奧拉帕利在腫瘤專科醫(yī)院卵巢癌患者中的合理性和安全性研究

徐艷艷，郭小紅，姚 敏，倪美鑫，梅 丹，楊 陽

0 引言

卵巢癌惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、治療難度大，目前臨床治療晚期卵巢癌患者的方法主要是手術(shù)聯(lián)合化療，但是1～2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%～80%[1]。奧拉帕利為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP ribose polymerase，PARP)抑制劑，是通過抑制PARP介導(dǎo)的DNA修復(fù)通路起到殺死腫瘤細(xì)胞作用的靶向治療藥物[2]。PARP抑制劑的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物輕微[3]，但目前國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。因此，本研究收集我院2020年7月-2021年6月使用奧拉帕利的卵巢癌患者的病歷資料，回顧性分析其使用的合理性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2020年7月-2021年6月診斷為卵巢癌的患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①≥18歲；②給藥前28 d內(nèi)，器官和骨髓功能均正常者；③美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)全身功能狀態(tài)(Physical Statos,PS)評分為0～2分者；④預(yù)期壽命≥16周者[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者在研究期間失訪或無法積極配合者；②在研究期間更改治療方案或治療中斷。結(jié)果符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共有43例。

1.2 合理性評價標(biāo)準(zhǔn) 以國內(nèi)藥品說明書(2018版)作為主要評價標(biāo)準(zhǔn)，參考由“中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會”編寫的《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南(2022版)》[5]，來評價奧拉帕利的適應(yīng)證和用法用量的合理性。①適應(yīng)證：適用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療；②用法用量：奧拉帕利片(Abbvie Deutschland GmbH & Co.KGAbbvie Limited，150 mg)，推薦劑量為300 mg，每日2次，相當(dāng)于每日總劑量為600 mg。應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始本品治療，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性反應(yīng)。不推薦與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑合用，必須合用強(qiáng)效CYP3A抑制劑時，劑量減至100 mg，每日2次；必須合用中效CYP3A抑制劑時，劑量減至150 mg，每日2次。輕度肝腎功能損害無需調(diào)整劑量，中度肝功能損害無需調(diào)整劑量，中度腎功能損害推薦劑量200 mg，每日2次；重度肝腎功能損害者不推薦使用。老年患者(>65歲)無需調(diào)整起始劑量。

1.3 安全性評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 不良反應(yīng)分級 按不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)[6]將發(fā)生的不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)進(jìn)行分級評價。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心“ADR關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行ADR相關(guān)性評價。

1.3.2 血液學(xué)不良反應(yīng)觀察指標(biāo) 收集患者應(yīng)用奧拉帕利期間的血常規(guī)結(jié)果，按照表1的血液學(xué)不良反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行評價[6-7]。

表1 血液學(xué)不良反應(yīng)指標(biāo)分級

1.3.3 奧拉帕利劑量調(diào)整[6-7]服用奧拉帕利發(fā)生血液學(xué)方面ADR的具體處理方法詳見表2。劑量調(diào)整：口服起始劑量為300 mg，2次/d；第1次減量時，給予250 mg，2次/d；第2次減量，推薦200 mg，2次/d；第3次發(fā)生ADR時，應(yīng)當(dāng)停藥。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終入組患者共43例，年齡43～72歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟卵巢癌手術(shù)病理分期:Ⅱ期5例，Ⅲ期25例，Ⅳ期4例，其余9例患者具體病理分期不詳。其中3例合并糖尿病，1例合并室性早搏。

2.2 用藥合理性評價

2.2.1 適應(yīng)證評價 本次研究對象全部為卵巢癌患者，均符合國內(nèi)說明書的適應(yīng)證。

2.2.2 用法用量評價 43例患者均為口服給藥，其中9例患者使用奧拉帕利存在不合理情況，均為用法用量問題，表現(xiàn)為初始給藥劑量不適宜、劑量調(diào)整不適宜和未及時停藥。詳見表3。

2.3 用藥安全性觀察 共有36例患者出現(xiàn)ADR，其中30例次表現(xiàn)為血液學(xué)ADR(白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少)，15例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，5例患者在用藥后出現(xiàn)疲勞、乏力癥狀，相關(guān)性評價為“很可能”；3例患者有肝腎功能異常，因?yàn)榇饲伴L期使用含鉑類化療藥，相關(guān)性評價為“可能”。詳見表4。

表2 發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)處理方法

表3 奧拉帕利用法用量不適宜情況

表4 奧拉帕利引起的不良反應(yīng)表現(xiàn)及分布

3 討論

奧拉帕利作為我國最早上市的PARP抑制劑，在我院婦科腫瘤患者尤其是卵巢癌患者中廣泛使用。本研究中的43例口服奧拉帕利的卵巢癌患者均已使用過含鉑類制劑的一線治療方案，為鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，使用奧拉帕利作為維持治療。但隨著臨床應(yīng)用的增加，其合理性和安全性問題也隨之增多。

3.1 合理性研究

3.1.1 適應(yīng)證適宜性分析 奧拉帕利最早于2014年12月由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市。2018年8月中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)首次批準(zhǔn)上市奧拉帕利，適應(yīng)證為卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。多項(xiàng)研究表明，奧拉帕利可以顯著提高鉑類敏感復(fù)發(fā)患者的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)，延長無進(jìn)展生存時間(Progression-free survival，PFS)，降低疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。本研究選取的患者均為卵巢癌確診患者，符合藥品說明書的適應(yīng)證。

3.1.2 用法用量適應(yīng)證分析 奧拉帕利的給藥劑量和發(fā)生ADR后是否進(jìn)行劑量調(diào)整或停藥，有規(guī)范的給藥標(biāo)準(zhǔn)[5,7]。本研究顯示，9例(20.93%)患者在口服奧拉帕利時存在給藥劑量不合理的現(xiàn)象。其中2例給藥頻次為1次/d，奧拉帕利多項(xiàng)國外Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)[8-10]，以及國內(nèi)說明書的用法用量中均為每日給藥2次。2例初始給藥劑量偏小(分別為200 mg和150 mg，均為2次/d給藥)，以上均不符合說明書中的推薦用量，每日給藥總劑量偏少，不能達(dá)到治療效果。

另有5例不合理現(xiàn)象為發(fā)生血液學(xué)ADR時給藥劑量調(diào)整不合理，表現(xiàn)輕微無需減量，或者需要減量時未及時進(jìn)行劑量調(diào)整。例如，1例患者給予奧拉帕利起始劑量為300 mg，2次/d，服用1周后查血常規(guī)：RBC 3.3×109/L，Hb 111 g/L，調(diào)整劑量為早300 mg，晚150 mg。臨床藥師分析：根據(jù)表2，患者屬于輕度白細(xì)胞減少，并無奧拉帕利減量指征，而且該患者的劑量調(diào)整無標(biāo)準(zhǔn)可依。與之相反的是另1例患者，按照說明書給予奧拉帕利起始劑量300 mg，2次/d，口服3個月后，發(fā)生骨髓抑制，查血常規(guī)：WBC 1.7×109/L，NE 0.7×109/L，Hb 59 g/L，PLT 95×109/L，給予升白治療，并于3 d內(nèi)2次輸懸浮紅細(xì)胞各1.5 U，第6天血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常后，予患者奧拉帕利450 mg，1次/d。根據(jù)表1、表2，臨床藥師分析該患者口服奧拉帕利后發(fā)生4級血液學(xué)ADR，應(yīng)當(dāng)暫停給藥，對癥治療(給予升白、輸注紅細(xì)胞)視為合理；但藥物劑量調(diào)整不符合指南推薦，應(yīng)在血常規(guī)恢復(fù)正常后，按照第1次減量至250 mg，2次/d，口服給藥。

奧拉帕利大部分3～4級不良反應(yīng)為血液學(xué)ADR[5]，是導(dǎo)致減量、中斷和停止用藥的最主要原因，終止治療的患者比例為5.9%～12%[10]，但大部分患者可長期用藥維持治療。奧拉帕利作為一種口服靶向藥物，已經(jīng)列入醫(yī)保范圍，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕，且該藥給藥方法簡單，容易接受，依從性高。但是需要注意的是，其不合理使用率仍然較高，本研究顯示，不合理使用現(xiàn)象主要表現(xiàn)為給藥劑量、頻次、劑量調(diào)整等方面，也反映出口服靶向藥物使用的隨意性，以及臨床醫(yī)生對奧拉帕利的不熟悉。臨床醫(yī)生隨意地調(diào)整奧拉帕利劑量并不能減輕ADR，反而可能因?yàn)閯┝坎蛔愣鴮?dǎo)致治療效果不佳，或者因未能及時停藥而發(fā)生3級以上ADR，致使患者病情加重或延長住院時間。

3.2 安全性研究 本次研究結(jié)果顯示，奧拉帕利的ADR主要表現(xiàn)為血液學(xué)ADR[5]。在接受奧拉帕利治療的43例患者中，ADR的發(fā)生率為83.72%(36/43)，3級及以上的ADR占41.86%(18/43)，均為血液學(xué)ADR。以上結(jié)果與江文靜等[4]的研究結(jié)果相似，但與國外學(xué)者的研究結(jié)果(口服奧拉帕利后97.95%的患者發(fā)生ADR，3～4級ADR發(fā)生率為36.41%)不一致[8,11]。筆者認(rèn)為，可能與奧拉帕利使用方法便利、患者多為居家口服、未能及時檢查血常規(guī)且未能及時得到相應(yīng)處理有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，奧拉帕利的血液學(xué)ADR表現(xiàn)為貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。其中貧血最為常見，尤其是3級以上的嚴(yán)重貧血，這與Clarke等[12]和Bang等[13]的研究結(jié)果一致。血液學(xué)ADR常見于口服奧拉帕利的前3個月，隨著治療時間的延長，部分患者會逐漸恢復(fù)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，治療早期也容易發(fā)生3級及以上ADR，極易導(dǎo)致患者用藥減量、中斷或停藥，使得奧拉帕利在臨床應(yīng)用上受限[14-15]。奧拉帕利引起貧血的發(fā)生率為21%～46%，3～4級貧血發(fā)生率為5.1%～22%[7]。奧拉帕利屬于PARP抑制劑，PARP-1/PARP-2酶在細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用，其中PARP-2在調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成中具有重要意義[16]。有研究表明，PARP-2缺失會損傷小鼠紅系細(xì)胞分化，增加溶血反應(yīng)，導(dǎo)致貧血[17]。也有學(xué)者認(rèn)為,PARP抑制劑對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞無選擇性，會干擾正常細(xì)胞的DNA修復(fù)途徑，阻礙正常細(xì)胞的DNA修復(fù)，而致藥物毒性(如骨髓抑制)增強(qiáng)[18]。以上可能是導(dǎo)致奧拉帕利易致貧血或嚴(yán)重貧血的原因。血液學(xué)毒性的處理方法具體見表2，在口服奧拉帕利治療的第1個月，應(yīng)每周監(jiān)測血常規(guī)，第1年應(yīng)每月監(jiān)測，之后可改為定期監(jiān)測。

本研究結(jié)果顯示，胃腸道反應(yīng)是奧拉帕利最常見的非血液學(xué)ADR，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，其癥狀均較輕微，為1～2級ADR，多發(fā)生于開始用藥的第1～2個周期，這與國內(nèi)學(xué)者李玲等[19]的研究結(jié)果一致。奧拉帕利致惡心的總體發(fā)生率為44%～73%，嘔吐的總體發(fā)生率為34%～40%[7]，本研究中惡心、嘔吐的發(fā)生率為34.88%，與以上結(jié)果基本一致。口服奧拉帕利可能會刺激胃腸黏膜，惡心、嘔吐多發(fā)生在治療的早期，通常前2個周期比較嚴(yán)重，癥狀可逐漸消失[7]。對于確實(shí)無法耐受胃腸道反應(yīng)者，可預(yù)防性使用止吐藥物，避免長期使用類固醇或在急性病例中短期使用[20]。此外，睡前服用PARP抑制劑也有助于減少惡心、嘔吐的發(fā)生[5]。對于通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) 2級以上不良反應(yīng)經(jīng)治療后未能緩解，或出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，暫停給藥至緩解，再次用藥時考慮減量(特別是第2次暫停用藥后)。若劑量已減至最低，而惡心嘔吐仍持續(xù)者需停藥[5]。

疲勞、乏力也是奧拉帕利常見的ADR，全部為1～2級，癥狀出現(xiàn)較早，大部分在用藥后1周左右發(fā)生。奧拉帕利疲勞的總體發(fā)生率為42%～63%[7]，疲乏可以隨著治療療程的進(jìn)展逐漸耐受或好轉(zhuǎn)。需要注意的是，貧血、血小板減少可能會成為疲乏的誘因，應(yīng)積極進(jìn)行治療。對于疲乏的患者，首選非藥物治療，例如消除誘因、多運(yùn)動或借助按摩療法緩解。若仍無改善或無法耐受時，可將奧拉帕利減量或暫停給藥，待改善后繼續(xù)口服。

3例患者服藥后發(fā)生肝、腎毒性，其中1例表現(xiàn)為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，另外2例為血肌酐升高，3例患者此前均經(jīng)過多療程的含鉑類藥物聯(lián)合化療，雖然此次口服奧拉帕利前肝腎功能指標(biāo)均在正常范圍，但不能排除長期應(yīng)用化療藥物對肝腎的毒性累積，也有可能為PARP抑制劑導(dǎo)致的肝腎損害，應(yīng)引起臨床重視。轉(zhuǎn)氨酶的升高多為一過性，有自限性，隨著治療周期的延長，可逐漸恢復(fù)至正常水平[19]。發(fā)生腎功能損害的患者中，2例ADR為2級，與Pujade-Lauraine等[8]的結(jié)果一致(接受奧拉帕利治療后有10.8%的患者出現(xiàn)1級或2級血肌酐升高，無3～4級升高)。血肌酐升高更可能是腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制的結(jié)果，而不是真正的腎小球?yàn)V過率下降或腎功能損害[19]。在口服奧拉帕利期間，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能，及時調(diào)整或中斷治療方案。

奧拉帕利作為首個在中國獲批上市的PARP抑制劑，是卵巢癌治療的新藥，已在臨床被廣泛使用，其使用的合理性和安全性應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)務(wù)人員的重視，尤其是安全性方面。卵巢癌患者多為中老年女性，其自身的基礎(chǔ)疾病較多，在用藥前應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握奧拉帕利適應(yīng)證，充分評估患者的造血功能、肝腎功能，用藥前積極對患者進(jìn)行用藥教育，加強(qiáng)對血液學(xué)指標(biāo)和肝腎功能指標(biāo)的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)并處理相關(guān)ADR，規(guī)范調(diào)整給藥劑量，降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。