陰道鏡下宮頸活檢對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷價(jià)值探討

黎卓涵,金海鴻,艾春玲,蔡娛飛

(1.北華大學(xué)，吉林 吉林132013;2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院;3.吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院第一臨床醫(yī)院；4.北華大學(xué)附屬醫(yī)院)

宮頸癌是世界范圍內(nèi)僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌的第四大惡性腫瘤，每年新增56.9萬(wàn)例患者，超過(guò)28萬(wàn)名女性死于宮頸癌[1-2]。近幾十年來(lái)，高收入國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率與死亡率均呈下降趨勢(shì)，而中國(guó)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[3]。宮頸癌主要由持續(xù)的人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起，HPV-16和18被確定為致癌的高危型亞型[4]。多個(gè)性伴侶、多次分娩、吸煙等因素都可能會(huì)誘發(fā)宮頸癌[5]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸癌密切相關(guān)的癌前病變，反映其發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過(guò)程，早期診斷和及時(shí)治療可有效阻斷宮頸癌的發(fā)生與進(jìn)展。子宮頸上皮內(nèi)病變依據(jù)《第5版WHO女性生殖器官腫瘤分類》分為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low- grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)，包括子宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)(CIN Ⅰ)和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)，包括子宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)(CIN Ⅱ，CINⅢ)。對(duì)CIN的及時(shí)診斷有助于降低患者罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、陰道鏡、活檢組織病理學(xué)檢測(cè)是目前宮頸癌篩查的三階梯技術(shù)，目前臨床上關(guān)于陰道鏡下宮頸組織活檢對(duì)CIN診斷價(jià)值的分析研究較少，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)陰道鏡及宮頸活組織檢測(cè)對(duì)早期CIN診斷準(zhǔn)確率更高。

1 資料以及方法

1.1 一般資料

回顧性分析長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院2020年10月～至2021年10月在婦科門診行宮頸癌篩查中發(fā)現(xiàn)薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查(liquid-based thinlayer cytology test，TCT)或HPV E6/E7 mRNA檢查結(jié)果異?；颊咭约芭R床診斷懷疑存在宮頸病變的患者198例，所有患者均接受陰道鏡及病理活檢?；颊吣挲g18～73歲，平均年齡為38.30歲。

1.2 研究方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1TCT診斷 囑患者采集前24 h禁止性生活、陰道沖洗，陰道檢查、陰道灌洗及用藥。采集時(shí)先擦凈宮頸表面分泌物，暴露宮頸，輕拭宮頸表面黏液，采用特制宮頸細(xì)胞采集毛刷，將宮頸脫落的細(xì)胞采集起來(lái)，取出放入裝有細(xì)胞保存液的小瓶，震蕩，將細(xì)胞洗脫后擰好蓋子，貼標(biāo)簽，送病理科。細(xì)胞學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)采用TBS(the bethesda system) 2001版分級(jí)診斷系統(tǒng)，包括:①未見(jiàn)上皮內(nèi)病變細(xì)胞和惡性細(xì)胞(NILM);②意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞(ASC-US);③不除外高度病變的不典型鱗狀細(xì)胞(ASC-H);④鱗狀上皮內(nèi)低度病變(LSIL);⑤鱗狀上皮內(nèi)高度病變(HSIL);⑥鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和腺癌(AC)。結(jié)果為ASCUS及LSIL、ASC-H、HSIL、SCC、AC提示TCT陽(yáng)性。

1.2.2HPV E6/E7 mRNA診斷 樣本采集同上，取出后放入裝有細(xì)胞保存液的小瓶，貼標(biāo)簽，送至檢驗(yàn)科，HPV E6/E7 mRNA 檢測(cè)采用分支鏈 DNA(branch DNA)信號(hào)擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)樣本中的 HPV E6/E7 mRNA。按拷貝數(shù)進(jìn)行計(jì)算，其中拷貝數(shù)≥1.0，提示該項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性[8]。

1.2.3陰道鏡圖像擬診斷 手術(shù)前24 h禁止性生活、陰道沖洗，陰道檢查、陰道灌洗及用藥，并告知患者排空膀胱。囑患者采取膀胱截石胱截石位，充分暴露子宮頸及陰道并清潔宮頸表面分泌物。將陰道鏡置于離宮頸約20～30 cm處，調(diào)節(jié)焦點(diǎn)至圖像清楚后確定最佳距離。通過(guò)肉眼觀察患者的宮頸形態(tài)、宮頸大小、色澤，并檢查宮頸內(nèi)是否存在贅生物和白斑等[9]。再將蘸有5%醋酸溶液的棉球，涂抹于宮頸及陰道，靜置2 min后再次觀察宮頸情況，新鱗柱交界與原始鱗柱交界區(qū)域通常屬于轉(zhuǎn)化區(qū)域，是宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸浸潤(rùn)癌的常見(jiàn)好發(fā)部位。在轉(zhuǎn)化區(qū)對(duì)宮頸進(jìn)行觀察，如：醋酸白色上皮、點(diǎn)狀血管、異型血管、腺體開口等。通過(guò)陰道鏡Reid評(píng)分法[10]結(jié)合陰道鏡圖像評(píng)估宮頸病變邊緣、顏色、局部血管改變和碘試驗(yàn)情況,以病變的4個(gè)特征邊界、顏色、血管和碘反應(yīng)作為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，并予每項(xiàng)0～2分的評(píng)分，4 項(xiàng)相加得Reid總分?？偡譃?～2分者為HPV感染或CIN Ⅰ級(jí)，CIN Ⅰ～ Ⅱ級(jí)：3～5分，CIN Ⅱ～ Ⅲ級(jí)：6～8分。

組織病理學(xué)診斷與TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷結(jié)果的比較見(jiàn)表3。組織病理學(xué)診斷結(jié)果顯示166例患者確診為子宮頸上皮內(nèi)瘤變，陽(yáng)性率為83.8%(166/198)；TCT診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變陽(yáng)性率為52.5%(104/198)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=37.401，P=0.000，P<0.05)。HPV E6/E7 mRNA診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變陽(yáng)性率為81.9%(104/198)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.073，P=0.788，P>0.05)。其中對(duì)于SCC的檢測(cè)，TCT檢測(cè)和HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)的準(zhǔn)確率均為100.00%，表明對(duì)于較嚴(yán)重的宮頸上皮瘤變甚至是宮頸癌，TCT檢測(cè)和HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)都具有較高的準(zhǔn)確率。

天脊集團(tuán)通過(guò)實(shí)施超前預(yù)測(cè)、現(xiàn)場(chǎng)預(yù)測(cè)和專項(xiàng)預(yù)測(cè)，實(shí)現(xiàn)變化管理的超前化、精細(xì)化、準(zhǔn)確化、規(guī)范化和程序化，有效減少各種無(wú)控變化的發(fā)生。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

大丫笑著說(shuō)，這都是受了舒曼的影響，我哪兒懂藝術(shù)啊。她說(shuō)，我還買了不少貝多芬的激光唱碟，有時(shí)候放上聽(tīng)聽(tīng)，感覺(jué)挺不錯(cuò)的，聽(tīng)長(zhǎng)了，就聽(tīng)出一些滋味來(lái)了。真的。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

近年來(lái)研究顯示，每年超過(guò)100萬(wàn)名婦女被診斷為L(zhǎng)SIL，約50萬(wàn)人被診斷為HSIL[12]。雖然宮頸病變發(fā)展至宮頸癌是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，至少需要10-15年左右[13]。但仍有0.3%的LSIL可能逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌，約20%的HSIL可能進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌[12]。因此，早期診斷CIN具有重要的臨床意義。目前常用的宮頸癌篩查手段主要有宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查、HR-HPV DNA檢測(cè)、HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)及陰道鏡檢查等[14]。

表1 166例患者年齡分布及構(gòu)成比

2.2 組織病理學(xué)診斷與陰道鏡圖像擬診斷結(jié)果比較

美國(guó)國(guó)家乳腺與宮頸癌早期診斷研究顯示：CIN I～Ⅱ級(jí)的好發(fā)發(fā)病年齡為20～24歲；CIN Ⅲ級(jí)為 30～34歲[15]。宋紅艷的研究結(jié)果表明，30～39歲和40～49歲女性宮頸細(xì)胞異常率高于其他年齡段女性[16]。李長(zhǎng)東等人的研究結(jié)果表明，30～34歲的已婚婦女是CIN的高發(fā)階段[17]。本研究結(jié)果提示18～39歲年齡段女性宮頸上皮內(nèi)瘤變陽(yáng)性人數(shù)最多，這可能與此年齡階段性生活活躍、生活與經(jīng)濟(jì)條件成熟及工作生活壓力大等原因有關(guān)。

表2 組織病理學(xué)診斷與陰道鏡圖像擬診斷結(jié)果對(duì)比(例)

2.3 組織病理學(xué)診斷與TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷結(jié)果的比較

如圖4所示，SAGD余熱向發(fā)生器和蒸發(fā)器供熱，鍋爐給水經(jīng)過(guò)吸收器吸收熱量后進(jìn)入鍋爐。從圖4可看出，濃溶液經(jīng)過(guò)泵加壓后在進(jìn)入吸收器之前，與蒸發(fā)器產(chǎn)生的水蒸氣在噴射器內(nèi)混合后進(jìn)入吸收器。該噴射器使得從蒸發(fā)器而來(lái)的水蒸氣流速增大，提高蒸發(fā)器效率，進(jìn)而提高吸收器的吸收效率，也即提高吸收器的熱容量，提高了系統(tǒng)的溫升。此外，為確保AHT性能，冷凝器需有冷卻水及時(shí)帶走凝結(jié)熱。

表3 組織病理學(xué)診斷與TCT和HPV診斷結(jié)果的比較(例，%)

2.4 聯(lián)合診斷與單一的TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷的檢出率比較

由表4可見(jiàn)，以病理學(xué)結(jié)果作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)單獨(dú)TCT診斷和HPV E6/E7 mRNA診斷與聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值發(fā)現(xiàn)，對(duì)于聯(lián)合采用TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷的靈敏度最高，166例患者中162例患者均有一檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，誤診率為2.41%。而單獨(dú)使用TCT診斷的漏診率為37.35%(62/166)，單一HPV E6/E7 mRNA診斷的漏診率為14.46%(24/166)。聯(lián)合診斷的檢出率與單一診斷的檢出率相比顯著升高，χ2值分別為63.616，15.602，P值分別為0.000，0.000，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而HPV E6/E7 mRNA診斷較TCT診斷，檢出率明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.661，P=0.000)。

表4 聯(lián)合診斷與單一的TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷的檢出率比較(例，%)

3 討論

納入患者中有166例經(jīng)宮頸活檢病理診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變，陽(yáng)性者年齡分布不同，18～39歲年齡段宮頸上皮內(nèi)瘤變陽(yáng)性人數(shù)最多,見(jiàn)表1。

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所有患者經(jīng)宮頸組織病理學(xué)診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變陽(yáng)性率為83.8%(166/198)；陰道鏡檢查圖像擬診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變陽(yáng)性率為73.2%(145/198)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.590，P=0.010，P<0.05)，見(jiàn)表 2。

1.2.4組織病理學(xué)診斷 在醋酸試驗(yàn)及碘實(shí)驗(yàn)異常圖像部位或可疑病變部位取多點(diǎn)活檢，若鏡下未出現(xiàn)異常區(qū)域，則常規(guī)在宮頸3、6、9、12四處取組織活檢。組織由病理科專業(yè)醫(yī)師診斷。根據(jù)WHO 2004年病理組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[11]，分別診斷為：慢性宮頸炎、CIN Ⅰ級(jí)、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)及SCC。

HPV病毒持續(xù)感染是宮頸癌明確的致病因素。HPV DNA檢測(cè)為篩查宮頸病變的最常用的檢查方法，但其診斷結(jié)果假陽(yáng)性率較高，影響其診斷價(jià)值[18]。HPV編碼基因存在多態(tài)性，E6和E7是HPV致癌的關(guān)鍵蛋白[19]，因此檢測(cè)宮頸細(xì)胞中是否存在HPV E6/ E7 mRNA可以區(qū)分HPV的一過(guò)性和持續(xù)性感染[8]。Perez Castro等[20]對(duì)165例16和/或18型HPV陽(yáng)性的婦女進(jìn)行前瞻性研究顯示，HSIL婦女直接治療E6/ E7 mRNA陽(yáng)性病例可減少77.5%，提出是否可將HPV E6/ E7 mRNA檢測(cè)作為一項(xiàng)分流檢測(cè)技術(shù)，從而進(jìn)一步降低陰道鏡檢測(cè)率及宮頸活檢率。本文結(jié)果顯示HPV E6/E7 mRNA診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變陽(yáng)性率較高為81.9%，準(zhǔn)確性接近組織病理學(xué)診斷結(jié)果83.8%，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HPV E6/ E7 mRNA檢測(cè)技術(shù)已顯示出其準(zhǔn)確性優(yōu)勢(shì)，由于本研究樣本量較小，仍需后續(xù)大樣本研究證實(shí)HPV E6/ E7 mRNA檢測(cè)技術(shù)的準(zhǔn)確性。TCT檢測(cè)相較于傳統(tǒng)涂片檢查，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，提高宮頸癌早期檢出率，使臨床觀察和鑒別更容易。本文實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCT和HPV E6/E7 mRNA對(duì)于宮頸病變的聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)一種診斷方法相比，檢出率顯著升高，但仍存在假陰性率，有4例患者HPV及TCT診斷結(jié)果均為陰性，但宮頸活檢病理結(jié)果顯示為CIN Ⅰ級(jí)。追溯患者病史，該4例患者出現(xiàn)偶發(fā)接觸性出血或陰道異常排液等癥狀或婦科內(nèi)診檢查中發(fā)現(xiàn)宮頸可疑病變，故而行陰道鏡檢查及鏡下活檢病理檢查。石杏先等人的研究[21]中也發(fā)現(xiàn)318例宮頸高級(jí)別病變患者中有5例TCT檢測(cè)和HPV檢測(cè)結(jié)果均為陰性。該結(jié)果提示臨床工作中若出現(xiàn)異常臨床表現(xiàn)或婦科內(nèi)診可見(jiàn)宮頸可疑病變，應(yīng)高度重視，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)一步行陰道鏡檢查及宮頸活檢。

在生父認(rèn)領(lǐng)是否需要存在血緣關(guān)系的證據(jù)之問(wèn)題上，立法可以分為以下兩類:(1)需要血緣關(guān)系的證據(jù)的立法。在芬蘭和葡萄牙，需要此類證據(jù)。?(2)無(wú)需血緣關(guān)系的證據(jù)的立法?！笆澜缟辖^大多數(shù)國(guó)家”無(wú)此要求。?

陰道鏡檢查可以直觀地檢查異常變化，發(fā)現(xiàn)細(xì)微病變，陰道鏡下活檢可精準(zhǔn)取材，避免了盲目取材，或病變部位漏檢，以獲得組織學(xué)的診斷。陰道鏡下宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢出率明顯增高，真正做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。吳春銘等[22]人對(duì)423例行陰道鏡圖像擬診斷與宮頸活檢病理診斷的患者進(jìn)行研究，結(jié)果分析經(jīng)宮頸活檢陽(yáng)性率(48.5%)與陰道鏡檢查圖像擬診斷陽(yáng)性率(42.3%)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羅晶等[23]人對(duì)459例疑似宮頸病變患者進(jìn)行研究，表明了組織病理學(xué)診斷檢出率(34.2%)明顯高于陰道鏡檢查擬診斷檢出率(29.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與本研究結(jié)果相似，組織病理學(xué)診斷陽(yáng)性率為82.8%(164/198)；陰道鏡檢查擬診斷陽(yáng)性率為72.2%(143/198)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。宮頸癌篩查和診斷遵循“三階梯”原則，即宮頸細(xì)胞學(xué)篩查-陰道鏡檢查-病理診斷程序。陰道鏡作為二線檢查手段，不僅可以降低不必要的創(chuàng)傷也可以在肉眼下動(dòng)態(tài)觀察病變類型、病變范圍等，且配合醋酸染色實(shí)驗(yàn)?zāi)苁刮⑿〔∽冊(cè)陉幍犁R下倍數(shù)放大中更為明顯，減少漏診發(fā)生[24]。但陰道鏡檢查也具有一定的局限性，研究顯示[25]，電子陰道鏡檢查雖可直觀觀察宮頸情況但圖像缺乏特異性，對(duì)操作者技術(shù)要求較高，醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)及水平易影響診斷的準(zhǔn)確率，因此，需要加強(qiáng)陰道鏡?？漆t(yī)生培訓(xùn)及質(zhì)量控制。同時(shí)陳哲等人的研究[26]也提示，陰道鏡檢查與組織活檢病理檢查聯(lián)合使用，才可有效避免陰道鏡的局限性，減少診斷誤差，提高診斷率。

譯文1保留了原文的心理過(guò)程“我們將種定義為”對(duì)應(yīng)譯為We define a species as，更像是一個(gè)普通文章的譯文；而譯文2將原文的心理過(guò)程轉(zhuǎn)化為關(guān)系過(guò)程，省略掉了明顯帶有主觀色彩的動(dòng)作發(fā)出者we，將主觀的心理過(guò)程隱喻化為關(guān)系過(guò)程，更加強(qiáng)調(diào)客觀事實(shí)，從而使譯文表達(dá)更加符合譯語(yǔ)環(huán)境的表達(dá)且更加客觀明晰。

綜上所述，早期宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)赥CT及HPV檢測(cè)的基礎(chǔ)上采用陰道鏡和組織病理學(xué)診斷聯(lián)合檢查，是一種高效、可行的方案，并且陰道鏡檢查及其鏡下組織活檢可以動(dòng)態(tài)觀測(cè)宮頸病變嚴(yán)重程度，有利于早期疾病篩查，降低漏診率。