少數(shù)家族存在GANAB或DNAJB11基因缺陷[7]。PKD2基因缺陷患者的臨床表型輕于PKD1基因缺陷患者，PKD2基因缺陷患者較晚出現(xiàn)囊腫，也較晚出現(xiàn)ESRD；一般PKD2和PKD1基因缺陷患者出現(xiàn)ESRD的平均年齡分別為74.0歲和54.3歲[8]。

1.4 基因診斷

目前主要采用長片段聚合酶鏈反應(yīng)聯(lián)合二代測序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)對ADPKD患者進(jìn)行基因突變檢測[9]。PKD基因突變的檢出率約為90%，仍有10%的基因突變無法檢出[10]。以下情況應(yīng)進(jìn)行ADPKD突變基因診斷：（1）無家族史的散發(fā)患者；（2）影像學(xué)表現(xiàn)不典型者、家族史陽性的潛在活體腎臟供者；（3）疑似兒童患者的早期診斷、腎囊腫明顯不對稱、影像學(xué)表現(xiàn)不典型、腎衰竭而無明顯腎臟增大、家庭成員病情差異顯著及胚胎植入前遺傳診斷等。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

10%～15%的ADPKD患者無陽性家族史，發(fā)病原因包括自發(fā)突變、鑲嵌型變異、親代數(shù)據(jù)缺失等。雙腎增大和雙腎多發(fā)囊腫的患者即使無陽性家族史也需考慮ADPKD，超聲檢查雙腎囊腫數(shù)>10個可基本確診，腎外囊腫的存在有助于確診。ADPKD的臨床主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括雙腎皮髓質(zhì)分布多個液性囊腫和有明確的常染色體顯性遺傳家族史[11]；次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括多囊肝、腎功能不全、腹壁疝、心臟瓣膜異常、胰腺囊腫、顱內(nèi)動脈瘤和精囊腺囊腫。只要符合主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和任意1項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)即可臨床診斷ADPKD。

2 ADPKD腎移植的適應(yīng)證和禁忌證

腎移植是ADPKD伴ESRD患者的最佳腎臟替代治療方式，與非糖尿病腎病患者相比，其術(shù)后受者和移植腎存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。在等待腎移植過程中可選擇血液透析或腹膜透析，腹膜透析由于腹腔空間有限，腹壁疝發(fā)生率較高，故臨床中多采用血液透析，但ADPKD不是腹膜透析的絕對禁忌證[13]。我國研究數(shù)據(jù)表明ADPKD患者血液透析與腹膜透析5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

2.1 ADPKD腎移植的適應(yīng)證

當(dāng)ADPKD患者進(jìn)展至ESRD，eGFR<20 mL/（min·1.73 m2）時，或需接受長期透析治療時即符合進(jìn)行腎移植的指征。

2.2 ADPKD肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)證

ADPKD進(jìn)展至ESRD，合并終末期肝病、肝衰竭的患者具有肝腎聯(lián)合移植的指征，包括：（1）多囊腎同時合并多囊肝，有癥狀的肝臟腫大或反復(fù)發(fā)作的膽管炎；（2）多囊腎合并遺傳性代謝性疾病，如原發(fā)性高尿酸血癥；（3）多囊腎合并乙型病毒性肝炎后肝硬化等。

2.3 ADPKD腎移植的禁忌證

ADPKD患者如合并以下情況則為腎移植的禁忌證：（1）多囊腎活動性出血或感染，需要先行多囊腎切除后才可以考慮腎移植；（2）肝炎病毒復(fù)制期；（3）近期心肌梗死，難治性心力衰竭或左心室射血分?jǐn)?shù)<40%；（4）活動性消化性潰瘍；（5）體內(nèi)有活動性慢性感染病灶，包括未控制的膿毒血癥、結(jié)核病等；（6）未經(jīng)治療的惡性腫瘤；（7）各種進(jìn)展期代謝性疾?。唬?）伴發(fā)其它重要器官終末期疾病，如心、肺、肝衰竭等（器官聯(lián)合移植除外）；（9）尚未控制的精神病或心理異常、依從性差；（10）一般情況差，呼吸系統(tǒng)功能不全，不能耐受腎移植手術(shù)者。

3 ADPKD腎移植術(shù)前評估及處理

3.1 多囊腎切除的評估

目前國內(nèi)外學(xué)者對于ADPKD患者腎移植前多囊腎是否需要切除存在一定的爭議，并且多囊腎切除手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)方式也不盡相同[15]。約20%的ADPKD患者需要進(jìn)行單側(cè)甚至雙側(cè)腎切除，雖然早期一些研究顯示，與腎移植術(shù)后多囊腎切除相比，腎移植術(shù)前自體多囊腎切除患者術(shù)后受者和移植腎存活率更高，膿毒癥發(fā)生率更低[15]；但更多的研究表明無論是在腎移植術(shù)前、術(shù)中同期或術(shù)后切除多囊腎，在受者的移植腎功能、并發(fā)癥發(fā)生率、受者生存率等預(yù)后指標(biāo)中沒有明顯差異，但同期行腎移植和多囊腎切除可提高受者的滿意度[16-17]。ADPKD患者移植前后多囊腎外科手術(shù)介入時機(jī)及手術(shù)方式推薦詳見圖1。一般腎移植術(shù)前多囊腎需要切除的指征包括：（1）多囊腎體積過大，延伸到潛在盆腔手術(shù)部位導(dǎo)致移植腎植入空間不足，推薦在行腎移植前或移植同期行自體多囊腎切除，采用同期方式要依據(jù)移植中心的技術(shù)特點(diǎn)來決定；（2）多囊腎導(dǎo)致反復(fù)腰腹部劇烈疼痛；（3）反復(fù)發(fā)作和（或）嚴(yán)重多囊腎感染；（4）多囊腎合并有癥狀的腎及輸尿管結(jié)石；（5）無法控制的多囊腎復(fù)發(fā)和（或）嚴(yán)重出血；（6）懷疑多囊腎合并腎癌，這類患者建議雙側(cè)多囊腎同時切除，一旦確診惡性病變，切除多囊腎后5年內(nèi)不建議進(jìn)行腎移植手術(shù)；（7）多囊腎導(dǎo)致的難治性高血壓；（8）多囊腎體積過大壓迫下腔靜脈，或由于壓迫胃腸道出現(xiàn)厭食、早飽等癥狀[18]。

圖1 多囊腎外科手術(shù)介入時機(jī)及手術(shù)方式推薦Figure 1 The recommended timing of intervention and operation method in polycystic kidney surgery

對于無癥狀或癥狀較輕的患者，并不常規(guī)推薦在移植前行自體多囊腎切除，特別是考慮到ADPKD患者的腎切除術(shù)具有較高的并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)病死率。即使需要進(jìn)行自體腎切除，也推薦盡量選擇單側(cè)腎切除，而選擇哪側(cè)多囊腎切除主要決定因素是明確疼痛或反復(fù)感染、出血等癥狀和體征主要來自哪側(cè)腎臟。腎移植前保留多囊腎有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）可以使ADPKD患者保持一定尿量，使ADPKD患者在透析的過程中有更大的液體自由，降低了液體負(fù)荷導(dǎo)致充血性心力衰竭的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量；（2）可以減少ADPKD患者切除多囊腎時的輸血量及輸血帶來的潛在致敏機(jī)會；（3）避免了患者多囊腎切除的手術(shù)風(fēng)險和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥；（4）避免多囊腎切除導(dǎo)致的鈣吸收減少，促紅細(xì)胞生成素分泌減少等并發(fā)癥[19-21]。

3.2 多囊腎感染指標(biāo)的評估與治療

ADPKD患者出現(xiàn)發(fā)熱、腰痛、血沉快、C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原升高，應(yīng)首先考慮急性腎盂腎炎和（或）囊腫感染。白細(xì)胞管型的存在提示急性腎盂腎炎，而囊腫感染可能表現(xiàn)為一個界限清晰的區(qū)域壓痛，尿沉渣可以表現(xiàn)為無明顯異常。此外，在某些患者中腎實(shí)質(zhì)和腎囊腫的感染可以同時存在。尿常規(guī)正常或血、尿培養(yǎng)結(jié)果陰性并不能排除感染。常規(guī)CT成像對于感染的診斷準(zhǔn)確性有限。靜脈注射18F-氟代脫氧葡萄糖后的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）在識別和定位腎囊腫感染方面優(yōu)于常規(guī)的放射成像技術(shù)[22]。

感染致病菌以大腸埃希菌最為常見（74.0%～82.4%），囊腫感染的標(biāo)準(zhǔn)治療是根據(jù)血、尿培養(yǎng)結(jié)果選用脂溶性抗生素（喹諾酮類、復(fù)方新諾明及甲硝唑等）[23]。治療72 h癥狀未見好轉(zhuǎn)者應(yīng)聯(lián)合使用水溶性抗生素（頭孢菌素、碳青霉烯類等），并避免使用損害腎功能的藥物。治療周期至少持續(xù)10～14 d，或至癥狀消失、體溫正常、兩次血或尿培養(yǎng)結(jié)果陰性后1周停藥[23]。如發(fā)熱持續(xù)1～2周，應(yīng)給予感染囊腫穿刺或手術(shù)引流，ESRD患者可行感染腎切除。尿路感染患者首選氟喹諾酮類抗生素，但近年來氟喹諾酮類抗生素耐藥率增高，建議按照藥敏試驗(yàn)選擇合適抗生素。如病情反復(fù)應(yīng)延長療程，腎盂腎炎治療時間至少2周，囊腫感染需要延長至4～6周，如果未治愈，最長可延長至6～12個月。

4 多囊腎切除術(shù)

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，多囊腎切除從以前單一的開放手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)楹蟾骨荤R多囊腎切除術(shù)，但微創(chuàng)手術(shù)要求更為熟練的腹腔鏡技術(shù)，不應(yīng)盲目追求。腹腔鏡操作的關(guān)鍵是有技巧地破除囊腫，提供足夠的后腹腔空間，所以對于出血嚴(yán)重、囊腫感染或不能排除惡性腫瘤的患者在腹腔鏡下切開囊腫要慎重選擇。

后腹腔鏡多囊腎切除術(shù)：患者體位采用斜45°側(cè)臥位，術(shù)者及助手立于患者背側(cè)，腹腔鏡各穿刺套管采用常規(guī)四孔后腹腔鏡入路，分別位于髂棘上兩橫指（A孔）置10 mm Trocar，右腋前線肋緣下（B孔）置12 mm Trocar，腋后線肋緣下（C孔）置10 mm Trocar，腋前線髂棘水平（D孔）置5 mm Trocar，A孔進(jìn)鏡，B、C孔進(jìn)操作器械，D孔進(jìn)助手輔助操作器械。進(jìn)入腹膜后腔隙，充分游離腎臟及輸尿管，暴露腎蒂，根據(jù)情況切開部分囊腫并吸盡囊液。應(yīng)用Hemolock逐個夾閉并切斷腎動靜脈及輸尿管，徹底游離腎臟后暫不取出。取肋緣下切口或取Gibson切口，并適當(dāng)延長，經(jīng)此切口將多囊腎取出[24]。

開放手術(shù)：選擇經(jīng)腹腔途徑，切口選擇肋緣下切口（從腹正中至腋中線），必要時在正中沿肋緣向?qū)?cè)延長（上腹“人”字形切口）；或者選擇正中切口，從劍突下至臍下。打開結(jié)腸旁溝，牽拉結(jié)腸，暴露并切斷腎蒂，同一般腎切除步驟相似，游離切除多囊腎。

5 ADPKD腎移植術(shù)后管理

5.1 免疫抑制劑的使用

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號靶點(diǎn)在ADPKD患者囊腫發(fā)育中起到一定作用，而使用mTOR抑制劑可減緩ADPKD患者囊腫生長[25]。有研究表明以mTOR抑制劑為主要免疫抑制方案的ADPKD腎移植受者與以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）為主者相比，前者腎囊腫和肝囊腫體積減小更為明顯[26]。但目前仍缺乏大宗臨床研究來支持ADPKD腎移植受者優(yōu)先使用mTOR抑制劑作為主要免疫抑制方案具有明顯的臨床優(yōu)勢[27]。同時也需要進(jìn)一步的研究來確定mTOR抑制劑的最佳治療時間點(diǎn)及合適的藥物濃度水平。因此，目前ADPKD患者腎移植術(shù)后采用的維持免疫抑制方案依然推薦以CNI類藥物為主的三聯(lián)免疫抑制方案。

對于免疫誘導(dǎo)方案的選擇，ADPKD腎移植需要根據(jù)供受者的諸多危險因素進(jìn)行綜合考慮。一般情況下，ADPKD患者不屬于高免疫風(fēng)險移植，也不存在特殊的致敏因素，同時考慮到ADPKD患者腎移植術(shù)后面臨長期的感染風(fēng)險，所以巴利昔單抗較常用于ADPKD腎移植的免疫誘導(dǎo)。而對于發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)及排斥反應(yīng)高風(fēng)險者多選擇T淋巴細(xì)胞清除性抗體[兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG）、抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白（anti-T lymphocyte globulin-Fresenius，ATG-F）]進(jìn)行誘導(dǎo)治療。需考慮的因素主要包括：（1）免疫因素，預(yù)存供者特異性抗體、群體反應(yīng)性抗體水平顯著升高，以及再次移植等情況；（2）供者因素，擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)或邊緣性供腎、心臟死亡器官捐獻(xiàn)、供腎冷保存時間>12 h；（3）受者因素，心血管疾病史、體質(zhì)量指數(shù)>35 kg/m2、丙型肝炎病毒陽性、年齡>60歲、不同種族等[28]。

5.2 腎移植術(shù)后多囊腎的監(jiān)測

5.2.1 自體多囊腎監(jiān)測 ADPKD患者在腎移植成功后，其自體腎臟的體積會顯著減小。已有研究發(fā)現(xiàn)ADPKD患者腎移植術(shù)后自體多囊腎體積均有縮小，術(shù)后0.5～1年、1～3年、3～10年和10年以上，多囊腎體積分別平均減小了20%、28%、38%和45%[29-30]。而體積減小主要發(fā)生在腎移植術(shù)后早期，此后體積減少速率會下降。但ADPKD患者腎移植術(shù)后仍然存在較高的囊腫出血、感染和發(fā)生腫瘤的風(fēng)險，故推薦移植術(shù)后對自體多囊腎進(jìn)行監(jiān)測?？墒褂媚I臟總體積年增長率監(jiān)測和評估多囊腎進(jìn)展。腎臟總體積可采用超聲、CT或MRI測算。長期隨訪研究可采用超聲測定腎臟總體積，但超聲檢查存在可重復(fù)性差、精確度低，受檢查者操作影響等缺點(diǎn)。如進(jìn)行短期臨床干預(yù)研究，建議采用MRI或CT檢查，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行三維重建后精確測算腎臟總體積。CT血管造影可區(qū)分非囊腫性組織（完全強(qiáng)化區(qū)）和纖維化、無功能的腎組織（低強(qiáng)化或“分隔中度強(qiáng)化”區(qū)）。MRI可精確測量腎臟血流，腎臟血流量減少與ADPKD進(jìn)展相關(guān)。推薦MRI的T2加權(quán)成像技術(shù)，無輻射損傷。影像學(xué)報告應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)化，包括最大腎臟長度、寬度、厚度測量，并計(jì)算腎臟總體積（mL）＝π/6×長度（mm）×寬度（mm）×厚度（mm）[23]。

5.2.2 感染監(jiān)測 術(shù)后感染在ADPKD腎移植受者中非常常見，特別對于腎移植術(shù)前有過感染病史的ADPKD患者。一方面腎移植術(shù)后免疫抑制藥的應(yīng)用增加了ADPKD患者感染的風(fēng)險。另一方面，患者的集合管系統(tǒng)經(jīng)常被增大的囊腫壓迫阻塞，這影響到微生物的有效清除并促進(jìn)細(xì)菌生長。因此，腎移植術(shù)后推薦常規(guī)進(jìn)行感染指標(biāo)的監(jiān)測，包括體溫監(jiān)測、血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、尿常規(guī)、降鈣素原、血沉等。明確感染后積極抗感染治療，避免因腎移植術(shù)后感染造成抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、微血栓性疾病等一系列并發(fā)癥影響移植腎功能，甚至危及受者生命。

5.2.3 顱內(nèi)動脈瘤監(jiān)測 顱內(nèi)動脈瘤破裂是ADPKD最嚴(yán)重的并發(fā)癥，血管造影檢查是診斷顱內(nèi)動脈瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。以下ADPKD患者需要進(jìn)行無癥狀顱內(nèi)動脈瘤篩查：（1）有顱內(nèi)動脈瘤家族史和有顱內(nèi)動脈瘤破裂出血史；（2）對顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病特別焦慮；（3）一旦顱內(nèi)動脈瘤破裂會威脅生命安全的患者；（4）突發(fā)非典型的、突然加重的劇烈頭痛并伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[31]。有顱內(nèi)動脈瘤陽性家族史，血管造影篩查陰性的患者應(yīng)每隔5年進(jìn)行重復(fù)篩查[32]。

5.2.4 腎移植術(shù)后多囊腎切除 關(guān)于腎移植術(shù)后自體多囊腎切除的時機(jī)與腎移植術(shù)前類似，在患者發(fā)生反復(fù)的囊腫感染和出血，復(fù)雜性腎結(jié)石和疑似腎癌的情況下，推薦在腎移植術(shù)后切除患者一側(cè)或雙側(cè)的多囊腎。相比于在腎移植術(shù)前切除，腎移植術(shù)后切除單側(cè)或雙側(cè)多囊腎通常也更為穩(wěn)妥，術(shù)后良好的腎功能、正常的凝血功能和更好的全身狀況可減少腎切除的并發(fā)癥，并使得多囊腎切除術(shù)后殘腔得以順利愈合[15]。對于腎移植術(shù)后多囊腎切除的手術(shù)方式，推薦如因感染或腫瘤需要切除多囊腎時，選擇開放手術(shù)切除，避免因囊液破潰而造成的細(xì)菌及腫瘤的種植和播散。

執(zhí)筆作者：王 強(qiáng) 朱一辰

通信作者：田 野

審稿專家（按姓氏拼音排序）：

丁小明 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

胡小鵬 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院

林 俊 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

李 響 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心

歐彤文 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京宣武醫(yī)院

楊 洋 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

周曉峰 中日友好醫(yī)院

張 磊 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院