孕早期TPOAb陰性的SCH孕婦治療與否對(duì)子代智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育的影響

郭華峰，楊俊娟，張新華，馮秀梅，楊慧麗，徐 毅，鄧佑興

鄭州市婦幼保健院婦產(chǎn)科 鄭州 450052

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(subclinicalhypothyroidism,SCH)是指孕婦血清促甲狀腺激素(thyrotropin-stimulatinghormone,TSH)超過妊娠期特異參考值上限，同時(shí)FT4在正常范圍內(nèi)。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroidperoxidaseantibody,TPOAb)是甲狀腺自身抗體的一種，是妊娠期母體發(fā)生甲狀腺功能減退或SCH的重要危險(xiǎn)因素，TSH水平可能會(huì)受到TPOAb自身狀況的影響，且TPOAb自身狀況對(duì)左旋甲狀腺素(L-T4)治療效果的影響較為顯著[1]。孕早期TPOAb陽性者的子代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)顯著下降，TPOAb滴度越高，下降幅度越大[2]。有報(bào)道[3]顯示，SCH增加了子代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)，但研究并未根據(jù)孕婦TPOAb陽性或陰性進(jìn)行分組分析。2012年我國首次發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[4](以下簡稱指南)中指出，對(duì)于TPOAb陽性的SCH孕婦推薦給予L-T4治療，但對(duì)于TPOAb陰性者卻未給出明確意見，既不支持也不反對(duì)L-T4治療。TPOAb陰性SCH孕婦接受L-T4治療是否對(duì)子代智力發(fā)育有影響目前尚未見報(bào)道，現(xiàn)就此問題進(jìn)行討論，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象回顧性分析孕期在我院建立圍保手冊(cè)、2013年1月1日至2016年6月30日在我院住院分娩、子代在我院建立兒童保健卡的初產(chǎn)婦及其子代250例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①孕前甲狀腺血清學(xué)篩查指標(biāo)正常，甲狀腺彩超無異常。②分娩時(shí)年齡20～35歲。③孕期未合并其他內(nèi)外科疾病，無自身免疫性疾病，無甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史。④父母及孕婦無碘缺乏地區(qū)居住史。⑤子代出生72 h內(nèi)足底血篩查無先天性甲狀腺疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕8周前未接受L-T4治療，孕8周后接受L-T4治療者。根據(jù)指南征詢患者是否接受L-T4治療。孕8周前診斷為SCH(血清TSH為5.17～10.00 mIU/L，F(xiàn)T4為12.91～22.35 pmol/L)且TPOAb陰性接受L-T4治療者129例(治療組)，TPOAb陰性、未接受L-T4治療者38例(未治療組)。選擇同期甲狀腺功能正常(血清TSH<2.5 mIU/L、FT4為 12.91～22.35 pmol/L)且TPOAb陰性的初產(chǎn)婦及其子代為對(duì)照組。

1.2研究方法來我院首次圍保孕婦均建議行甲狀腺功能血清學(xué)(TSH、FT4和TPOAb)篩查，采用Roche公司試劑。所有孕婦均定期復(fù)查TSH、FT4和TPOAb，每4周一次。治療組根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整L-T4用量，保持TSH<2.5 mIU/L，分娩后停止服用。

1.3觀察指標(biāo)收集3組孕婦及子代一般情況，包括分娩方式、孕婦及其配偶文化程度(統(tǒng)計(jì)分析時(shí)選文化程度高者)、分娩時(shí)孕婦年齡、胎兒孕周及新生兒體重等。3組孕婦子代在20～30月齡時(shí)檢測血清TSH、FT4，以及智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況。智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況采用湖南醫(yī)科大學(xué)設(shè)計(jì)修訂的貝利嬰幼兒發(fā)育量表中的智力量表和運(yùn)動(dòng)量表評(píng)價(jià)，測試由經(jīng)培訓(xùn)的兩名兒童保健醫(yī)生共同完成，以兩名醫(yī)生測試值的平均值計(jì)為最終評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0，3組孕婦陰道分娩率、父母文化程度、分娩孕周的比較采用卡方檢驗(yàn)，3組孕婦分娩年齡、新生兒體重，以及新生兒血清TSH和FH4水平、智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)分的比較采用單因素方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦及其子代基本信息3組研究對(duì)象陰道分娩比例、父母最高文化程度、分娩年齡、分娩孕周及新生兒體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。

表1 孕婦及新生兒基本信息

2.2 3組子代甲狀腺血清學(xué)指標(biāo)的比較3組子代血清TSH和FT4水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組子代甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)的比較

2.3 3組子代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)分的比較3組子代智力發(fā)育和運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組子代智力及運(yùn)動(dòng)評(píng)分的比較

3 討論

妊娠后女性甲狀腺在多種激素刺激影響下產(chǎn)生一系列變化，若孕期婦女甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)仍采用非孕期女性標(biāo)準(zhǔn)，勢必會(huì)造成一定的漏診和誤診，從而可能引起一定程度的漏治或過度治療[5]。妊娠12周前胎兒甲狀腺尚未發(fā)育，胎兒大腦發(fā)育需要的甲狀腺激素主要來自母體，母體甲狀腺功能異常則可能造成子代神經(jīng)、智力發(fā)育異常。荷蘭學(xué)者[6]在2000年研究發(fā)現(xiàn)，孕早期SCH患者其子代心理發(fā)育指數(shù)減低。國內(nèi)也有研究[7]顯示母親孕早期患SCH，其子代平均心理指數(shù)，特別是平均運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)減低，且與孕婦TSH水平呈負(fù)相關(guān)，提示在孕早期TSH增高到一定程度則可能對(duì)子代智力發(fā)育造成一定影響。

2011年美國ATA及我國指南均指出SCH增加后代智力發(fā)育損害風(fēng)險(xiǎn)，推薦孕早期SCH患者TSH控制標(biāo)準(zhǔn)為迅速降至2.5 mIU/ L以下。甲狀腺疾病與居住地及生活方式有一定關(guān)系，不同地區(qū)不同實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，因此各地區(qū)甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。將TSH 2.5 mIU/L作為診斷SCH上限,專家意見不一。有學(xué)者提出TSH上限選擇2.5 mIU/L偏低，除了造成過度診斷外，對(duì)于SCH治療并無益處；另有學(xué)者則認(rèn)為將標(biāo)準(zhǔn)定為2.5 mIU/L可以減少漏診率[8]。指南中給出不同試劑公司孕早期診斷SCH的TSH標(biāo)準(zhǔn)上限最高為5.17 mIU/L(Roche公司)，同時(shí)指出若TSH大于10 mIU/L，則治療同甲狀腺功能減退。為了減少因TSH診斷標(biāo)準(zhǔn)差異對(duì)研究結(jié)果造成的偏移甚至可能錯(cuò)誤的結(jié)論，本研究選擇5.17 mIU/L

TPOAb是診斷自身免疫性甲狀腺疾病的主要免疫指標(biāo)，高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素。TPOAb陽性孕婦其不良妊娠結(jié)局增加，其子代智力和運(yùn)動(dòng)評(píng)分均低于TPOAb陰性孕婦的子代[10]。夏艷等[11]發(fā)現(xiàn)SCH孕婦合并TPOAb陽性或單純TPOAb陽性均可能對(duì)子代神經(jīng)智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育造成一定影響。L-T4治療可以改善患者甲狀腺素水平，降低TPOAb水平[1]。指南中對(duì)TPOAb陽性的SCH孕婦明確提出建議L-T4治療，但針對(duì)TPOAb陰性SCH孕婦是否需要治療并未給出明確指導(dǎo)意見。

本研究結(jié)果顯示，3組孕婦子代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)分，以及血清TSH、FT4水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示孕8周前SCH合并TPOAb陰性者是否采用L-T4治療并不影響子代智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育，但本研究子代年齡偏小，該結(jié)論還需要更大樣本量、更長時(shí)間的子代觀察來證實(shí)。胎兒大腦開始發(fā)育時(shí)間(孕12周)[12]與胎兒自身甲狀腺發(fā)育成熟時(shí)間(12～20周)[13]并不完全一致。鑒于甲狀腺素對(duì)胎兒大腦發(fā)育可能造成的影響，建議在孕12周前開始補(bǔ)充甲狀腺素，對(duì)于TPOAb陰性的SCH者可考慮告知目前研究結(jié)果，由患者自行決定是否接受L-T4補(bǔ)充治療。