生后早期血小板參數(shù)與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的相關(guān)性分析

史雨璇，殷其改

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒預(yù)后及長(zhǎng)期生存質(zhì)量。隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，極低/超低出生體質(zhì)量?jī)捍婊盥拭黠@升高，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、生后肺泡表面活性物質(zhì)的使用及機(jī)械通氣策略的改善可減少BPD的發(fā)生，但BPD的發(fā)病率并未明顯下降［1］。據(jù)美國(guó)國(guó)立兒童健康和人類(lèi)發(fā)育研究所（NICHD）報(bào)道，胎齡小于28周的超早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率高達(dá)40%［2］。重度BPD會(huì)遺留不同程度的肺功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙等問(wèn)題，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期預(yù)后及生存質(zhì)量［3］，故BPD的早期預(yù)防和管理已成為圍生和新生兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的臨床問(wèn)題。但因BPD發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其致病因素涉及較廣，且診斷周期長(zhǎng)，所以早期識(shí)別BPD較為困難。近些年，有研究［4］早產(chǎn)兒出生后早期的血小板參數(shù)可能與BPD的發(fā)生有關(guān)，這或許可以作為BPD的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，從而提醒我們給予有BPD高風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒更優(yōu)化的治療方案，進(jìn)而降低BPD的發(fā)生率以改善病兒預(yù)后。本研究通過(guò)回顧性研究分析早產(chǎn)兒生后早期血小板參數(shù)與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的相關(guān)性，為BPD的早期診斷提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2020年12月出生于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院產(chǎn)科并入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）的出生胎齡≤32周的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2001 NICHD診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，任何氧依賴（FiO2＞21%）超過(guò)28 d的新生兒診斷為BPD，其中（1）不需吸氧者為輕度；（2）需吸氧，F(xiàn)iO2＜0.30為中度；（3）需吸氧，F(xiàn)iO2≥0.30或需正壓通氣者為重度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有染色體疾病或先天發(fā)育畸形；（2）先天性遺傳代謝性疾病；（3）生后2 h內(nèi)未測(cè)血小板參數(shù)；（4）孕母有溶血、肝酶升高及血小板減少綜合征；（5）資料不全的病兒；（6）存活＜28 d或在糾正胎齡＜32周前死亡的病兒。病兒近親屬對(duì)本研究知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 資料收集通過(guò)查閱病歷記錄收集。（1）早產(chǎn)兒一般資料：出生胎齡、性別、分娩方式、出生體重、胎數(shù)、1 min及5 min Apgar評(píng)分、小于胎齡兒；（2）早產(chǎn)兒孕母資料：妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、完成產(chǎn)前類(lèi)固醇療程、胎膜早破、胎盤(pán)早剝；（3）早產(chǎn)兒臨床特征：使用肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）、咖啡因使用、機(jī)械通氣時(shí)間、CPAP時(shí)間、輸注紅細(xì)胞次數(shù)、敗血癥、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）、新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、顱內(nèi)出血。

1.4 生后2 h內(nèi)和生后24～48 h內(nèi)血小板參數(shù)收集生后2 h內(nèi)和生后24～48 h內(nèi)血小板參數(shù)指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、血小板壓積（platelecrit，PCT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）和血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）。血小板參數(shù)指標(biāo)由我院自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。型號(hào)為：邁瑞全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀BC-6800Plus。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。對(duì)符合正態(tài)分布的連續(xù)性計(jì)量資料以xˉ ±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的連續(xù)性計(jì)量資料以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素分析時(shí)對(duì)于存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素則納入多因素logistic回歸分析，ROC曲線評(píng)估診斷效能，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)兒一般資料、臨床特征及孕母資料比較納入符合條件的病兒182例，其中BPD組48例（26.4%），非BPD組134例（73.6%）。單因素分析提示兩組在性別、分娩方式、雙胎、胎膜早破、胎盤(pán)早剝、孕母妊娠期高血壓、孕母妊娠期糖尿病、咖啡因使用、敗血癥、NEC、顱內(nèi)出血的組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的胎齡、出生體質(zhì)量、小于胎齡兒占比、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar評(píng)分、完成產(chǎn)前類(lèi)固醇療程、機(jī)械通氣時(shí)間、CPAP時(shí)間、輸注紅細(xì)胞次數(shù)、有無(wú)RDS、有無(wú)ROP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1～3。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 生后2 h內(nèi)及生后24～48 h內(nèi)血小板參數(shù)比較BPD組生后24～48 h MPV較非BPD組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間生后2 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)、PCT、PDW、MPV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間生后24～48 h血小板計(jì)數(shù)、PCT、PDW比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒血小板參數(shù)比較/± s

表4 兩組早產(chǎn)兒血小板參數(shù)比較/± s

注：PLT為血小板計(jì)數(shù)，MPV為平均血小板體積，PDW為血小板分布寬度，PCT為血小板壓積。

組別非BPD組BPD組t值P值例數(shù)134 48生后2 h內(nèi)血小板參數(shù)PLT/（109/L）221.22±60.30 229.13±83.84-0.70 0.485 MPV/fL 9.37±0.93 9.26±1.04 0.70 0.488 PDW/fL 16.47±1.29 16.55±0.90-0.38 0.707 PCT/%0.36±0.10 0.38±0.14-0.81 0.420生后24～48 h血小板參數(shù)PLT/（109/L）206.07±70.80 205.24±88.42 0.07 0.948 MPV/fL 9.43±0.63 10.18±0.80-5.86＜0.001 PDW/fL 16.66±0.75 16.41±1.63 1.02 0.312 PCT/%0.19±0.07 0.21±0.09-1.02 0.308

2.3 影響B(tài)PD發(fā)生的相關(guān)因素logistic回歸分析多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示胎齡小、CPAP時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)、輸注紅細(xì)胞次數(shù)多、高水平的MPV是發(fā)生BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表2 兩組早產(chǎn)兒孕母資料比較/例（%）

表3 兩組早產(chǎn)兒臨床特征比較

表5 影響B(tài)PD發(fā)生的相關(guān)因素Logistic回歸分析

2.4 MPV對(duì)BPD的預(yù)測(cè)價(jià)值以生后24～ 48 h內(nèi)的MPV水平繪制ROC曲線，曲線下面積為0.77，約登指數(shù)為0.42，MPV的診斷界值為9.6時(shí)，預(yù)測(cè)BPD的靈敏度為77.1%，特異度為64.9%。

3 討論

隨著我國(guó)新生兒醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，早產(chǎn)兒的救治成活率逐年升高，但BPD發(fā)病率沒(méi)有明顯下降，尤其是胎齡＜32周的早產(chǎn)兒［6］。目前BPD已成為NICU重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，因BPD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其病理改變主要為肺發(fā)育不成熟、肺泡、肺微血管發(fā)育障礙和肺組織損傷后異常修復(fù)、纖維化為主要特征［7］，要想做到早期診斷較為困難。近年來(lái)早產(chǎn)兒肺部微血管的發(fā)育對(duì)BPD的影響引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注。研究顯示血小板在肺部早期血管發(fā)育上起到很重要的作用［8］。

血小板參數(shù)是血常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目中的重要組成部分，包括PLT、PCT、MPV和PDW。MPV是判斷血小板活化和反映血小板功能的指標(biāo)之一，體積較大的血小板具有較強(qiáng)的聚集能力，同時(shí)其含有豐富的酶與顆粒，可促進(jìn)血栓形成及炎性疾病發(fā)生［9］。PDW則反映了血小板體積的離散程度，它是用所測(cè)單個(gè)血小板容積大小的變異系數(shù)表示。PDW增大，表明血小板體積的懸殊增大，同時(shí)也表明血小板有不同程度的消耗。PCT指血小板在全血中所占的體積百分比，取決于血小板計(jì)數(shù)和MPV 的乘積，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較恒定。

目前關(guān)于血小板參數(shù)的研究多集中在成人疾病。血小板的部分參數(shù)對(duì)成人心血管疾病［10］、急性胰腺炎［11］等的預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)有很多學(xué)者研究且被證實(shí)。近幾年血小板參數(shù)與新生兒疾病的關(guān)系也愈發(fā)受到重視［12-13］。目前已有人研究血小板參數(shù)與新生兒肺疾病的關(guān)系，但研究相對(duì)較少，且尚無(wú)定論［4］。

在本研究單因素分析中，BPD組病兒生后2 h內(nèi)MPV和非BPD組病兒比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在Cekmez等［14］對(duì)胎齡＜34周的早產(chǎn)兒的研究發(fā)現(xiàn)出生后1 d較高水平的MPV是BPD的危險(xiǎn)因素。分析原因可能是本研究的對(duì)照組及排除標(biāo)準(zhǔn)與其不同，故可能是造成兩研究結(jié)果有差異的原因。本研究中多因素回歸分析中顯示胎齡小、CPAP時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)、輸注紅細(xì)胞次數(shù)多、生后24～48 h內(nèi)MPV大是≤32周早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不過(guò)，既往研究顯示敗血癥是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］，但本研究中敗血癥在兩組間差異并不顯著，可能因我們收治的病兒患敗血癥較少原因?qū)е隆Ｍ狙芯肯嗨?，Dani等［16］的研究顯示生后第1天較高水平的MPV是胎齡＜30周的早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素。蔡瑞瑞等［17］的研究顯示出生后48 h內(nèi)MPV與BPD的發(fā)生有一定相關(guān)性。我們的ROC曲線分析結(jié)果顯示，生后24～48 h內(nèi)MPV的曲線下面積為0.77，具有較好的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。MPV的診斷界值在9.6 fL時(shí)，預(yù)測(cè)BPD的靈敏度為77.1%，特異度為64.9%。最近紀(jì)衛(wèi)華等［18］也研究了血小板參數(shù)與＜28周早產(chǎn)兒發(fā)生中重度BPD的相關(guān)性，提示早產(chǎn)兒出生24 h內(nèi)MPV大是發(fā)生中重度BPD的危險(xiǎn)因素，且MPV＞10.55對(duì)中重度BPD有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。這跟我們的研究結(jié)果相似，預(yù)測(cè)性MPV水平不同可能與BPD嚴(yán)重程度及胎齡有關(guān)。而付培培等［19］在關(guān)于≤32周早產(chǎn)兒的研究發(fā)現(xiàn)BPD病兒出生1～7 d的MPV水平顯著低于非BPD病兒，分析與本研究結(jié)果有差異的原因可能是MPV的變化具有時(shí)相性，不同時(shí)間點(diǎn)的不同變化提示了血小板在BPD形成過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)的不同作用機(jī)制。我們推測(cè)MPV在BPD中的作用可能與血小板在BPD的發(fā)展中代償性活化有關(guān)，從而促進(jìn)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放，而作為反映血小板活化指標(biāo)的MPV也發(fā)生了變化。另一方面，血小板還可以與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞直接作用或釋放炎性因子參與炎癥反應(yīng)［20］。但具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，生后24～48 h內(nèi)較高水平的MPV是發(fā)生BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，生后24～48 h內(nèi)MPV＞9.6 fL在預(yù)測(cè)BPD的發(fā)生方面有較好的價(jià)值。這在臨床上有助于我們?cè)缙陬A(yù)測(cè)BPD，且多因素分析提示我們?cè)谠绠a(chǎn)兒管理中要更注重采用較溫和的通氣策略，同時(shí)在輸血治療時(shí)要更為謹(jǐn)慎。不過(guò)，因本研究為單中心研究，且入組的病例數(shù)相對(duì)較少，未把BPD病兒的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)研究，可能會(huì)造成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的偏差，今后還需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心的研究以進(jìn)一步證實(shí)血小板參數(shù)在預(yù)測(cè)BPD的臨床價(jià)值。