硬化性苔蘚樣變性的診斷及病因?qū)W的研究進(jìn)展

何俊翔，納 濤，張海燕，呂書悅，張 茁*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 泌尿外科一病區(qū)，吉林 長春130033;2.中國食品藥品檢定研究院；3.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 胃腸結(jié)直腸外科;4.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 南湖神經(jīng)內(nèi)科)

硬化性苔蘚樣變性(lichen sclerosus，LS)是由Hallopeau于1887年首次提出[1]，男性硬化性苔蘚樣變性(MGLSc)早些年因其三大典型臨床癥狀：表皮干燥、病變組織皮下動脈閉塞、龜頭炎，Stuhmer又將其稱為干燥閉塞性龜頭炎(Balanitis xerotica obliterans，BXO)[2]。而在1976年，“干燥閉塞性龜頭炎”的疾病名稱已被國際外陰疾病研究學(xué)會正式廢除[3]。關(guān)于LS的病因、發(fā)病機制、診斷和治療尚無定論[4-5]，本文圍繞以上方面作一綜述。

LS發(fā)病率多呈雙峰狀分布，第一個發(fā)病高峰在青春期之前，第二個發(fā)病高峰在中年群體中，尤其高發(fā)于30-50歲男性及絕經(jīng)后女性[6]。由于缺乏將患者的性別和年齡等影響因素綜合分析的大規(guī)模流行病學(xué)研究，因此LS的真實發(fā)病率仍是未知的。目前被廣為認(rèn)可的是女性LS發(fā)病率通常比男性更高，早期一些研究人員認(rèn)為患者的男女比例在1∶6到1∶10不等，但根據(jù)最新的研究結(jié)果顯示男性與女性發(fā)病的比例約為1∶3到1∶10之間[7-11]。

1 LS的病因與發(fā)病機制

1.1 遺傳易感性

Sherman對1052名LS患者進(jìn)行了問卷調(diào)查，來自95個不同家庭的研究對象中約12%存在LS陽性家族史，而其中的14個家庭被證實所有家庭成員均患有LS[12]。研究表明LS的遺傳易感性與調(diào)節(jié)HLAII類抗原的基因表達(dá)呈顯著正相關(guān)[13]。HLA-DQ7的表達(dá)在LS患者體內(nèi)較為常見[14]，50%的成年女性患者、45%的成年男性患者以及66%的青春期前女性患者體內(nèi)均存在HLA-DQ7的表達(dá)，提示HLA-DQ7可能在LS的遺傳易感性中發(fā)揮重要作用[13,15]。且HLA-DR12和單倍型DRB1*12/DQB1*0301/04/09/010在LS患者中的表達(dá)頻率仍較高，說明LS可能存在多個易感基因位點。但也有證據(jù)顯示HLA-DR17在LS患者中表達(dá)較少，推測HLA-DR17對LS的發(fā)生發(fā)展可能起到抑制作用[14,16-18]。

自身免疫假說認(rèn)為，局部免疫自我耐受性的喪失在LS特異性抗原的體液或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起到允許作用[16]。Cooper等人調(diào)查了190名LS患者，0.5%的LS患者合并有白癜風(fēng)，2.6%有斑禿。提示自身免疫性疾病在LS患者中的患病率高于普通人群[19]。此外，LS患者的DRB1*13似乎比同時合并LS和自身免疫性疾病的患者更顯著[17]。這些數(shù)據(jù)表明，雖然DRB1*13可能對LS沒有保護(hù)作用，但它可能對LS合并有自身免疫性疾病的發(fā)病有保護(hù)作用。

1.2 感染

人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是目前最常見的性傳播疾病，在一項針對88位男性LS患者(MGLs)的研究中發(fā)現(xiàn)，HPV的陽性率為37.5%，其中5.7%的患者有外生殖器疣病史，但在陰莖皮膚病理活檢中并未見到凹空細(xì)胞；3.4%的患者無明顯生殖器疣病史，但在陰莖活組織檢出凹空細(xì)胞，且14例LS患者存在多種基因型的HPV病毒感染[20]。早期研究證實HPV可通過激活病毒癌蛋白E6和E7導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑蛋白的過度表達(dá)導(dǎo)致鱗狀上皮細(xì)胞癌(squamous cell cancer，SCC)的發(fā)生[21]。LS作為SCC的癌前病變，其與HPV之間的聯(lián)系仍需大量免疫及病理學(xué)的進(jìn)一步研究。此外，Andrew J.Cohen等人的一項針對LS患者尿液中細(xì)菌富集種類及程度的研究證實，LS患者較非LS患者有著更廣泛的細(xì)菌組成，如LS患者尿液中多存在如纖毛菌屬及乳酸桿菌屬的特定菌群[22]。在Watchorn的一項研究中證實，MGLSc患者的龜頭包皮囊中的梭桿菌屬豐度更高，而具有激活Wnt/β-catenin和MAPK信號通路的能力，包括JNK和P38 MAPK。LS患者角質(zhì)形成細(xì)胞系的體外研究表明，梭桿菌屬可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的分泌，包括 MMP-1、MMP-2和MMP-9[23]。

1.3 尿液暴露

2018年英國皮膚科醫(yī)生協(xié)會硬皮癬管理指南明確指出，男性外陰LS的發(fā)病及進(jìn)展與長期陰莖頭閉塞環(huán)境中的局部尿液刺激相關(guān)[24]。相關(guān)研究證實，上皮細(xì)胞與尿液在閉塞環(huán)境下長時間接觸是導(dǎo)致生殖器發(fā)生硬化性苔蘚變性的重要機制，較早接受包皮環(huán)切術(shù)的男性，其LS患病率明顯降低[25]。同時，Bunker指出男性LS相對于女性罕見于肛門區(qū)的原因可能與陰囊形成的天然尿液屏障有關(guān)[26]。雖然尿液暴露在LS病程發(fā)展中的具體機制尚未闡明，但對于男性LS患者，盡早行包皮環(huán)切術(shù)以解除外陰閉塞環(huán)境，減少尿液慢性刺激至關(guān)重要。

2 診斷

2.1 臨床診斷

LS患者通常由面診醫(yī)師通過其發(fā)病部位及臨床癥狀確診，最常見的發(fā)病部位為肛門-生殖器區(qū)域。在對LS的常見發(fā)病位置的流行病學(xué)研究中證實，85%的女性患者發(fā)病于肛門生殖器區(qū)，15%患者發(fā)病于生殖器外。在男性中，LS僅位于生殖器區(qū)域，男性患者均無肛周病變[8]。診斷LS的特點是界限分明的粉紅色至象牙白色斑塊，病變局部皮膚可見萎縮和黏膜粘連，與之相關(guān)的瘙癢和疼痛常見。在晚期，可以看到毛細(xì)血管擴(kuò)張。偶爾會并發(fā)皮膚大皰，容易出血[27]。男性患者常表現(xiàn)為陰莖包皮黏膜發(fā)白、硬化性斑塊、瘙癢，伴有勃起痛和排尿不適，性交時可伴有出血及潰瘍[16,24]。男性陰莖頭病變局部可表現(xiàn)為萎縮性白色片狀斑塊，或淡紫色、輕微鱗片狀斑塊，伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張和稀疏紫癜。此外，可能有包皮內(nèi)板硬化、冠狀溝結(jié)構(gòu)消失[28]。隨著疾病的進(jìn)展，部分患者會出現(xiàn)瘢痕包莖及尿道狹窄。一些病程較短且臨床癥狀不典型的患者，需與白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹等疾病作鑒別診斷，必要時需行病理活檢明確診斷[16]。

2.2 病理診斷

早期病變的典型組織病理學(xué)特征是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤、表皮增生和基底膜增厚。進(jìn)展期LS組織病理學(xué)特征包括：硬化的乳頭狀真皮，在變性的膠原蛋白下方有散在的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，偶見表皮萎縮伴角化過度，真皮乳頭擴(kuò)張的血管也是該疾病的特征[29]。外陰LS的經(jīng)典組織學(xué)改變包括表皮角化過度、表皮萎縮伴網(wǎng)狀嵴缺失、真皮-硬膜外交界處膠原沉積和基底膜附近的T淋巴細(xì)胞浸潤[14]。在早期LS病例中，淋巴細(xì)胞浸潤主要存在于真皮上部，與真皮-表皮交界處直接接觸，而在進(jìn)展期病變中，淋巴細(xì)胞浸潤則向下移位[30]。糜爛性LS是一種不尋常的臨床病理學(xué)亞型，其特征是無毛皮膚上出現(xiàn)紅色斑塊，顯微鏡下表現(xiàn)為被侵蝕的上皮細(xì)胞覆蓋在透明化或纖維化的膠原帶上。以往往往將糜爛和潰瘍描述為LS病變嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志，但根據(jù)Day等人最新的病理研究發(fā)現(xiàn)，糜爛性LS是一種獨立的臨床病理亞型[31]。

3 治療

3.1 局部藥物及微創(chuàng)治療

國內(nèi)外對于活動期LS患者的一線治療共識為病變部位應(yīng)用皮質(zhì)醇類激素(TCSs)涂抹3個月[16,32-34]。來自美國杜克大學(xué)的研究證實，60%-70%的患者在局部使用0.05%丙酸氯倍他索3個月后癥狀明顯緩解，對于僅存在外生殖器LS和病變累及尿道的患者，通過外用及尿道腔內(nèi)給藥的方式使用0.05%丙酸氯倍他索持續(xù)4-8周，其有效率可達(dá)85.7%[32]。盡管外用皮質(zhì)醇類激素是生殖器LS的一線治療方案，但其造成的不良反應(yīng)-庫欣綜合征不應(yīng)被忽視[35]。因此，醫(yī)師在指導(dǎo)患者外用皮質(zhì)醇類激素的同時，應(yīng)當(dāng)充分告知患者及其家屬此類藥物可能帶來的副作用，嚴(yán)格規(guī)范其用量及用藥時間，定期跟蹤隨訪。

LS患者的二線治療方案為外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(TCIs)。以往研究證實，43%的LS患者外用他克莫司后癥狀完全清除，34%的患者LS癥狀部分清除，但有9%的病例在隨訪期間復(fù)發(fā)[36]。可見，長期低劑量的他克莫司對于LS患者癥狀及生活質(zhì)量的改善有重要作用。

對于僅累及外生殖器的苔蘚樣變性組織，外科微創(chuàng)治療手段有：光動力療法(photodynamic therapy，PDT)和激光，其中常用的激光治療手段包括CO2激光及釔鋁石榴石激光(YAG-激光)。YAG-激光作為一種非灼燒激光，盡管國內(nèi)外有報道證實其臨床療效，但目前尚無足夠證據(jù)表明YAG-激光可以作為LS患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，進(jìn)行大規(guī)模推廣[14]。

P.Gutierrez-Ontalvilla在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，47.3%的LS患者行局部注射脂肪提取物(Adipose-derived stem cells，ADSCs)及富血小板血漿(PRP)治療后患者癥狀及體征均有顯著改善，且經(jīng)病理活檢發(fā)現(xiàn)其局部炎性細(xì)胞明顯減少[37]。盡管國內(nèi)外均有報道PRP治療在外用皮質(zhì)醇治療無效的LS患者中具有較強的有效性及安全性，但PRP的制備及其用法、用量缺乏大量臨床數(shù)據(jù)提供的客觀證據(jù)，在其建立標(biāo)準(zhǔn)化治療方案之前，仍需進(jìn)一步驗證其療效及副作用[38]。

3.2 外科手術(shù)治療

首次應(yīng)用自體材料成形尿道的手術(shù)史可追溯至19世紀(jì)初期[39]。對于僅累及尿道外口及舟狀窩的前尿道狹窄，可根據(jù)具體情況選用背側(cè)鑲嵌及腹側(cè)加蓋移植舌黏膜[40]。國外的一項研究表面，LS患者行一期BMG尿道成形術(shù)后狹窄復(fù)發(fā)率為10%。隨著隨訪時間的延長，其比例在術(shù)后24個月增加到18%[41]。趙志易、張茁等人在一項樣本容量為173例患者的研究中也證實BMG相對于直視下尿道狹窄內(nèi)切開及尿道擴(kuò)張術(shù)而言，其療效確切、復(fù)發(fā)率低[42]。

4 小結(jié)

LS作為一種進(jìn)展性疾病，早期以皮膚改變?yōu)橹鳎糠帜行曰颊咄砥谕稍斐赡虻廓M窄，因此，近年來男性LS并發(fā)尿道狹窄的診斷及治療已逐漸成為泌尿外科關(guān)注的重點。在疾病的病因?qū)W及發(fā)病機制方面，自身免疫假說及尿液暴露得到了廣泛認(rèn)可，HPV及其他特殊菌群的感染與LS發(fā)病之間的聯(lián)系尚未完全明確。在診斷上，對不同程度的LS組織的病理生理變化也取得的一定共識。未來的研究重點，應(yīng)在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，提高對此疾病的理性認(rèn)識，規(guī)范其診療流程。