混合型高級(jí)別胎兒型肺腺癌1例

陳奕兆，秦長娟，崔 智，韓春山

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 胸外科，吉林 長春130033)

胎兒型肺腺癌(FLAC)因其由類似于胎兒肺的冠狀腺體構(gòu)成而得名，分為低級(jí)別胎兒型肺腺癌(L-FLAC)和高級(jí)別胎兒型肺腺癌(H-FLAC)，其發(fā)病率僅占肺腺癌的0.5%，本文報(bào)道1例高級(jí)別胎兒型肺腺癌合并高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，82歲，因咳嗽咳痰，伴痰中帶血1個(gè)月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院就診，入院后完善相關(guān)檢查，多腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(CEA) 1.14 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE) 20.15 ng/ml，細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)4.47 ng/ml，鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC) 0.24 ng/ml。胸部CT平掃+增強(qiáng)：右肺上葉尖、后段見團(tuán)片狀高密度影，邊界不清，范圍約8.0 cm×8.1 cm×8.3 cm，CT值約為11-31 Hu，縱隔窗范圍略減，呈軟組織密度，相應(yīng)支氣管截?cái)?，病變與鄰近胸膜分界不清，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期CT值約14-32 Hu，靜脈期CT值約19-55 Hu。PET-CT：右肺上葉見伴糖代謝異常增高的團(tuán)塊狀密度增高影，最大SUV值為17.56，大小約為76.5 mm×57.1 mm，其內(nèi)見結(jié)節(jié)狀鈣化灶，右肺門見糖代謝增高淋巴結(jié)，最大SUV值為5.72，大小約14.7 mm×12.1 mm，結(jié)論：右肺上葉團(tuán)塊狀密度增高影，考慮為MT，右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不除外。氣管鏡：右肺上葉分支氣管(考慮尖段)開口可見厚黃白苔，反復(fù)去除后似可見腫物阻塞，其余葉段開口光滑通暢，未見明顯異常。彩超引導(dǎo)下右肺腫物穿刺活檢，病理示：穿刺肺組織內(nèi)大部分為壞死，殘余少許惡性腫瘤細(xì)胞，考慮為分化差的癌，建議進(jìn)一步分子檢測除外SMARCA4缺失性腫瘤。完善相關(guān)檢查后未見手術(shù)禁忌，遂行開胸下右肺上葉切除術(shù)并清掃2、4、7、9、10、11組淋巴結(jié)，術(shù)后病理：高級(jí)別胎兒型腺癌合并高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(大細(xì)胞和小細(xì)胞混合型)(大小12 cm×10 cm×10 cm)腫瘤組織廣泛出血及壞死，脈管內(nèi)見癌栓，神經(jīng)未見確切累及，胸膜可見累及，支氣管及血管斷端均未見著變，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，PTNM：T3N0Mx。見圖1。免疫組化： ALK(D5F3)(-)，Ki67(90%+)，CK7(-)，TTF-1(-)，CgA(-)，Syn(弱+)，CD56(+)(圖2)，β-Catenin(膜+)(圖3)，CK(pan)(+)，Vimentin(+)，CR(-)，SALL4(上皮+)(圖4)，CK5/6(-)，CK20(-)，Villin(-)，CD34(-)，P40(-)，NSE(-)，P53(90%+)。患者家屬拒絕術(shù)后進(jìn)一步治療，故未行基因檢測及放化療，無相關(guān)數(shù)據(jù)回報(bào)。術(shù)后隨訪5個(gè)月未見復(fù)發(fā)。

圖1 高級(jí)別胎兒型腺癌(光鏡 圖2 患者CD56陽性(免疫 圖3 患者β-Catenin 膜陽性 圖4 患者SALL4陽性(免疫

下見致密排列的腫瘤細(xì) 組織化學(xué)染色×100) (免疫組織化學(xué)染色 組織化學(xué)染色×100)

胞，似假腺樣期胎兒肺， ×100)

HE染色×100)

2 討論

FLAC因其由類似于胎兒肺的冠狀腺體構(gòu)成而得名，1945年最早報(bào)道了此類疾病，彼時(shí)被稱為“肺內(nèi)胚胎瘤”，1961年更名為肺母細(xì)胞瘤，但是隨著研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)肺母細(xì)胞瘤中有一部分“特殊成員”，它們僅由排列整齊類似于胚胎的腺上皮細(xì)胞組成，缺乏間葉成分，最終在1984年正式被命名為胎兒型肺腺癌。2011年肺癌指南將其歸入浸潤性腺癌的亞型。2015年又更改為肺腺癌的獨(dú)立亞型，并劃分成L-FLAC和H-FLAC。當(dāng)H-FLAC合并其他類型肺癌的時(shí)候又可被稱為混合型高級(jí)別胎兒型肺腺癌(mixed H-FLAC)，剩余的為單純高級(jí)別胎兒型肺腺癌(pure H-FLAC)[1]。

FLAC發(fā)病率約占肺腺癌的0.5%，平均年齡為30-50歲，偶見于兒童，男女發(fā)病無明顯差異[2]，80%以上患者有吸煙史[3]。在周瑞婷[4]的文章中提到L-FLAC多為無吸煙史的中青年女性，而H-FLAC多為有重度吸煙史的中老年男性。病灶多見于上葉，左右肺無明顯差異。25%～40%的患者無明顯臨床癥狀[5]，僅在常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，其余患者多以胸痛為首發(fā)癥狀，可伴有咳嗽、咯血、胸悶氣短、呼吸困難等，癥狀無特異性。本例患者為有重度吸煙史的老年男性，主要癥狀表現(xiàn)為咳嗽咳痰伴痰中帶血，符合H-FLAC的特征。

FLAC的CT表現(xiàn)與臨床常見的實(shí)性肺惡性腫瘤無明顯差異，見肺內(nèi)膨脹性腫塊，其內(nèi)可存在液化壞死區(qū)，遠(yuǎn)端伴少許炎癥(考慮腫物鄰近亞段支氣管管腔受壓，局部阻塞性炎癥所致)，增強(qiáng)后可見中度不均勻強(qiáng)化。PET-CT通常表現(xiàn)為糖代謝增高的腫塊，SUV值約為16-29，形態(tài)上表現(xiàn)同上訴CT，亦無特異性改變。但考慮其腫物實(shí)性成分較高，且發(fā)現(xiàn)時(shí)病變較大，筆者仍推薦完善PET-CT，有助于進(jìn)行臨床分期，從而制定更適合患者的治療方案。本例患者CT表現(xiàn)為膨脹性腫塊，未見明顯液化壞死區(qū)，但是病灶中可見少許鈣化灶，在既往的文獻(xiàn)里未有相關(guān)報(bào)道，筆者認(rèn)為可能為腫物內(nèi)部炎性壞死后的組織自我修復(fù)產(chǎn)生，但是具體機(jī)制尚不明確。鈣化通常為肺內(nèi)良性結(jié)節(jié)的提示，鈣化成分的出現(xiàn)會(huì)干擾臨床醫(yī)生對(duì)病灶性質(zhì)的判斷，本例報(bào)道提示在診斷這種含有鈣化的較大實(shí)性病灶時(shí)，需要警惕H-FLAC的可能。

本病的診斷方式仍舊依賴于病理學(xué)檢查，主要包括術(shù)前支氣管鏡檢查、CT或超聲引導(dǎo)下肺穿刺活檢、以及術(shù)后的石蠟病理診斷。支氣管鏡下活檢受病變所處位置影響，僅適用中央型病變，術(shù)前穿刺因所獲取組織量少，常常導(dǎo)致病理結(jié)果不準(zhǔn)確，故最終診斷仍依靠術(shù)后石蠟病理。

FLAC在大體上呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀實(shí)性腫塊，質(zhì)地中等偏硬，與周圍肺組織分界清楚，無包膜，切面呈灰白色或棕褐色，部分腫物切面可見出血或囊性變。

鏡下可見復(fù)雜的冠狀腺樣結(jié)構(gòu)，排列緊密，間質(zhì)較少且分化成熟，細(xì)胞較幼稚，富含糖原，無纖毛，呈柱狀或立方狀，似假腺樣期胎兒肺的腺管；細(xì)胞胞質(zhì)透明，呈嗜酸性，胞核透亮，可見類似于分泌期子宮內(nèi)膜腺體的特征性核上/核下空泡；腫瘤性腺體被疏松的纖維粘液間質(zhì)包繞。除上訴共性內(nèi)容外，還可見到兩種不同的鏡下表現(xiàn)，據(jù)其可將FLAC細(xì)分為L-FLAC和H-FLAC。其中L-FLAC細(xì)胞核輕度異型，核分裂象少，并伴有桑椹樣結(jié)構(gòu)(在腺體基底部或腔面上，發(fā)現(xiàn)有鱗狀細(xì)胞樣細(xì)胞形成的實(shí)性球體，類似鱗狀上皮巢，但不見細(xì)胞間橋和角化珠形成)，壞死成分罕見，少見間質(zhì)脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯及胸膜侵犯，由良性形態(tài)的梭形肌纖維母細(xì)胞形成；而H-FLAC細(xì)胞核異型明顯，核分裂象多見，缺乏桑椹樣結(jié)構(gòu)，壞死成分常見，同時(shí)可合并其他類型的肺癌，例如腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等，本文報(bào)道的即為高級(jí)別胎兒型腺癌合并高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(大細(xì)胞和小細(xì)胞混合型)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道約有20%的H-FLAC合并高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌[4]，考慮由H-FLAC中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞局部過度生長所致[1]，需要進(jìn)一步研究以確定合并其他類型肺癌是否會(huì)惡化H-FLAC的預(yù)后。

在免疫表達(dá)方面，L-FLAC常表達(dá)TTF-1、β-catenin，90%的這類患者還可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物CgA、Syn。H-FLAC常表達(dá)AEP、SALL4、glypican-3，70%的患者中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物CgA、Syn和CD56至少有一種呈陽性。兩者在免疫表達(dá)上的最大鑒別點(diǎn)為β-catenin和P53[6]，L-FLAC的β-catenin異常表達(dá)于細(xì)胞核/質(zhì)，P53低表達(dá)或陰性；H-FLAC在免疫表達(dá)上與傳統(tǒng)的肺腺癌更為相似，β-catenin表達(dá)于細(xì)胞膜，且P53通常過度表達(dá)，本例患者符合此特點(diǎn)。

FLAC 首選手術(shù)治療，通常將肺葉切除術(shù)伴縱隔淋巴結(jié)清掃作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，至于放化療、靶向治療、免疫治療等方式在治療有效性上暫無定論。Chanhee Kyung[7]報(bào)道了一例晚期L-FLAC，以“每周25 mg/m2多西他賽，持續(xù)6周”并同時(shí)進(jìn)行放射治療為方案進(jìn)行治療，患者完成了計(jì)劃的治療方案后復(fù)查CT示腫塊縮小明顯，且無其他部位疾病進(jìn)展，提示該方案治療效果有效。Sihame Lkhoyaali[8]使用“3個(gè)周期的依托泊苷+順鉑”化療方案對(duì)患者進(jìn)行治療，復(fù)查CT顯示腫瘤體積減少12%，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)于疾病穩(wěn)定，提示用藥效果不明顯，作者考慮為研究對(duì)象的增殖指數(shù)較低(Ki67為1%)所致。綜上，關(guān)于FLAC的放化療的具體使用方案及療效仍需進(jìn)一步探索。靶向及免疫治療方面，對(duì)于常規(guī)肺腺癌而言，EGFR和KRAS的突變概率分別為60.6%、13%[9]，但是由于其在FLAC中的突變較為少見，同時(shí)FLAC中PD-1和PD-L1的表達(dá)也較低，故目前已知的靶向治療及免疫治療手段對(duì)于FLAC而言作用有限。另外發(fā)現(xiàn)β-catenin突變雖在普通肺癌中較少見，但在FLAC中多見，有文獻(xiàn)研究[10]表明Wnt通路在腫瘤干細(xì)胞生物特性的維持方面起著重要作用，β-catenin正是這一途徑的關(guān)鍵因子，F(xiàn)LAC形成與發(fā)展的可能機(jī)制為β-catenin的異常激活促使腫瘤干細(xì)胞自我更新及調(diào)節(jié)分化功能失調(diào)。除以上3種基因突變外，還可以見到BRCA2、TSC2、CTNNB1和DDR2等少見基因突變，隨著全基因組測序等高通量檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用，有望找到特征性的分子遺傳學(xué)改變，為以后的靶向及免疫治療提供支持靶點(diǎn)。本例患者PET-CT僅提示同側(cè)肺門淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，未見手術(shù)禁忌癥，首選手術(shù)治療，術(shù)后我們雖然期待進(jìn)一步的檢測結(jié)果，從而可以更好的幫助我們認(rèn)識(shí)疾病，但是因?yàn)榛颊呒覍倬芙^，故未能進(jìn)一步獲得后續(xù)檢測及治療報(bào)道。

L-FLAC為低度惡性腫瘤，確診時(shí)分期較早(常處于Ⅰ-Ⅱ期)，手術(shù)治療后通?；謴?fù)良好，5年總生存率可達(dá)70%-80%[5]；H-FLAC病變惡性程度較高，確診時(shí)常為中晚期，少部分早期(Ⅰ期)發(fā)現(xiàn)的H-FLAC，經(jīng)治療后 5 年總生存率為57%，大多中晚期(Ⅱ-Ⅳ期)H-FLAC的 5 年總生存率為22%。Suzuki[11]研究還表明在年齡、性別、吸煙、腫瘤大小、胸膜有無侵犯、淋巴血管有無侵犯、腫瘤分期等臨床病理因素中，只有腫瘤分期與總生存期顯著相關(guān)。另外該文獻(xiàn)提示高級(jí)別胎兒型肺腺癌成分為肺腺癌預(yù)后差的指標(biāo)，其危險(xiǎn)程度與存在微乳頭及實(shí)性成分相當(dāng)，故筆者認(rèn)為當(dāng)病理中含有高級(jí)別胎兒型肺腺癌成分時(shí)，無論多少，都應(yīng)進(jìn)行提示，以防影響患者治療方案的制定及對(duì)患者預(yù)后的判斷。

綜上所述，F(xiàn)LAC作為肺腺癌的獨(dú)立亞型，發(fā)病率僅占肺腺癌的0.5%，其確診方式依賴于病理學(xué)診斷，CT及PET-CT在診療上有一定的輔助價(jià)值，但是在分子方面除β-catenin突變，尚無統(tǒng)一且明確的特征，仍需進(jìn)一步研究。因?yàn)樵摷膊≥^為少見，其分類H-FLAC則更為少見，故其在放化療、靶向治療、免疫治療等輔助治療尚未形成指南，目前文獻(xiàn)多為試驗(yàn)性的用藥觀察療效，且療效有限，后續(xù)需要持續(xù)的研究進(jìn)一步探索有效的輔助治療方案。