徐州市腎功能下降患病率的年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析

王國(guó)威，劉丁陽(yáng)，馬藝菲，貢佳慧，卓 琳，徐 玲，汪秀英，卓 朗

1)徐州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 江蘇徐州 221004 2)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 河南新鄉(xiāng) 453000 3)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)統(tǒng)計(jì)信息中心 北京 100044 4)徐州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科 江蘇徐州 221004

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是威脅全球公共健康的疾病之一，其患病率逐年增加，預(yù)后差，治療費(fèi)用高，易引發(fā)終末期腎臟病[1-3]。開(kāi)展腎功能狀況的流行病學(xué)調(diào)查對(duì)揭示CKD的病因、分布特點(diǎn)等具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于腎功能下降患病率的報(bào)道已經(jīng)有很多，但這些傳統(tǒng)方法的描述分析無(wú)法完全消除年齡、出生隊(duì)列等因素的混雜作用，結(jié)果具有一定局限性[4-5]。近年來(lái)，年齡-時(shí)期-隊(duì)列(age-period-cohort，APC)模型越來(lái)越多地被應(yīng)用于慢性病資料的分析中，它能改進(jìn)傳統(tǒng)方法的局限，準(zhǔn)確反映不同因素對(duì)疾病患病率的影響，預(yù)測(cè)未來(lái)疾病負(fù)擔(dān)[6-7]。理論上年齡-時(shí)期分組間距可以不等，但不規(guī)則的數(shù)據(jù)分析較為復(fù)雜[8]，因此本研究采用相同年齡-時(shí)期分組間距的APC模型方法分析徐州市2005～2012年腎功能下降患病資料，描述腎功能下降患病率在年齡、時(shí)期和出生隊(duì)列上的變化趨勢(shì)，從而為CKD的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源數(shù)據(jù)來(lái)自徐州市中心醫(yī)院2005～2012年的體檢資料。腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)且經(jīng)3個(gè)月隨訪后依然小于該水平為腎功能下降[9]。根據(jù)適合中國(guó)人群的腎臟病飲食改良(cMDRD)公式，eGFR=175×血清肌酐-1.234×年齡-0.179×[0.79 (女性)][10]，血清肌酐(SCr)單位為mg/dL(1 mg/dL=88.4 μmol/L)。排除年齡小于20周歲、資料中缺失 SCr等腎功能相關(guān)指標(biāo)者；重復(fù)體檢者僅保留最近一份完整的體檢資料。最終共獲得有效樣本178 617份。

1.2研究方法本研究采用APC模型，將年齡從20歲開(kāi)始，以4歲為組距分為16組；時(shí)期以4 a為組距分為2組(2005～2008年和2009～2012年)，分析腎功能下降患病率在年齡、時(shí)期、出生隊(duì)列上的變化趨勢(shì)。出生隊(duì)列=時(shí)期-年齡，若出現(xiàn)重疊現(xiàn)象可通過(guò)對(duì)出生隊(duì)列取中值加以忽略。將年齡、時(shí)期設(shè)定為固定效應(yīng)，出生隊(duì)列設(shè)定為隨機(jī)效應(yīng)，建立混合效應(yīng)模型，計(jì)算APC模型參數(shù)估計(jì)值[11]，以解決共線性問(wèn)題。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SAS 9.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用PROC MIXED語(yǔ)句構(gòu)建APC混合效應(yīng)模型，用模型系數(shù)估計(jì)患病風(fēng)險(xiǎn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1徐州市2005～2012年腎功能下降患病趨勢(shì)的一般描述178 617名研究對(duì)象主要為徐州市企事業(yè)單位職工，男106 470人，女72 147人；腎功能下降患病率為0.42%(744例)，其中男性患病率為0.46%(486例)，女性為0.36%(258例)；青年(20～44歲)患病率為0.06%(46/70 994)，中年(45～59歲)患病率為0.17%(112/65 243)，老年(60歲及以上)患病率為1.38%(586/42 380)。徐州市2005～2012年腎功能下降年齡別患病率見(jiàn)表1，可以看出，腎功能下降患病率隨年齡增長(zhǎng)整體呈上升趨勢(shì)，且在44歲以前處于較低水平，此后隨年齡增長(zhǎng)而快速上升。時(shí)期上患病率變化不大。

表1 2005～2012年 徐州市腎功能下降年齡別患病率1/10萬(wàn)

年齡2005～2008年2009～2012年20～歲0.000.0024～歲3.450.0028～歲3.452.4932～歲6.902.4936～歲12.074.1440～歲5.174.1444～歲13.809.1248～歲25.8711.6152～歲29.3211.6156～歲18.9718.2460～歲24.1421.5564～歲36.2238.1368～歲36.2235.6572～歲46.5646.4276～歲60.3651.4080～84歲82.78149.21合計(jì)405.28406.19趨勢(shì)χ2(P)151.78(<0.001)570.51(<0.001)

2.2出生隊(duì)列殘差變動(dòng)趨勢(shì)根據(jù)年齡-時(shí)期兩因素模型參數(shù)估計(jì)值計(jì)算觀測(cè)殘差，并做殘差與出生隊(duì)列的散點(diǎn)圖(圖1)，可以看出殘差項(xiàng)隨出生隊(duì)列表現(xiàn)出趨勢(shì)性變動(dòng)，說(shuō)明除年齡、時(shí)期因素外，出生隊(duì)列效應(yīng)也對(duì)腎功能下降患病率有影響，年齡-時(shí)期兩因素模型無(wú)法完全解釋腎功能下降患病率變動(dòng)情況。

圖1 年齡-時(shí)期兩因素模型殘差與出生隊(duì)列散點(diǎn)圖

2.3APC混合效應(yīng)模型分析建立腎功能下降患病率的APC混合效應(yīng)模型，根據(jù)參數(shù)估計(jì)值繪制效應(yīng)圖。結(jié)果(圖2)顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，腎功能下降患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，80歲及以上人群的患病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到9.39；時(shí)期效應(yīng)呈下降趨勢(shì)，但波動(dòng)范圍較小，效應(yīng)值從2005～2008年的0下降至2009～2012年的-0.14；出生隊(duì)列效應(yīng)趨勢(shì)波動(dòng)明顯，1922～1925年至1926～1929年隊(duì)列、1946～1949年至1950～1953年隊(duì)列、1958～1961年至1966～1969年隊(duì)列和1974～1977年至1978～1981年隊(duì)列呈上升趨勢(shì)，1950～1953年隊(duì)列效應(yīng)最高，效應(yīng)值為0.23，1958～1961年隊(duì)列效應(yīng)最低，效應(yīng)值為-0.14。

圖2 腎功能下降患病率的 年齡(左)、時(shí)期(中)和出生隊(duì)列(右)效應(yīng)

3 討論

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于徐州市中心醫(yī)院2005～2012年全部健康體檢者資料，體檢對(duì)象主要為工人、政府機(jī)構(gòu)人員、專業(yè)技術(shù)人員、服務(wù)人員、離退休及其他人員，覆蓋徐州市50%左右的企事業(yè)單位職工，所以能夠在一定程度上代表徐州城鎮(zhèn)職工的健康狀況。

通過(guò)長(zhǎng)期系統(tǒng)地收集疾病發(fā)生和死亡登記資料，利用APC模型，可以發(fā)現(xiàn)疾病在不同年齡、不同時(shí)期和不同出生隊(duì)列人群中的分布規(guī)律，從而提出可能的病因假設(shè)。由于年齡、時(shí)期、出生隊(duì)列之間的共線性關(guān)系，APC模型存在著“不可識(shí)別”問(wèn)題。為求得模型參數(shù)唯一解，研究者提出了多種解決方法，但各參數(shù)估計(jì)方法都存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)，目前學(xué)術(shù)界尚未有統(tǒng)一公認(rèn)的最佳方法[12]。由于Yang編寫了可直接用于計(jì)算APC模型內(nèi)生因子法(intrinsic estimator, IE)估計(jì)值的Stata程序，降低了IE估計(jì)法的應(yīng)用難度[13]，使IE估計(jì)法成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)APC模型的研究熱點(diǎn)之一。但相比國(guó)外研究參數(shù)估計(jì)方法的多樣[14-17]，國(guó)內(nèi)方法運(yùn)用過(guò)于單一。本研究綜合考慮各參數(shù)估計(jì)方法的優(yōu)缺點(diǎn)，最終選擇國(guó)內(nèi)鮮有深入研究的APC混合效應(yīng)模型法，分析徐州市2005～2012年腎功能下降患病率變化趨勢(shì)。一方面利用混合效應(yīng)模型解決共線性問(wèn)題，另一方面也豐富了參數(shù)估計(jì)方法在國(guó)內(nèi)流行病資料中的應(yīng)用。2008年，O′Brien等[11]通過(guò)控制年齡和時(shí)期效應(yīng)，判斷疾病率是否存在出生隊(duì)列效應(yīng)變動(dòng)趨勢(shì)；這種處理的優(yōu)勢(shì)在于并不需要對(duì)隊(duì)列效應(yīng)與疾病患病率之間的函數(shù)關(guān)系進(jìn)行任何假設(shè)，若分析結(jié)果顯示隊(duì)列效應(yīng)存在系統(tǒng)變動(dòng)趨勢(shì)，那么建立混合效應(yīng)模型就很有必要。

APC混合效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，徐州地區(qū)2005～2012年腎功能下降患病風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而上升，這與絕大多數(shù)研究結(jié)果一致[18-21]。時(shí)期效應(yīng)在模型分析中呈下降趨勢(shì)，可能是疾病診療水平的進(jìn)步、篩查技術(shù)的提高和疾病登記的完善等使患者在腎功能下降早期即可得到有效治療[22]。但時(shí)期效應(yīng)值波動(dòng)范圍較小，且時(shí)期分組較少可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)不穩(wěn)定性增加，因此關(guān)于時(shí)期效應(yīng)的解釋還需謹(jǐn)慎。出生隊(duì)列效應(yīng)與重大歷史事件密切相關(guān)，分別在1926～1929年、1950～1953年、1966～1969年和1978～1981年達(dá)到峰值，說(shuō)明距離戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)和社會(huì)動(dòng)蕩年代越近出生的人群的腎功能下降患病風(fēng)險(xiǎn)越高。在新中國(guó)成立和改革開(kāi)放之后出生的人群的腎功能下降患病風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究[23-24]表明，戰(zhàn)爭(zhēng)、社會(huì)動(dòng)蕩、自然災(zāi)害等事件導(dǎo)致人們居無(wú)定所、饑荒、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素D缺乏等增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。而社會(huì)環(huán)境穩(wěn)定、生活安定可提高全民健康水平[25]。1978年改革開(kāi)放后隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、生活水平的提高、醫(yī)療技術(shù)的改善，多種疾病的發(fā)生率和死亡率得到了有效控制[22,26-27]，腎功能下降患病風(fēng)險(xiǎn)也有所降低。但之后又有小幅度升高趨勢(shì)，這可能與因經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)的生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)。

本研究利用混合效應(yīng)方法實(shí)現(xiàn)了APC模型的參數(shù)估計(jì)，描述了徐州地區(qū)腎功能下降患病率年齡、時(shí)期、出生隊(duì)列效應(yīng)的變化趨勢(shì)，不僅為CKD的病因、分布特點(diǎn)等流行病學(xué)特征提供了新的探索方向，也為APC模型在國(guó)內(nèi)流行病學(xué)尤其是慢性病資料中的應(yīng)用提供了參考依據(jù)。本研究也存在不足，首先數(shù)據(jù)精細(xì)程度不高，以4 a為組距的列表匯總數(shù)據(jù)會(huì)造成一定程度的信息丟失；此外混合效應(yīng)模型本身也具有局限性，需要引入隊(duì)列特征變量，分離出被包含在年齡、時(shí)期因素中部分出生隊(duì)列因素的作用，但是隊(duì)列特征變量的選擇一直是APC混合效應(yīng)模型的難題。