腦膠質(zhì)母細胞瘤切除術(shù)中腦室開放的影響因素及預后分析

王海旭，劉獻志，楊 波,吳力新，田 毅，孫同文，萬有棟，宋來君

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院綜合ICU 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450052 3)青島大學附屬醫(yī)院EICU 山東青島 266071

膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma, GBM)是惡性程度及病死率最高的腦膠質(zhì)瘤[1]。GBM患者的總體生存期(overall survival, OS)隨腫瘤切除率的提高而增加。然而，對于侵犯腦室系統(tǒng)的腫瘤，為了追求更高的腫瘤切除率，可能導致腦室系統(tǒng)的開放。腦室開放可能提高交通性腦積水與腦室系統(tǒng)腫瘤播散的發(fā)生率，而兩者與患者生活質(zhì)量和OS的下降直接相關(guān)。目前有關(guān)GBM切除術(shù)中腦室開放對OS等影響的研究資料較為匱乏[2-3]。作者篩選了預測腦室開放的相關(guān)因素，評估初次GBM切除患者的OS影響因素，以及腦室開放對GBM手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間、輔助治療延遲的影響，為GBM患者選擇更科學合理的手術(shù)治療方式提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象搜索鄭州大學第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集2010年1月至2017年3月期間符合入選標準的患者共519例。入選標準：①病理確診為GBM。②原發(fā)且首發(fā)。③臨床資料、影像學資料及隨訪資料完整。 排除標準：①二次手術(shù)。②僅開顱活檢。③在其他機構(gòu)接受手術(shù)治療。④資料不全。所有入選病例均征得患者知情同意。

1.2研究方法

1.2.1 隨訪 以患者首次GBM手術(shù)時間為觀察起點，通過查閱病歷、門診隨訪、電話隨訪等方法，獲得患者生存情況及術(shù)后信息。

1.2.2 觀察終點 隨訪截止時間為2017年8月。第一觀察終點：死亡；第二觀察終點：發(fā)生術(shù)后腦脊液漏或腦積水，術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。

1.2.3 評定標準 腦室開放：為提高腫瘤全切率，在正常腦功能不受影響前提下，主刀醫(yī)生決定是否術(shù)中開放患者腦室。腦室是否開放可通過病歷的手術(shù)記錄確認，或術(shù)后影像學確認。完全切除和次全切除：由術(shù)前、術(shù)后的影像資料對比確認。術(shù)前腫瘤體積：通過圖像分析軟件計算得到。腫瘤侵蝕腦室程度：通過術(shù)前影像資料確認，分為無侵蝕、輕度侵蝕、廣泛侵蝕3個等級。

1.3統(tǒng)計學處理采用 Excel錄入和整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學分析。腦室完整組和腦室開放組年齡和腫瘤體積的比較采用Mann-WhitneyU檢驗；兩組間性別、Karnofsky評分、腫瘤侵蝕腦室程度等的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；腦室開放的相關(guān)因素分析采用多因素logistic回歸；采用Kaplan-Meier法繪制兩組的生存曲線，并進行l(wèi)og-rank檢驗；應用Cox比例風險回歸模型篩選影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1研究對象一般資料共519例病例納入研究，按是否發(fā)生腦室開放進行分組，腦室開放組212例，腦室完整組307例。兩組患者的基本資料見表1。選取人口學、既往史、臨床和隨訪資料均齊全的392例用于多因素相關(guān)和生存分析。在進行Cox回歸分析時從392例中剔除了64例，剔除原因是未接受輔助治療或接受無替莫唑胺的聯(lián)合放化療。

表1 兩組患者基本資料的對比

續(xù)表1

*:精確概率法；#：數(shù)據(jù)為M(P25～P75)

2.2腦室開放的相關(guān)因素分析變量賦值如下。腫瘤侵蝕腦室程度：無侵蝕=0，輕度侵蝕=1，廣泛侵蝕=2，啞變量納入模型，以0為參考；腫瘤體積：“≤32 cm3”=0，“>32 cm3”=1；累及左右腦：左腦=0，右腦=1；切除范圍：次全切=0，全切=1。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，次全切除和與腦室粘連是腦室開放的獨立危險因素(表2)。

表2 腦室開放影響因素的logistic回歸分析結(jié)果

2.3腦室開放對患者預后的影響以死亡作為觀察終點進行生存分析，結(jié)果顯示，與腦室完整組(中位OS 15.7個月，95%CI=11.1～20.8)比較，腦室開放組OS較短(中位OS 12.1個月，95%CI=10.9～15.5)，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=5.890,P=0.152)，見圖1。

圖1 腦室開放組和腦室完整組的生存曲線

變量賦值見表3。Cox分析結(jié)果顯示，年齡≥55歲、Karnofsky評分≥70、腫瘤體積>32 cm3是患者死亡的獨立危險因素(表4)。

表3 變量賦值表

*：表示啞變量，以0為參考

表4 患者預后的多因素Cox分析結(jié)果

2.4腦室開放對其他臨床終點的影響

2.4.1 術(shù)后神經(jīng)功能障礙 519例患者中68例(13.1%)在GBM切除術(shù)后出現(xiàn)新的術(shù)后神經(jīng)功能障礙或原有神經(jīng)功能惡化，包括失語、偏癱、輕微局部感覺減退、活動障礙等。與腦室系統(tǒng)完整的患者(36/307，11.7%)相比，腦室開放患者(32/212，15.1%)神經(jīng)功能缺失發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.249，P=0.264)。

2.4.2 腦積水 變量賦值如下。切除范圍：次全切=0，全切=1；腫瘤侵蝕腦室程度：無侵蝕=0，輕度侵蝕=1，廣泛侵蝕=2，啞變量納入模型，以0為參考；腫瘤體積：“≤32 cm3”=0，“>32 cm3”=1。分析結(jié)果見表5。

表5 腦積水影響因素的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

目前對GBM的治療以手術(shù)治療為主，但因其呈浸潤性生長及血供豐富等特點，手術(shù)全切十分困難。腫瘤切除率越高其生存率越高。但GBM切除術(shù)中腦室開放對預后的影響尚有爭議。本研究納入519例GBM患者，以確定腦室開放與OS、腦積水、術(shù)后神經(jīng)功能障礙的關(guān)系。

該研究中位OS為14.2個月，這與文獻[4-8]報道一致。與預后相關(guān)的因素有年齡、Karnofsky評分、術(shù)前腫瘤體積[9-10]、手術(shù)切除程度。而在GBM切除術(shù)中開放腦室系統(tǒng)對GBM患者OS沒有影響。本研究中40.8%(212/519)的患者開放了腦室系統(tǒng)，其他研究中為18.9%[5]。這說明神經(jīng)外科醫(yī)師對術(shù)中是否開放腦室所持觀點不同。John等[5]研究發(fā)現(xiàn)，腦室開放的GBM患者OS降低，但統(tǒng)計數(shù)據(jù)不夠完整。作者認為腦室開放不應該成為限制神經(jīng)外科醫(yī)生進行最大限度腫瘤切除的因素。

Marquardt等[6]分析了351例GBM患者，發(fā)現(xiàn)3.4%的患者發(fā)生了交通性腦積水。Montano等[11]用多變量模型分析了120例GBM患者，發(fā)現(xiàn)5.6%的患者出現(xiàn)交通性腦積水。在上述研究中沒有包括任何其他協(xié)變量，例如年齡、開顱手術(shù)次數(shù)等。只有腦室開放發(fā)生在放療后再次腫瘤切除術(shù)中時被確定為危險因素[8,12-13]。有學者[14]提出，由腦室腫瘤細胞擴散引起的腦脊液吸收障礙是腫瘤切除術(shù)后腦積水發(fā)生的主要原因，同時放射誘導纖維化降低了蛛網(wǎng)膜顆粒對腦脊液的吸收能力。因此猜測纖維化的蛛網(wǎng)膜顆?？赡軣o法耐受放療后復發(fā)的腫瘤切除相關(guān)蛋白碎片，從而導致交通性腦積水。該研究中的大多數(shù)患者在其疾病晚期發(fā)展為腦積水。但是，有部分腦積水患者卻從未接受過放療或第2次開顱手術(shù)。因此，腦積水發(fā)展的真正致病機制仍不清楚。John等[5]研究發(fā)現(xiàn)，腦室開放引起的并發(fā)癥發(fā)生率較高，盡管如此，中位住院時間僅增加了1 d。在本研究中，腦室開放并沒有增加術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率，表明這個手術(shù)步驟是安全的。

總之，腦室開放是安全的，神經(jīng)外科醫(yī)師為達到腫瘤最大程度的切除，在GBM切除術(shù)中可考慮腦室開放。