中醫(yī)藥治療糖尿病便秘用藥規(guī)律探討

張潔，陳雪妍，姚美丹，林素斌，簡(jiǎn)小兵

便秘是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）常見(jiàn)的癥狀，發(fā)生率約占60%［1］，也稱(chēng)為糖尿病便秘（diabetic constipation，DC），可伴有糞質(zhì)干澀、排便周期時(shí)間長(zhǎng)、排便不暢等臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為，糖尿病病人長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的自主神經(jīng)病變、胃腸動(dòng)力降低、胃腸功能紊亂、腸道菌群失調(diào)等造成了結(jié)腸張力下降、運(yùn)動(dòng)緩慢、排空延遲，最終導(dǎo)致便秘［2-3］。目前西醫(yī)處理方法除常規(guī)控制血糖以解除對(duì)腸道的抑制作用外，常予緩瀉劑、糞便軟化劑，如開(kāi)塞露、乳果糖等對(duì)癥處理，雖能收獲較好的短期療效，但具有藥物依賴(lài)性，停藥后便秘可再發(fā)，甚至機(jī)體對(duì)這些藥物敏感性降低，便秘癥狀無(wú)法有效緩解，長(zhǎng)此以往可給病人帶來(lái)較大的心理負(fù)擔(dān)，加重其血糖波動(dòng)，甚至可誘發(fā)或加重心、腦血管等并發(fā)癥［4］。

DC屬中醫(yī)“便秘”“消渴”范疇［5］，中醫(yī)對(duì)消渴及其并發(fā)癥的防治有豐富的認(rèn)識(shí)，對(duì)DC的治療手段有較多選擇，且臨床報(bào)道與闡述頗多［6］，但其用藥配伍存在復(fù)雜多樣的問(wèn)題，難以被臨床醫(yī)生掌握運(yùn)用。本研究自2021年1—7月收集已報(bào)道使用中藥治療DC的臨床研究，探求其中的處方用藥配伍規(guī)則，為臨床診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源以CNKI、VIP、WANFANG、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)為資料來(lái)源。中文檢索詞包括“糖尿病性便秘 ”“ 糖 尿病便 秘 ”“ 消渴”“便秘 ”“ 中 醫(yī)藥”“中 藥 ”“草藥”“中醫(yī)”，檢索日期從建庫(kù)起至2021年1月。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)藥治療DC的隨機(jī)臨床對(duì)照研究。（2）DC診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，DM診斷標(biāo)準(zhǔn)以1999年WHO提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)，便秘所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)均為國(guó)際或國(guó)內(nèi)同行公認(rèn)的通用標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)結(jié)腸鏡或X線鋇劑灌腸排除腸道器質(zhì)性病變。（3）治療組以中藥內(nèi)服為干預(yù)措施，對(duì)照組采用西藥治療、安慰劑或空白對(duì)照等措施。（4）療效確切，標(biāo)準(zhǔn)有效率大于75%，中醫(yī)療效準(zhǔn)確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、病案分析類(lèi)型的文獻(xiàn)。（2）治療措施為單味中藥或中藥提取物。（3）以中藥熏洗、足浴、敷貼等非口服途徑給藥。（4）方劑藥物記錄不完整或僅出現(xiàn)方名而無(wú)明確方藥。（5）重復(fù)方劑。（6）結(jié)局指標(biāo)不可用。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫(kù)選取文獻(xiàn)中組方用藥內(nèi)容，雙人獨(dú)立錄入Microsoft Excel 2020，并交叉核對(duì)。藥名的規(guī)范主要參考2012年人民衛(wèi)生出版社出版的由陳蔚文主編的《中藥學(xué)》，該書(shū)沒(méi)有收載的藥物以2020年版《中國(guó)藥典》為參考規(guī)范。藥名規(guī)范示例：“玉茸”統(tǒng)一為“肉蓯蓉”；“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊霍”；“元參”統(tǒng)一為“玄參”等（注：因“生地黃”與“熟地黃”藥性差別大，故保留炮制詞）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法中藥出現(xiàn)頻次及其性味、歸經(jīng)使用Microsoft Excel 2020進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析使用SPSS Clementine 12.0中的Apriori版塊進(jìn)行。聚類(lèi)和因子分析使用SPSS 22.0軟件。

2 結(jié)果

四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)1 482篇（CNKI=200；WANFANG=616；CBM=552；VIP=114），排除其中的重復(fù)文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終得到文獻(xiàn)110篇，對(duì)于文獻(xiàn)中藥味及藥量均相同的復(fù)方僅統(tǒng)計(jì)一次，最終得到中藥復(fù)方104首。

2.1 藥物頻次分析錄入的中藥復(fù)方共包含藥物125味，頻次≥10次的有27味中藥，見(jiàn)表1。這些高頻中藥按功效分類(lèi)包括：（1）補(bǔ)益藥共14味（占比51.9%）：黃芪、當(dāng)歸、麥冬、肉蓯蓉、白術(shù)、甘草、白芍、黃精、太子參、玉竹、黨參、牛膝、何首烏、山藥；（2）清熱藥4味（14.8%）：玄參、生地黃、天花粉、知母；（3）理氣藥3味（占比 11.1%）：枳實(shí)、厚樸、枳殼；（4）瀉下藥2味（7.40%）：大黃、火麻仁；（5）活血化瘀藥2味（占比7.40%）：桃仁、丹參；（6）化痰止咳平喘藥2味（占比7.40%）：苦杏仁、瓜蔞。

表1 治療糖尿病便秘的單味中藥頻數(shù)分布（頻次≥10）

2.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)對(duì)所出現(xiàn)的藥物性味和歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果得出，溫、寒、平、涼、熱分別為292、164、31、14、3次，甘、苦、辛、咸、澀、酸分別為627、489、246、121、26、16次；藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)顯示，歸脾、胃、肺經(jīng)居前3位，分別為476、430、407次。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物分析為進(jìn)一步挖掘高頻藥物之間的配伍規(guī)則，在Clementine 12.0的Apriori模版，調(diào)整支持度為15%，置信度為 80%，最大前項(xiàng)數(shù)5，關(guān)聯(lián)規(guī)則為“后項(xiàng)→前項(xiàng)”，可以得出基本可靠的數(shù)據(jù)分布規(guī)律，其中支持度為前項(xiàng)與后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的頻率，置信度表示當(dāng)前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)，后項(xiàng)也出現(xiàn)的概率，提升度與相關(guān)性呈正相關(guān)。結(jié)果共得出15項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，分別得到1條藥對(duì)、9條3味中藥藥組和5條4味中藥藥組規(guī)則，由置信度從高到低排列（表2），所有規(guī)則提升度均＞1，表明規(guī)則之間均存在關(guān)聯(lián)性。

表2 出現(xiàn)頻次＞10藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 聚類(lèi)分析對(duì)頻次≥10次的27味中藥使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行聚類(lèi)分析，生成樹(shù)狀聚類(lèi)圖，見(jiàn)圖1。其中縱軸為中藥變量，橫軸代表中藥間的距離，越短的相連距離說(shuō)明同質(zhì)性越高，說(shuō)明二者關(guān)系更為密切。根據(jù)樹(shù)狀圖所得規(guī)則對(duì)中藥進(jìn)行分類(lèi)，得到結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖的藥組提取結(jié)果

圖1 高頻藥物系統(tǒng)聚類(lèi)譜系圖

2.5 因子分析運(yùn)用SPSS22.0軟件對(duì)頻次≥10的藥物進(jìn)行因子分析。結(jié)果顯示：相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)（kaiser-meyer-olkin，KMO）的值為 0.53（P＜0.001），采用主成分分析法、最大方差法進(jìn)行旋轉(zhuǎn)并結(jié)合實(shí)際用藥情況，選取載荷系數(shù)絕對(duì)值＞0.4，最終提取出11個(gè)公因子，見(jiàn)表4。

表4 組方中藥的因子分析

3 討論

3.1 糖尿病便秘病機(jī)認(rèn)識(shí)《秘傳證治要訣》“三消，小便既多，大便必秘”。說(shuō)明消渴病中常伴有便秘。消渴的基本病機(jī)為陰虛燥熱，陰虛乃津液不足，與燥熱之邪煎灼津液互為因果，致腸道失潤(rùn)。另一方面，消渴病久，陰損及陽(yáng)，陽(yáng)氣虛衰，溫煦推動(dòng)能力減退，則易排便干澀或無(wú)力，同時(shí)久病入絡(luò)，血脈瘀滯，津液不行，也可致腸道失司?？偟膩?lái)說(shuō)，消渴病不同階段的病機(jī)特點(diǎn)，均可誘發(fā)或加重便秘。

仝小林［7］總結(jié)消渴病程為郁、熱、虛、損四個(gè)過(guò)程，其中便秘等胃腸病多見(jiàn)于虛證階段，以脾虛、氣陰兩虛或陽(yáng)虛為主。因此，與一般的便秘不同的是，DC大多為虛秘，而其他類(lèi)別的便秘還可有氣滯、濕熱等實(shí)秘證型。

3.2 藥物性味與歸經(jīng)從藥物性味來(lái)看，治療DC所用的中藥大多為甘溫之品，甘能補(bǔ)能緩，溫即行氣溫陽(yáng)而通下。DC病機(jī)為陰虛腸燥，屬本虛標(biāo)實(shí)，故治療應(yīng)重點(diǎn)圍繞補(bǔ)虛和通下兩大原則。從藥物歸經(jīng)看，DC與脾、胃、肺密切相關(guān)，與一般便秘有所區(qū)別，故有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)。《素問(wèn)·至真要大論》記載了脾胃與津液運(yùn)行之間的關(guān)系，若脾胃氣虛，可致水液運(yùn)化功能失調(diào)，津液停聚形成水濕，則阻礙中焦氣機(jī)而出現(xiàn)大便異常，表現(xiàn)為溏結(jié)或硬澀；另一方面，大腸津液直接稟受于脾胃的納運(yùn)協(xié)調(diào)，脾胃虛失其轉(zhuǎn)輸，氣血津液無(wú)以化生，均可導(dǎo)致便秘。此外，肺主通調(diào)水道，并可協(xié)調(diào)大腸氣機(jī)，間接影響大腸的傳導(dǎo)功能，這表明治療DC過(guò)程中可從肺臟入手，疏通上焦氣機(jī)，下焦乃通，所謂病在下者從上取之。從歸經(jīng)可以看出，DC與上中焦關(guān)系密切，與上消的肺熱陰虛、中消的胃熱津虧及脾胃氣陰兩虛有關(guān)，由此可推斷，DC初始階段的病機(jī)特點(diǎn)由燥熱津虧向氣陰兩虛及脾胃氣虛發(fā)展，最終成為陰陽(yáng)兩虛及血瘀阻絡(luò)，這與林蘭教授［8］對(duì)消渴病機(jī)發(fā)展變化規(guī)律的認(rèn)識(shí)有相似之處。

3.3 高頻藥物分析在治療DC的中藥中，使用頻率在10次及以上的共27種，居于前10位的高頻藥物以補(bǔ)益藥為主，并佐以活血藥和理氣藥?！秱摗贰瓣?yáng)明病，自汗出，若發(fā)汗，小便自利者，此為津液內(nèi)竭，雖硬不可攻之”即陽(yáng)明病津竭便結(jié)，提示大便不下者除實(shí)證外，還可因虛致秘，應(yīng)導(dǎo)之或潤(rùn)之［9］。DC由消渴病進(jìn)一步發(fā)展而來(lái)，病性多虛，故治療原則為補(bǔ)虛潤(rùn)腸。此外，衡先培教授［10］認(rèn)為，DC多以氣滯痰瘀為標(biāo)，故活血、理氣類(lèi)藥物為治標(biāo)所設(shè)。其中生地黃的使用頻率最高，生地黃性寒味甘，質(zhì)潤(rùn)，滋腎水而生陰津，為治療消渴及腸燥便秘的要藥。

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在規(guī)則分析中，置信度最高組合為“玄參→麥冬+生地黃”， 來(lái)源于《溫病條辨》中的增液湯，玄參咸寒潤(rùn)下；麥冬補(bǔ)胃陰，養(yǎng)陰液；生地黃補(bǔ)腎陰，共奏以養(yǎng)陰增液潤(rùn)腸，即“若欲通之，必先充之”之義，正切中DC病機(jī)特點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理表明，增液湯可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)胃動(dòng)素和生長(zhǎng)抑素含量從而促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，改善便秘癥狀［11］。其他組合均為增液湯與黃芪、肉蓯蓉及火麻仁之間的配伍，說(shuō)明了在治療中，益氣溫陽(yáng)不可或缺，DC多為慢性病程，病久則容易出現(xiàn)氣虛及陰陽(yáng)兩虛等病機(jī)變化，故以黃芪補(bǔ)肺脾之氣，促津生，使津布，合增液湯達(dá)“增水推舟”之效；肉蓯蓉性溫，能滋腎陽(yáng)，振奮腸中之氣；火麻仁味甘性平，主潤(rùn)腸通便，《本草新編》云其止消渴而小水能行，多用于實(shí)證便秘，與生地、麥冬等滋潤(rùn)腸道藥物配伍意義在于，火麻仁能推動(dòng)腸道滯氣從而排出軟化的大便。

3.5 聚類(lèi)與因子分析結(jié)合聚類(lèi)分析和因子分析，二者所涉及的統(tǒng)計(jì)方法有所差異，但出現(xiàn)相似的結(jié)果同時(shí)具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果顯示如下：C1-F1、C8-F2、C3-F4、C6-F5等。

C8-F2藥組（知母-天花粉-玉竹）三者共奏清熱生津潤(rùn)燥之功，適用于消渴初期肺胃燥熱型便秘。因子分析F10、F11中杏仁降氣理肺，瓜蔞理氣寬胸以宣肺郁，下布津液于大腸，體現(xiàn)了“提壺揭蓋”及“治上消者當(dāng)宣潤(rùn)其肺”的治療原則。兩組藥組均從上焦出發(fā)，通過(guò)清肺熱及降肺氣，使肺布散精微功能正常以滋大腸之津。

C1-F1藥組（生地黃-玄參-麥冬）在規(guī)則分析也有體現(xiàn)，與增液承氣湯相比，去大黃、芒硝，恐重用瀉下之劑會(huì)使津液耗傷更甚。C7藥組（甘草-黨參-山藥）以健脾益氣生津?yàn)樘攸c(diǎn)，可用于脾胃氣陰兩虛型便秘。C3-F4藥組（枳實(shí)-厚樸）厚樸下氣佐以枳實(shí)行氣消痞，以復(fù)脾胃升降之機(jī)而助納運(yùn)；C5藥組（枳殼-牛膝）牛膝能補(bǔ)能泄，引藥下行，合枳殼下氣寬腸，消積導(dǎo)滯。以上藥組的配伍特點(diǎn)，一方面兼顧了中消的胃熱津虧，以增液湯為基礎(chǔ)方達(dá)養(yǎng)陰增液之功，中消后期可發(fā)展為氣陰兩虛，需配伍健脾類(lèi)藥物以助脾胃化生氣血津液之源；另一方面，脾胃虧虛可致中焦氣機(jī)升降失常，靈活運(yùn)用理氣藥使中焦升降有序而腑氣自通，符合“六腑以通為用，以降為順”之義。

C6-F5等藥組多用于消渴病后期。消渴病久，病位可累及腎，出現(xiàn)腎陰虧虛甚至陰陽(yáng)兩虛，腎開(kāi)竅于二陰而司二便，腎陰不足則大腸失之濡潤(rùn)，腎陽(yáng)不足則無(wú)力推動(dòng)大腸傳導(dǎo)；同時(shí)陽(yáng)氣虧虛，氣血運(yùn)行的動(dòng)力不足，可導(dǎo)致瘀血阻滯腸絡(luò)，加重便秘。由此可見(jiàn)，此階段以多虛、多瘀為特點(diǎn)。C6-F5藥組（太子參-丹參）中太子參益氣生津，符合吳至久等認(rèn)為的便秘乃“病在氣，傷在津”之義［12］，合丹參活血化瘀通絡(luò)，疏通津液布散通道。邢穎等［13］研究表明，氣虛血瘀陰陽(yáng)兩虛證是T2DM最常見(jiàn)的證候，且大多證候在短期內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生太大變化，這說(shuō)明消渴病程中血瘀是不可忽視的重要病機(jī)，故靈活應(yīng)用活血化瘀法在DC的治療中具有重要參考價(jià)值。二者配伍可在消渴不同時(shí)期使用。C6中加入一味黃精補(bǔ)腎益精以滋大腸，所謂“腎主五液，津液盛，則大便調(diào)和”，適用于腎陰虧虛證。C2藥組（肉蓯蓉-黃芪-火麻仁-當(dāng)歸-桃仁）以益氣溫陽(yáng)、活血通便為主，適用于消渴病后期陽(yáng)虛血瘀型便秘。C4藥組（何首烏-白芍）中何首烏補(bǔ)益精血，潤(rùn)腸通便，合白芍養(yǎng)陰合營(yíng)，適用于氣血虧虛型便秘，益氣養(yǎng)血從而推陳致新。

綜上，本研究對(duì)治療DC的中藥復(fù)方應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行了展示與系統(tǒng)討論，論述其用藥配伍規(guī)律，為臨床辨證施治提供參考與數(shù)據(jù)支持。