中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)
手術(shù)部位感染(surgical site infection, SSI)是指發(fā)生在手術(shù)切口淺部和深部組織、手術(shù)器官或腔隙的感染[1]。作為實(shí)體器官移植受者術(shù)后早期感染的主要形式,SSI發(fā)生率為3.0%~53.0%,高于普通手術(shù)患者(3.0%~32.7%)[1-2]。SSI是導(dǎo)致實(shí)體器官移植術(shù)后受者住院時(shí)間延長(zhǎng)及死亡的重要原因,須引起重視。
實(shí)體器官移植SSI的診斷需在移植后30 d內(nèi)(有人工植入材料者術(shù)后1年內(nèi))符合下列條件之一:(1)手術(shù)切口有化膿性液體,或從切口處的液體/組織中培養(yǎng)出病原體,或具有感染的癥狀或體征,包括局部發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱和疼痛;(2)經(jīng)穿刺引流、手術(shù)探查等手段,獲得病原學(xué)、病理學(xué)證據(jù),或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)切口組織、器官或腔隙感染[2-3]。部分受者術(shù)后可能出現(xiàn)血腫、尿漏、膽漏、胰漏或乳糜漏等,僅根據(jù)局部引流情況并不能診斷為感染,需進(jìn)行全面檢查以判定是否合并感染。
1.1.1 切口淺部組織感染 僅累及切口皮膚或皮下組織的感染。
1.1.2 切口深部組織感染 累及深部軟組織(如筋膜和肌層)的感染。
1.1.3 器官或腔隙感染 累及術(shù)中解剖部位(如器官或者腔隙)的感染。早期的移植物感染同樣歸屬該范疇,包括肝移植后膽管炎、腎移植后腎盂腎炎和肺移植后肺炎等。
實(shí)體器官移植SSI的常見(jiàn)病原體詳見(jiàn)表1[1-2,4]。不同于非移植手術(shù),實(shí)體器官移植SSI感染病原體還與供者來(lái)源性感染(donor-derived infection,DDI)、受者免疫狀態(tài)和受者既往存在的感染相關(guān)。近年來(lái)DDI逐漸受到重視,多重耐藥菌(multidrug-resistant organism,MDRO),特別是耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE)是導(dǎo)致我國(guó)DDI嚴(yán)重不良事件(如移植物切除、受者死亡等)的主要病原體。不同實(shí)體器官移植術(shù)后SSI的常見(jiàn)病原體也不盡相同[2,5-6]。
表1 實(shí)體器官移植手術(shù)部位感染常見(jiàn)病原體Table 1 Common pathogens of surgical site infection in solid organ transplantation
實(shí)體器官移植SSI高危因素詳見(jiàn)表2[6-8]。
表2 實(shí)體器官移植手術(shù)部位感染的危險(xiǎn)因素Table 2 Risk factors for surgical site infection in solid organ transplantation
1.3.1 預(yù)防措施 擬行移植的患者術(shù)前進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查,存在營(yíng)養(yǎng)不良的患者術(shù)前積極改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài);積極治療術(shù)前已存在的感染;術(shù)前使用肥皂或葡萄糖酸氯己定等進(jìn)行沐浴,并去除干擾手術(shù)的毛發(fā);制訂合理的器官保存液去污方案;嚴(yán)格無(wú)菌操作,精細(xì)手術(shù);圍手術(shù)期應(yīng)用抗菌藥物,應(yīng)在切皮前60 min內(nèi)給藥,萬(wàn)古霉素和氟喹諾酮類(lèi)藥物需在切開(kāi)皮膚前120 min開(kāi)始使用;盡量減少術(shù)中出血及輸血;術(shù)中嚴(yán)格遵守?zé)o菌原則;免疫抑制劑使用遵循最小化和個(gè)體化原則;保持腹腔引流管通暢,及時(shí)評(píng)估引流管狀況,條件允許情況下盡早拔除;評(píng)估手術(shù)部位脂肪液化情況并及時(shí)處理;嚴(yán)格評(píng)估供者狀態(tài)以預(yù)防DDI,對(duì)于感染高危供者,應(yīng)積極預(yù)防并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)感染狀況,必要時(shí)應(yīng)棄用器官[2,6,9-12]。
1.3.2 治療措施 對(duì)于存在明顯感染的切口淺部組織均應(yīng)進(jìn)行充分開(kāi)放和引流,必要時(shí)可考慮使用負(fù)壓封閉引流裝置。對(duì)于深部切口組織感染、器官或腔隙感染,需強(qiáng)調(diào)病因治療,重視引流、清創(chuàng),采用介入或外科手段(經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)、內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)、肝膿腫穿刺、腹腔穿刺、雙J管引流、纖維支氣管鏡和胸腔穿刺等)干預(yù),解除吻合口漏和充分引流是治療的關(guān)鍵,必要時(shí)應(yīng)用黎氏管沖洗引流。
除外科引流外,還須合理使用全身抗菌藥物,盡早選擇能夠覆蓋可疑致病菌的廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療,同時(shí)留取樣本,進(jìn)行涂片、宏基因組二代測(cè)序(metagenomics next-generation sequencing,mNGS)、培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)等檢測(cè)。隨后根據(jù)病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整,予以精準(zhǔn)化抗感染治療。實(shí)體器官移植術(shù)后SSI中MDRO檢出率呈上升趨勢(shì),需引起重視[13]。治療原則為:針對(duì)普通細(xì)菌,可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗菌藥物;針對(duì)耐藥菌,可選擇聯(lián)合用藥。一般情況下,針對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs)腸桿菌可選用碳青霉烯類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑和頭霉素類(lèi)等抗生素治療;針對(duì)CRE,可選用頭孢他啶-阿維巴坦,或替加環(huán)素單藥/聯(lián)合,或以多黏菌素為基礎(chǔ)的兩藥/三藥聯(lián)合治療方案;針對(duì)產(chǎn)金屬酶CRE,可選用頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南;針對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA),可選用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素或替考拉寧治療;針對(duì)耐氨芐西林腸球菌(ampicillin-resistantEnterococcus,ARE),可選用萬(wàn)古霉素或替考拉寧等治療;耐萬(wàn)古霉素腸球菌(vancomycin-resistantEnterococcus,VRE)在中國(guó)相對(duì)少見(jiàn),可選用利奈唑胺或達(dá)托霉素治療??咕幬锏木唧w使用策略詳見(jiàn)表3[14-15]。局部或外用抗菌藥物和殺菌劑在SSI治療中的作用尚不明確,不推薦使用[2]。
表3 常見(jiàn)多重耐藥菌感染藥物治療方案Table 3 Drug therapy for common multidrug-resistant bacterial infections
建議1:對(duì)于實(shí)體器官移植SSI的治療,建議在積極外科引流、清創(chuàng)和解除吻合口漏等干預(yù)措施的基礎(chǔ)上,科學(xué)合理使用抗菌藥物,并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持,在保障移植器官功能的前提下,最小化、個(gè)體化使用免疫抑制劑。
建議2:實(shí)體器官移植SSI常見(jiàn)病原體與供者感染情況、受者既往存在的感染、受者免疫抑制狀態(tài)和手術(shù)因素相關(guān),不同器官移植術(shù)后SSI常見(jiàn)病原體不盡相同,建議根據(jù)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和病原學(xué)證據(jù)合理選擇抗菌藥物。
2.1.1 流行病學(xué)與高危因素 肝移植SSI包括:切口感染和深部器官組織間隙感染(腹膜炎、移植肝膿腫、膽管炎、腹部膿腫、膽漏、膽腸吻合口漏和腹腔內(nèi)出血繼發(fā)感染等),發(fā)生率為10.0%~37.0%。其最常見(jiàn)的病原體是革蘭陰性菌(以腸桿菌為主),占50.0%~70.0%。近年來(lái)MDRO感染率顯著升高,主要包括產(chǎn)ESBLs腸桿菌、耐碳青霉烯類(lèi)革蘭陰性桿菌(carbapenem-resistant organism,CRO)和MRSA。肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥率顯著上升,假絲酵母菌感染也不少見(jiàn)[2,16]。肝移植SSI高危因素詳見(jiàn)表2,除須關(guān)注高齡、營(yíng)養(yǎng)不良和糖尿病等各器官移植共有危險(xiǎn)因素外,還須重點(diǎn)關(guān)注受者高終末期肝病模型評(píng)分、術(shù)前存在腹水、行Roux-en-Y膽總管空腸吻合術(shù)、邊緣性供肝、膽漏和MDRO定植等肝移植特異性危險(xiǎn)因素,糖皮質(zhì)激素、他克莫司等免疫抑制劑的使用亦會(huì)增加肝移植受者發(fā)生SSI的風(fēng)險(xiǎn),并重視DDI導(dǎo)致SSI的可能性[17-20]。
2.1.2 圍手術(shù)期抗感染用藥 所有肝移植手術(shù)均需預(yù)防性使用廣譜抗菌藥物,針對(duì)SSI的預(yù)防和治療,原則上應(yīng)覆蓋革蘭陰性桿菌,對(duì)高危受者還需兼顧革蘭陽(yáng)性球菌和真菌,可選用β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,必要時(shí)聯(lián)合萬(wàn)古霉素及棘白菌素類(lèi)藥物。根據(jù)受者過(guò)敏史、病原學(xué)檢查結(jié)果及腎功能及時(shí)調(diào)整用藥,預(yù)防用藥時(shí)間一般為術(shù)后24~72 h。此外,還需要通過(guò)加強(qiáng)院感防控、治療基礎(chǔ)疾病、精準(zhǔn)的手術(shù)操作和精細(xì)的術(shù)后管理等綜合措施降低圍手術(shù)期SSI發(fā)生率[18]。
2.2.1 流行病學(xué)與高危因素 腎移植SSI包括:切口感染和深部器官組織間隙感染(移植腎膿腫、腎盂腎炎等),發(fā)生率為3.0%~11.0%。以革蘭陰性菌感染為主,包括CRE、耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii,CRAB)和耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌(carbapenemresistantPseudomonasaeruginosa,CRPA);革蘭陽(yáng)性菌感染亦不少見(jiàn),包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase negativeStaphylococci,CNS)和腸球菌[21]。腎移植受者發(fā)生SSI的危險(xiǎn)因素詳見(jiàn)表2,須重點(diǎn)關(guān)注受者術(shù)前慢性腎小球腎炎病史、術(shù)后是否發(fā)生輸尿管漏及供腎灌注污染等腎移植特異性危險(xiǎn)因素[22]。
2.2.2 圍手術(shù)期抗感染用藥 活體腎移植受者術(shù)后建議選用第一代或第二代頭孢菌素,公民逝世后器官捐獻(xiàn)腎移植受者建議選用以β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑為代表的廣譜抗菌藥物,具體根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。由于供者條件復(fù)雜,感染預(yù)防方案建議根據(jù)供者感染風(fēng)險(xiǎn)、受者實(shí)際狀況、免疫誘導(dǎo)措施及所在移植醫(yī)院耐藥菌的流行病學(xué)特征等因素綜合判斷,適度升級(jí)強(qiáng)化[23]。
2.3.1 流行病學(xué)與高危因素 肺移植SSI包括:切口感染和深部器官組織間隙感染(胸腔內(nèi)感染、縱隔感染和移植肺感染等),發(fā)生率為5.0%~19.0%。我國(guó)肺移植SSI常見(jiàn)病原體以革蘭陰性菌為主,假絲酵母菌和曲霉等感染亦不少見(jiàn),混合感染比例高[24-25]。肺移植SSI高危因素詳見(jiàn)表2,須重點(diǎn)關(guān)注受者胸骨切開(kāi)史、出血導(dǎo)致的再次開(kāi)胸探查等肺移植特異性危險(xiǎn)因素,并重視DDI導(dǎo)致SSI的可能性[26]。
2.3.2 圍手術(shù)期抗感染用藥 肺移植SSI抗感染用藥應(yīng)使用廣覆蓋的策略,建議覆蓋革蘭陰性桿菌,兼顧革蘭陽(yáng)性球菌和真菌,可選用抗真菌藥物聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)及糖肽類(lèi)抗生素??拐婢幬锏倪x用上,若沒(méi)有曲霉感染的高危因素,可選用棘白菌素類(lèi)或三唑類(lèi)藥物;若供受者有真菌定植或感染史,可考慮使用具有抗曲霉活性的三唑類(lèi)藥物[2,26]。
2.4.1 流行病學(xué)與高危因素 心臟移植SSI包括:切口感染和深部器官組織間隙感染(胸骨感染、縱隔感染和化膿性心包炎等),發(fā)生率為4.0%~19.0%。胸骨和縱隔感染病情嚴(yán)重,病死率高達(dá)14.0%~31.0%,須盡早診斷和治療,胸部CT對(duì)明確診斷意義重大。治療手段包括:充分沖洗、引流并使用足量、足療程的敏感抗菌藥物。心臟移植SSI主要病原體包括CNS、金黃色葡萄球菌(包括MRSA)、腸球菌和假絲酵母菌[27-28]。心臟移植SSI危險(xiǎn)因素見(jiàn)表2。
2.4.2 圍手術(shù)期抗感染用藥 第二代頭孢菌素可作為心臟移植圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物,對(duì)于有MRSA定植或者既往感染過(guò)的受者,可聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素。對(duì)頭孢菌素過(guò)敏的受者可使用氨曲南聯(lián)合萬(wàn)古霉素。接受存在菌血癥供者捐獻(xiàn)心臟時(shí),抗菌藥物選擇應(yīng)覆蓋供者來(lái)源的病原體;同時(shí)留取供者外周血和心臟保存液送培養(yǎng),根據(jù)感染類(lèi)型、藥敏試驗(yàn)結(jié)果和嚴(yán)重程度及時(shí)調(diào)整抗菌藥物應(yīng)用方案與療程。需要特別注意的是,既往發(fā)生過(guò)心室輔助裝置(ventricular assist device,VAD)相關(guān)感染的心臟移植受者,抗菌藥物應(yīng)覆蓋感染過(guò)的病原體[29]。
2.5.1 流行病學(xué)與高危因素 小腸移植與多器官移植SSI是指小腸移植和包括小腸移植在內(nèi)的多器官聯(lián)合移植術(shù)后發(fā)生的SSI,包括切口感染和深部器官組織間隙感染(移植小腸腸炎、腹膜炎和腹腔膿腫等),發(fā)生率為14.0%~53.0%。常見(jiàn)感染病原體包括革蘭陰性桿菌、陽(yáng)性球菌、厭氧菌和真菌,其中以腸桿菌、假單胞菌、腸球菌和假絲酵母菌最為多見(jiàn)。混合感染常見(jiàn),MDRO感染占50.0%,其中產(chǎn)ESBLs腸桿菌、CRE和VRE感染率近年來(lái)呈上升趨勢(shì),且與術(shù)后早期死亡密切相關(guān)[30-31]。小腸移植與多器官移植后SSI危險(xiǎn)因素詳見(jiàn)表2,須關(guān)注術(shù)中人工植入材料使用情況、術(shù)后胃腸漏發(fā)生情況等小腸/多器官移植特異性危險(xiǎn)因素[2]。
2.5.2 圍手術(shù)期抗感染用藥 推薦在移植后早期給予覆蓋革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌、厭氧菌和真菌的抗菌藥物。通常使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,聯(lián)合萬(wàn)古霉素、甲硝唑和氟康唑。針對(duì)耐氟康唑的假絲酵母菌感染可考慮使用棘白菌素類(lèi)藥物治療。根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥[2,32]。
建議3:肝移植SSI抗感染用藥,建議覆蓋革蘭陰性桿菌,對(duì)高危受者兼顧革蘭陽(yáng)性球菌和真菌??蛇x用β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑為代表的廣譜抗菌藥物,必要時(shí)聯(lián)合萬(wàn)古霉素和棘白菌素類(lèi)藥物,并根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。
建議4:腎移植SSI抗感染用藥,活體腎移植建議選擇第一代或第二代頭孢菌素,公民逝世后器官捐獻(xiàn)腎移植選用β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,并根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。
建議5:肺移植SSI抗感染用藥,建議覆蓋革蘭陰性桿菌,兼顧革蘭陽(yáng)性球菌和真菌,可選用抗真菌藥物聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)及糖肽類(lèi)抗生素??拐婢幬锏倪x用上,若沒(méi)有曲霉感染的高危因素,可選用棘白菌素類(lèi)或三唑類(lèi)藥物;若供者和受者有真菌定植或感染史,可考慮使用具有抗曲霉活性的三唑類(lèi)藥物,并根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。
建議6:心臟移植SSI抗感染用藥,建議使用第二代頭孢菌素,對(duì)于有MRSA定植或感染史受者,可聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素;既往發(fā)生過(guò)VAD相關(guān)感染的受者,建議覆蓋感染過(guò)的病原體,并根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。
建議7:小腸移植與多器官聯(lián)合移植SSI抗感染用藥,建議覆蓋革蘭陰性桿菌、陽(yáng)性菌、厭氧菌和真菌,可選用β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,聯(lián)合萬(wàn)古霉素、甲硝唑和氟康唑,針對(duì)耐氟康唑的假絲酵母菌感染可使用棘白菌素類(lèi)藥物治療,并根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。
3.1.1 臨床表現(xiàn) 手術(shù)部位MDRO感染的臨床癥狀主要以局部癥狀為主,包括局部紅腫、壓痛、滲液(膿)、切口愈合不良和壞死等;全身表現(xiàn)無(wú)特異性,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力和食欲下降,嚴(yán)重者可出現(xiàn)膿毒血癥。切口深部或器官/腔隙感染還可出現(xiàn)移植物及其周?chē)e液(膿)、血腫和膿腫,出現(xiàn)引流液增多、混濁,甚至呈膿性,若累及血管可引起血管破裂而導(dǎo)致大出血、休克等[33-34]。
3.1.2 診 斷 MDRO所致SSI的診斷依據(jù)主要包括臨床表現(xiàn)、病原學(xué)和影像學(xué)檢查。SSI所致局部和全身癥狀對(duì)診斷有重要提示作用。病原學(xué)檢查主要通過(guò)對(duì)感染部位的分泌物、引流液和血液等進(jìn)行細(xì)菌涂片、培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction-based amplification,PCR)擴(kuò)增、全自動(dòng)醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)(Gene-Xpert)檢測(cè)及mNGS等檢查,以明確病原體種類(lèi),還可檢測(cè)部分特殊病原體的耐藥基因,對(duì)臨床藥物選擇有一定的指導(dǎo)價(jià)值。影像學(xué)檢查主要包括超聲、CT和血管造影等。MDRO主要為革蘭陰性菌和陽(yáng)性球菌。常見(jiàn)陰性菌包括產(chǎn)ESBLs腸桿菌、CRO,甚至泛耐藥肺炎克雷伯菌(extensively drug-resistantKlebsiella pneumoniae,XDRKP)、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensively drugresistantAcinetobacter baumannii,XDRAB)和泛耐藥銅綠假單胞菌(extensively drug-resistantPseudomonas aeruginosa,XDRPA),常見(jiàn)陽(yáng)性球菌包括MRSA、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(meticillin-resistant coagulase negativeStaphylococcusi,MRCNS)[35]。
3.1.3 治療方案
3.1.3.1 一般治療 診斷明確后需對(duì)受者進(jìn)行接觸隔離,避免交叉感染。重視并加強(qiáng)受者全身營(yíng)養(yǎng)和支持治療。
3.1.3.2 外科管理 切口感染導(dǎo)致遷延不愈需敞開(kāi)切口、加強(qiáng)換藥、清除壞死組織以及充分引流積液積膿。一旦出現(xiàn)移植物血管破裂或假性動(dòng)脈瘤形成,應(yīng)盡早手術(shù),原則上須切除受累及血管、充分清創(chuàng),并進(jìn)行血管重建。
3.1.3.3 抗感染治療 MDRO感染的治療需根據(jù)病原體類(lèi)型和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗菌藥物,療程至少2~3周。產(chǎn)ESBLs腸桿菌可選用碳青霉烯類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭霉素類(lèi)等治療;CRE可選用頭孢他啶 阿維巴坦,替加環(huán)素單藥/聯(lián)合治療,或以多黏菌素為基礎(chǔ)的兩藥/三藥聯(lián)合治療;針對(duì)產(chǎn)金屬酶的CRE,可選用頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療;CRPA可選用頭孢他啶-阿維巴坦、以多黏菌素或抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥/三藥聯(lián)合治療;CRAB可選用以舒巴坦及其合劑,或替加環(huán)素,或多黏菌素為基礎(chǔ)的兩藥/三藥聯(lián)合治療;MRSA和MRCoNS感染可選擇萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素或替考拉寧治療。感染推薦用藥具體方案詳見(jiàn)表 3[34,36]。
3.1.3.4 免疫抑制劑調(diào)整 在抗感染治療的同時(shí)需密切監(jiān)測(cè)受者全身免疫功能狀態(tài)和移植物功能,在保證移植物功能正常的情況下,應(yīng)最小化、個(gè)體化調(diào)整免疫抑制方案。
3.2.1 臨床表現(xiàn) 肝移植術(shù)后手術(shù)部位侵襲性真菌病(invasive fungal disease,IFD)包括切口和腹腔真菌感染。切口IFD局部表現(xiàn)無(wú)固定特征,感染后病情進(jìn)展快,擴(kuò)散迅速。腹腔IFD主要表現(xiàn)為腹膜炎、腹腔膿腫、膽道感染和肝膿腫等,常伴隨細(xì)菌感染。腎移植術(shù)后手術(shù)部位IFD主要表現(xiàn)為真菌性腎動(dòng)脈炎,可導(dǎo)致假性動(dòng)脈瘤,嚴(yán)重者可導(dǎo)致移植腎動(dòng)脈破裂,起病急驟、發(fā)展迅速,伴血壓下降甚至休克。部分受者表現(xiàn)為移植腎膿腫或尿性囊腫,還可有發(fā)熱、尿路刺激癥狀等非特異性表現(xiàn)。心、肺移植術(shù)后手術(shù)部位IFD主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳拉絲樣黏痰、胸悶和喘息等[37]。
3.2.2 診 斷 應(yīng)綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷,須重點(diǎn)評(píng)估累及范圍并確定病原體。當(dāng)考慮發(fā)生IFD時(shí),應(yīng)完善1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))、半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))等實(shí)驗(yàn)室檢查和CT等影像學(xué)檢查。PCR檢測(cè)、抗原檢測(cè)等可以提供間接依據(jù),無(wú)菌體液或局部引流液標(biāo)本培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌高度提示IFD,組織病理檢查發(fā)現(xiàn)真菌或組織培養(yǎng)陽(yáng)性即可確診。肝移植、腎移植和心臟移植術(shù)后IFD導(dǎo)致的SSI均以假絲酵母菌感染最常見(jiàn),曲霉和毛霉感染相對(duì)較少;而肺移植術(shù)后手術(shù)部位IFD致病菌以曲霉更為常見(jiàn),其次為假絲酵母菌和其他真菌[37-38]。
3.2.3 治療方案
3.2.3.1 外科治療 主要通過(guò)穿刺引流、手術(shù)切除/清創(chuàng)等手段處理局部感染灶或清除壞死組織,并最大限度恢復(fù)器官解剖和生理功能。腎移植術(shù)后IFD一旦發(fā)生移植腎動(dòng)脈破裂,原則上需急診行移植腎切除,單純裂口修補(bǔ)易再次大出血。對(duì)于IFD引起的腹腔大出血,需立即行急診手術(shù)。
3.2.3.2 全身治療 常用藥物有三唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)和多烯類(lèi)。應(yīng)充分考慮病原學(xué)依據(jù)、用藥安全性、藥物間相互作用和特殊情況下藥物劑量的調(diào)整。由于三唑類(lèi)藥物可顯著增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)和西羅莫司的血藥濃度,因此,需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度并及時(shí)調(diào)整劑量[39]。
3.3.1 臨床表現(xiàn) 手術(shù)切口非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacterial,NTM)感染的主要病原菌有海分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌和潰瘍分枝桿菌等。局部癥狀可表現(xiàn)為切口遷延不愈、局部紅腫、間斷或反復(fù)有膿性分泌物滲出,切口周?chē)霈F(xiàn)皮疹、皮膚紅斑、皮下結(jié)節(jié)及皮膚軟組織潰爛等。全身表現(xiàn)可伴有反復(fù)發(fā)熱、乏力、食欲下降、體質(zhì)量下降、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良和紅細(xì)胞沉降率增快等[40]。手術(shù)切口結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染非常罕見(jiàn),臨床表現(xiàn)與NTM感染類(lèi)似[41]。
3.3.2 診 斷 病變部位組織或積液的涂片抗酸染色陽(yáng)性及組織病理抗酸染色陽(yáng)性具有關(guān)鍵提示作用,但仍需進(jìn)一步通過(guò)PCR或Gene-Xpert檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷??顾崛旧?yáng)性需要鑒別的化膿性病原體包括NTM、MTB和諾卡菌等。mNGS具有輔助診斷意義。膿液或組織培養(yǎng)出相應(yīng)病原體即可明確診斷。需要注意的是,由于受者接受免疫抑制治療,結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)可出現(xiàn)假陰性結(jié)果,故不能據(jù)此排除結(jié)核感染[40-41]。
3.3.3 治療方案
3.3.3.1 外科治療 目前尚無(wú)特殊新技術(shù)或新材料可供切口局部治療。切口化膿并遷延不愈時(shí)須敞開(kāi)切口,充分暴露感染部位,并加強(qiáng)換藥。當(dāng)切口局部組織抗酸染色持續(xù)陰性且新鮮肉芽組織填充良好時(shí),可考慮縫合切口。
3.3.3.2 NTM感染的全身治療 應(yīng)根據(jù)病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗菌藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。若受者可耐受,通常選擇2~3種藥,治療3~6個(gè)月。對(duì)于長(zhǎng)期不愈合的切口,同時(shí)發(fā)現(xiàn)M型膿腫分枝桿菌,則治療周期≥12個(gè)月。目前主要藥物包括七大類(lèi):新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、氟喹諾酮類(lèi)藥物、利福霉素類(lèi)藥物、乙胺丁醇、氨基糖苷類(lèi)藥物、頭孢西丁及其他藥物。其中,最常用的是新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及氟喹諾酮類(lèi)藥物。利福霉素類(lèi)藥物可導(dǎo)致CNI血藥濃度下降,須及時(shí)監(jiān)測(cè)其血藥濃度并及時(shí)調(diào)整劑量[40]。
3.3.3.3 MTB感染的全身治療 首選包含利福平+異煙肼+乙胺丁醇的三聯(lián)方案或包含利福平+異煙肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺的四聯(lián)方案,療程通常需>6個(gè)月,治療周期的長(zhǎng)短取決于對(duì)抗結(jié)核治療的反應(yīng)性。早期可靜脈滴注利奈唑胺或莫西沙星等聯(lián)合抗結(jié)核治療,以快速緩解全身癥狀??菇Y(jié)核過(guò)程中可適當(dāng)減少免疫抑制劑用量。需要注意的是,利福平作為細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑會(huì)增加CNI在肝臟內(nèi)的代謝,導(dǎo)致CNI血藥濃度下降,故須監(jiān)測(cè)CNI血藥濃度變化并及時(shí)調(diào)整劑量。此外,還應(yīng)重視全身性的支持治療,如營(yíng)養(yǎng)支持、糾正貧血和低蛋白血癥等[41]。
建議8:重視實(shí)體器官移植術(shù)后MDRO導(dǎo)致的SSI,建議常規(guī)開(kāi)展膿液、引流液等體外培養(yǎng)并聯(lián)合藥敏試驗(yàn),必要時(shí)行mNGS,盡早獲得病原學(xué)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果,針對(duì)CRE、CRPA、CRAB、MRSA和VRE等選擇不同抗菌藥物進(jìn)行精準(zhǔn)治療。
建議9:對(duì)于實(shí)體器官移植術(shù)后MDRO導(dǎo)致的SSI,建議加強(qiáng)接觸隔離,避免感染在院內(nèi)傳播。
建議10:重視實(shí)體器官移植術(shù)后IFD導(dǎo)致的SSI,在充分考慮病原學(xué)依據(jù)、用藥安全性和藥物間相互作用基礎(chǔ)上合理選擇藥物,三唑類(lèi)藥物可顯著增加CNI和西羅莫司血藥濃度,須定期監(jiān)測(cè)其血藥濃度并及時(shí)調(diào)整劑量。
建議11:重視實(shí)體器官移植術(shù)后分枝桿菌導(dǎo)致的SSI,應(yīng)根據(jù)病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗菌藥物方案。利福霉素類(lèi)藥物可導(dǎo)致CNI血藥濃度下降,需及時(shí)監(jiān)測(cè)其血藥濃度并調(diào)整劑量。
因?qū)嶓w器官移植術(shù)后SSI個(gè)體差異較大,推薦針對(duì)所有供受者進(jìn)行個(gè)性化抗感染管理。個(gè)性化抗感染管理實(shí)施的關(guān)鍵是病原體的高效檢測(cè),早期、快速和準(zhǔn)確的感染診斷對(duì)實(shí)施個(gè)體化精準(zhǔn)治療、改善受者結(jié)局至關(guān)重要。
經(jīng)典診斷技術(shù)主要以涂片鏡檢、培養(yǎng)和血清學(xué)檢測(cè)為主。涂片鏡檢方法簡(jiǎn)單易行,但鏡檢對(duì)技術(shù)人員的要求較高且陽(yáng)性率普遍偏低。培養(yǎng)是病原學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但陽(yáng)性率低、耗時(shí)長(zhǎng),部分病原體如慢生長(zhǎng)分枝桿菌等并不適合采用培養(yǎng)的方法進(jìn)行檢測(cè)。血清學(xué)抗體檢測(cè)敏感度較低,且往往用于回顧性診斷,臨床應(yīng)用價(jià)值有限。
分子診斷技術(shù)包括實(shí)時(shí)熒光定量PCR、基因芯片和mNGS等。實(shí)時(shí)熒光定量PCR目前已成為檢測(cè)病原體最常用的分子技術(shù),其時(shí)效性好、易于操作、敏感度高且需要的樣本量少,但也存在假陰性/假陽(yáng)性率高、病原體檢測(cè)通量低等缺點(diǎn)?;蛐酒夹g(shù)可在一次檢測(cè)中分析大量不同序列的樣本,具有高通量、高敏感度、高特異度、自動(dòng)化程度高和檢測(cè)時(shí)效性好等優(yōu)點(diǎn),但也存在不同制作工藝的芯片結(jié)果一致性差、價(jià)格昂貴和非特異性結(jié)合率高等缺點(diǎn)。mNGS可直接對(duì)SSI組織、膿液、分泌物、引流液和血液等標(biāo)本進(jìn)行病原體檢測(cè),具有敏感度高、檢測(cè)時(shí)間短和信息量大等優(yōu)勢(shì),但也存在硬件要求高、胞內(nèi)細(xì)菌/真菌檢出率低等缺點(diǎn)[42-44]。
質(zhì)譜分析是一種測(cè)量物質(zhì)離子質(zhì)荷比的分析方法。基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀,亦稱(chēng)為微生物質(zhì)譜,被廣泛用于病原菌的鑒定。與傳統(tǒng)藥敏分析方法聯(lián)合,質(zhì)譜診斷技術(shù)可完成陽(yáng)性標(biāo)本的病原菌鑒定和藥敏試驗(yàn)。與傳統(tǒng)病原菌鑒定相比,該方法具有檢測(cè)時(shí)間短、種類(lèi)廣、通量大、成本低、準(zhǔn)確率高以及可鑒定苛養(yǎng)菌等難鑒定病原體等優(yōu)勢(shì),但其需要獲得病原體的單克隆菌落方可進(jìn)行診斷,且診斷的準(zhǔn)確性依賴(lài)于數(shù)據(jù)庫(kù)中微生物的種類(lèi)、數(shù)量和圖譜質(zhì)量[45]。
即時(shí)檢驗(yàn)技術(shù)(point-of-care testing,POCT)是指能在患者床前進(jìn)行快速檢驗(yàn)的有效檢驗(yàn)手段。器官移植前需對(duì)供受者潛在的定植菌進(jìn)行篩查,需要關(guān)注的定植菌包括:多重耐藥革蘭陰性桿菌(如產(chǎn)ESBLs腸桿菌、CRE、CRAB和CRPA等)、金黃色葡萄球菌、艱難梭菌和真菌等。常見(jiàn)的定植部位有鼻腔、胃腸道、呼吸道和皮膚表面等。因移植手術(shù)時(shí)效性要求高,POCT在定植菌檢測(cè)方面具有明顯優(yōu)勢(shì),可實(shí)現(xiàn)“床旁檢驗(yàn)”“即時(shí)檢驗(yàn)”,還可實(shí)現(xiàn)對(duì)供受者潛在定植菌的快速篩查。POCT具有操作簡(jiǎn)單、可快速獲得結(jié)果等優(yōu)點(diǎn),但也存在成本較高等缺點(diǎn)[46-47]。目前用于病原學(xué)檢查的常見(jiàn)POCT詳見(jiàn)表4。
表4 臨床常見(jiàn)即時(shí)檢驗(yàn)技術(shù)Table 4 Common clinical instant test techniques
建議12:對(duì)于經(jīng)典病原學(xué)診斷方法陰性、經(jīng)驗(yàn)性治療失敗、不明原因的重癥感染、疑似新發(fā)或特殊病原體感染、MDRO和混合性感染的病原體診斷,建議各移植中心根據(jù)自身?xiàng)l件,采用以mNGS和POCT為代表的新型診斷技術(shù),以早期、快速和準(zhǔn)確地對(duì)SSI病原體進(jìn)行診斷。
建議13:對(duì)于臨床上考慮SSI,但經(jīng)典診斷技術(shù)和新型診斷技術(shù)均未檢出明確病原體的受者,建議給予廣譜抗菌藥物抗感染的同時(shí)反復(fù)多次進(jìn)行病原學(xué)檢查。
建議14:新型診斷技術(shù)尚不能完全取代經(jīng)典診斷技術(shù),二者聯(lián)合使用可提高病原體診斷的敏感度和特異度。
綜上所述,實(shí)體器官移植SSI的發(fā)生受到諸多危險(xiǎn)因素的影響,應(yīng)對(duì)供者和受者感染高危因素進(jìn)行充分評(píng)估并采取及時(shí)有效的預(yù)防措施。預(yù)防在SSI防治中的地位高于治療,應(yīng)通過(guò)嚴(yán)格的無(wú)菌操作、精細(xì)的手術(shù)操作,及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期感染以避免SSI的發(fā)生和加重;應(yīng)重視外科手段及病因治療在SSI治療中的臨床價(jià)值,積極處理吻合口漏和出血;應(yīng)根據(jù)受者具體情況及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑種類(lèi)和劑量。此外,還應(yīng)積極運(yùn)用各種檢測(cè)新技術(shù)以實(shí)現(xiàn)病原體的快速、精準(zhǔn)鑒定。在快速檢測(cè)病原體的基礎(chǔ)上,及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物,結(jié)合藥敏試驗(yàn)及酶型鑒定結(jié)果,調(diào)整抗菌藥物方案,予以精準(zhǔn)抗感染治療。值得注意的是,以大數(shù)據(jù)為支撐,建立器官移植全過(guò)程管理平臺(tái),可實(shí)現(xiàn)對(duì)術(shù)后感染的統(tǒng)一監(jiān)控和干預(yù),提升移植質(zhì)量。未來(lái)需通過(guò)人工智能數(shù)據(jù)分析和監(jiān)管,實(shí)現(xiàn)器官移植的全程化監(jiān)測(cè)和及時(shí)追蹤,以推動(dòng)我國(guó)器官移植事業(yè)的快速發(fā)展[48-50]。
編審委員會(huì)成員名單
組長(zhǎng):
鄭樹(shù)森 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
副組長(zhǎng):
李蘭娟 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
董家鴻 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院
竇科峰 空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院
石炳毅 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心
薛武軍 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院
徐 驍 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院
成員(按姓氏漢語(yǔ)拼音排序):
蔡 明 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院
蔡金貞 青島大學(xué)附屬醫(yī)院
陳 剛 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院
陳靜瑜 無(wú)錫市人民醫(yī)院
陳文慧 中日友好醫(yī)院
陳知水 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院
丁小明 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院
董念國(guó) 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
竇科峰 第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院
豐貴文 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
傅志仁 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
高海女 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
顧勁揚(yáng) 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
郭文治 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
韓威力 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
何 強(qiáng) 浙江省中醫(yī)院
何劍琴 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
賀 強(qiáng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院
胡 煒 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
黃 潔 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院
黃建榮 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
蔣文濤 天津市第一中心醫(yī)院
巨春蓉 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
金 潔 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
李 宏 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院
李建輝 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
李 立 昆明市第一人民醫(yī)院
李啟勇 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
李幼生 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院
林 濤 四川大學(xué)華西醫(yī)院
盧 倩 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院
呂國(guó)悅 吉林大學(xué)第一醫(yī)院
門(mén)同義 山東省千佛山醫(yī)院
明英姿 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院
彭龍開(kāi) 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
彭志海 廈門(mén)大學(xué)附屬翔安醫(yī)院
齊海智 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
冉江華 昆明市第一人民醫(yī)院
沈 恬 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
石炳毅 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心
壽張飛 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
孫麗瑩 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
孫煦勇 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
孫玉嶺 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
田 野 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
汪國(guó)營(yíng) 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
王 毅 海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院
王國(guó)華 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
王長(zhǎng)安 鄭州第七人民醫(yī)院
王長(zhǎng)希 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院
王正昕 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
衛(wèi) 強(qiáng) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
溫 浩 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
吳 波 無(wú)錫市人民醫(yī)院
吳 健 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
吳建永 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
吳忠均 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
夏 強(qiáng) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院
徐 驍 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院
薛武軍 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院
楊 喆 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
楊洪吉 四川省人民醫(yī)院
葉啟發(fā) 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
張 菁 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
張水軍 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
張 武 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
鄭 虹 天津市第一中心醫(yī)院
鄭 哲 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院
鐘 林 上海市第一人民醫(yī)院
周江橋 武漢大學(xué)人民醫(yī)院
朱繼業(yè) 北京大學(xué)人民醫(yī)院
朱有華 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院
朱志軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
莊 莉 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
執(zhí)筆專(zhuān)家:
汪 愷 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
沈 恬 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
莊 莉 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
孫麗瑩 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
丁小明 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院
金 潔 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
俞立飛 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
吳盛海 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
謝琴芬 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
范廣晗 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院
徐 驍 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院