抗VEGF治療對不同類型DME患者黃斑中心凹無血管區(qū)的影響△

姚盼盼 范亮亮 張 潔 李 冰

糖尿病性黃斑水腫(DME)可出現(xiàn)于糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的任一階段，嚴(yán)重影響患者視力[1]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物成為近年來治療DME的一線治療手段，臨床研究顯示[2]，其在減輕黃斑水腫和改善視力方面療效顯著。但抗VEGF藥物在減少血管滲漏的同時是否會加重黃斑缺血狀況目前尚未完全明確。黃斑中心凹無血管區(qū)(FAZ)形態(tài)和大小的改變對黃斑區(qū)血流供應(yīng)具有重要影響，被稱為黃斑缺血的影像學(xué)標(biāo)志物，對視網(wǎng)膜血管性疾病診治具有重要意義[3]。OCTA是近年來出現(xiàn)的一種快速無創(chuàng)視網(wǎng)膜血管成像技術(shù)，不僅可以對黃斑區(qū)血管分布進(jìn)行分層展示，還可對FAZ結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行量化評估[4]。本研究通過對比分析彌漫增厚型DME(DRT-DME)和黃斑囊樣水腫型DME(CME-DME)患者治療前后的黃斑FAZ結(jié)構(gòu)變化來探討抗VEGF藥物是否能夠加重黃斑缺血，為影像學(xué)上不同形態(tài)DME的后續(xù)治療及預(yù)后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析。收集2019年10月至2021年10月來我院就診的經(jīng)3+PRN抗VEGF治療的51例(62眼)DME患者的臨床及影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲，均為Ⅱ型糖尿病患者，在整個隨訪期間空腹血糖<7.0×10-3mol·L-1、餐后血糖<9.0×10-3mol·L-1；(2)血壓<150/90 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；(3)通過FFA檢查確診為新發(fā)的有臨床意義的DME，OCT測量距離黃斑中心1 mm內(nèi)平均視網(wǎng)膜厚度>300 μm[5]；(4)最佳矯正視力(BCVA)≥0.06，屈光不正≤±6 D，非接觸眼壓計(jì)測量眼壓<21 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全身情況差，如伴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全等；(2)既往有眼部外傷史、半年內(nèi)白內(nèi)障手術(shù)史、任何眼底疾病治療史包括視網(wǎng)膜光凝術(shù)和玻璃體內(nèi)注藥術(shù)等；(3)伴隨其他任何造成不能獲得清晰眼底圖像質(zhì)量的眼部疾病；(4)存在除DR相關(guān)黃斑水腫以外的任何眼底疾??；(5)活動性眼部炎癥疾?。?6)OCTA圖像掃描質(zhì)量≤5/10及依從性差或失訪的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 分組共納入51例(62眼)DME患者的臨床資料，根據(jù)黃斑水腫類型分為DRT-DME組30例(36眼)和CME-DME組21例(26眼)。DRT-DME組患者的OCT表現(xiàn)為視網(wǎng)膜彌漫性增厚、視網(wǎng)膜層間反射信號降低，視網(wǎng)膜如海綿狀外觀；CME-DME組患者的OCT表現(xiàn)為黃斑區(qū)高反射間隔，低反射囊腔呈蜂窩狀或囊狀外觀。

1.3 治療方法所有患者于術(shù)前3 d使用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次。術(shù)前沖洗淚道，常規(guī)消毒鋪巾，愛爾凱因滴眼液實(shí)施眼表麻醉后聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊消毒；術(shù)中固定眼球距角膜緣4 mm處經(jīng)睫狀體平坦部垂直于鞏膜進(jìn)針，向玻璃體內(nèi)注入雷珠單抗0.5 mg；術(shù)后檢查患者眼前手動視力存在、指測眼壓正常后包眼。所有患者均完成連續(xù)3次(每個月1次，共3個月)抗VEGF藥物注射。每次注射后均給予5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，共3 d。完成3+PRN注射后患者仍需每個月復(fù)診，至少繼續(xù)隨訪3個月。若隨訪期間黃斑中心1 mm內(nèi)平均視網(wǎng)膜厚度>300 μm，則再次注藥。所有抗VEGF治療均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師施行。

1.4 觀察指標(biāo)患者于首次注藥前(1個月內(nèi))、首次注藥后3個月及6個月時均行眼科常規(guī)檢查，包括眼壓、BCVA、裂隙燈眼前節(jié)檢查和散瞳后眼底觀察。BCVA應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測定，結(jié)果轉(zhuǎn)化為logMAR[6]便于統(tǒng)計(jì)分析。OCTA設(shè)備(Avanti RTVue XR，美國Optovue公司)開啟自帶的圖像追蹤功能，確保每次均在相同位置測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CRT)。分別采集距黃斑中心凹1 mm處4個位置(0°、45°、90°、135°)的CRT，并計(jì)算平均(avg) CRT。以黃斑中心凹為中心，采用3.0 mm×3.0 mm掃描模式采集所有的眼底血流圖像。FAZ位于內(nèi)界膜(ILM)到外叢狀層(OPL)下10 μm(包括視網(wǎng)膜淺層和深層毛細(xì)血管網(wǎng))。數(shù)據(jù)采集時點(diǎn)擊FAZ區(qū)域，F(xiàn)AZ邊界自動顯現(xiàn)，若FAZ旁血管拱環(huán)結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重時需手動調(diào)整，最后OCTA自動計(jì)算出FAZ面積、FD和AI等指標(biāo)的數(shù)值。由操作熟練的眼科技師完成所有患者的OCTA檢查，排除測量原因?qū)е碌慕Y(jié)果偏倚。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較兩組患者年齡、性別、眼別、病程、DR分期、治療前后眼壓和注射針數(shù)之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者的基本資料比較

2.2 兩組患者治療前后CRT和BCVA的變化兩組患者治療后3個月、治療后6個月各方位CRT和BCVA(logMAR)均較治療前下降(均為P<0.05) (見表2，圖1)，即兩組患者治療后3個月、治療后6個月分別與治療前相比，黃斑水腫程度均改善，BCVA均提高；而兩組患者治療后6個月和治療后3個月相比，各方位CRT和BCVA的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.3 兩組患者治療前后FAZ面積、FD和AI的變化CME-DME組患者治療后3個月、治療后6個月與治療前相比，F(xiàn)AZ面積、AI均減小，F(xiàn)D均增加(均為P<0.05)；而DRT-DME組患者治療后3個月、治療后6個月與治療前相比，F(xiàn)AZ面積、AI和FD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；兩組患者治療后6個月與治療后3個月相比，F(xiàn)AZ面積、AI和FD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05) (見圖1)。

CME-DME組患者治療前黃斑囊樣水腫，F(xiàn)AZ呈橫橢圓形；治療后6個月黃斑水腫程度減輕，F(xiàn)AZ呈近圓形，可見治療后6個月FAZ面積較治療前減小，形態(tài)更規(guī)則(見圖2)。DRT-DME組患者治療前黃斑彌漫性水腫，F(xiàn)AZ呈豎橢圓形；治療后6個月黃斑水腫有所好轉(zhuǎn)，F(xiàn)AZ仍呈豎橢圓形，即治療前后FAZ面積及形態(tài)均未見明顯改變(見圖2)。

2.4 CME-DME組患者治療前后各指標(biāo)差值的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CME-DME組患者△FAZ面積與△AI呈正相關(guān)(r=0.45，P=0.02)，與△FD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.56，P<0.01)；△FD與△AI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.68，P<0.01)；△CRT與△FAZ面積(r=0.45，P=0.02)、△AI(r=0.46，P=0.02)均呈正相關(guān)，與△FD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.62，P<0.01)(見圖3)。

表2 兩組患者治療前后距黃斑中心凹1 mm處各方位的CRT比較

圖2 兩組患者抗VEGF治療前后OCTA形態(tài)學(xué)分析圖 A：CME-DME組患者治療前；B：CME-DME組患者治療后6個月；C：DRT-DME組患者治療前；D：DRT-DME組患者治療后6個月。上圖為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng),黃色內(nèi)圈代表FAZ的邊界;下圖為CRT。

圖3 CME-DME組患者治療前后OCTA指標(biāo)差值相關(guān)性分析 A：△AI與△FAZ面積；B：△FD與△FAZ面積；C：△FD與△AI；D：△CRT與△FAZ面積；E：△CRT與△FD；F：△CRT與△AI；△代表各指標(biāo)治療前與治療后6個月差值。

3 討論

3.1 黃斑FAZ相關(guān)指標(biāo)在DR和DME中的臨床意義視網(wǎng)膜水腫的部位及類型不同所產(chǎn)生的影響可能不同，但當(dāng)累及黃斑區(qū)時，視功能均明顯受損。黃斑中心凹底部為內(nèi)核層以外的視網(wǎng)膜，此處視網(wǎng)膜最薄，只有色素上皮細(xì)胞和視錐細(xì)胞，是視覺最敏銳的區(qū)域，血供主要依靠脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的滲透擴(kuò)散。近年來出現(xiàn)的OCTA可以實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管分層成像并能定量分析黃斑區(qū)的血流指數(shù)，較FFA而言，具有無創(chuàng)、簡單、便捷和圖像分辨率高等優(yōu)點(diǎn)[7]。根據(jù)OCTA影像，黃斑中心凹周圍被視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)環(huán)狀包繞形成一個拱環(huán)結(jié)構(gòu)，生理狀態(tài)下近似圓形，直徑500～600 μm，該處無毛細(xì)血管的區(qū)域即FAZ[8]。FD為圍繞FAZ的300 μm范圍內(nèi)環(huán)狀視網(wǎng)膜血管網(wǎng)的血流密度，AI為FAZ血管環(huán)周長與等面積時標(biāo)準(zhǔn)圓周長的比值，更高的AI通常與更差的視網(wǎng)膜循環(huán)狀態(tài)相關(guān),可用于評估FAZ旁血管拱環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞程度[9]。因此，F(xiàn)AZ相關(guān)指標(biāo)一直被廣大研究者所關(guān)注，可用于評估早期黃斑缺血狀態(tài)?？筕EGF藥物可有效減輕血管滲漏，促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液消退，但目前關(guān)于抗VEGF治療是否能夠影響黃斑區(qū)血流灌注，從而導(dǎo)致黃斑缺血加重等情況仍存在爭議。基于此，本研究通過對兩種常見類型的DME患者治療前后FAZ相關(guān)指標(biāo)的變化進(jìn)行分析并探究其臨床意義。

對DR患者FAZ定性分析研究顯示，隨著黃斑缺血時間的延長，F(xiàn)AZ 周圍血管會逐漸出現(xiàn)毛細(xì)血管重塑、血管移位、血管消失等改變，導(dǎo)致FD下降，F(xiàn)AZ面積擴(kuò)大和AI變大。因此，F(xiàn)AZ的狀態(tài)反映了黃斑中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜微循環(huán)的狀況[10]。有研究表明，輕度DR患者FAZ旁視網(wǎng)膜靜脈血流速度較正常人明顯減慢[11]。與健康人相比，DR患者FAZ旁血管密度顯著降低，F(xiàn)AZ面積明顯擴(kuò)大，并伴隨FAZ周圍血管弓的不完整，即AI變大[12]。Hwang等[13]發(fā)現(xiàn)，合并DME的DR患者較無DME的DR患者和健康人的FAZ面積更大、FAZ旁毛細(xì)血管血流速度更慢。因此，早期DR患者黃斑區(qū)微血流已發(fā)生改變，DR病程的進(jìn)展使得黃斑區(qū)血流灌注不斷降低，同時黃斑水腫又進(jìn)一步加劇黃斑缺血的程度，導(dǎo)致FAZ旁毛細(xì)血管血流速度下降、甚至血管閉塞，最終出現(xiàn)血管密度下降和FAZ結(jié)構(gòu)的破壞[14]。

3.2 DRT-DME、CME-DME患者抗VEGF治療前后FAZ相關(guān)指標(biāo)的變化目前抗VEGF治療已是DME的首選治療方案，該治療是否會對FAZ結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響呢？本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，兩組患者經(jīng)抗VEGF治療后，其黃斑水腫程度減輕，視力得到提高，且CME-DME組患者抗VEGF治療后較治療前出現(xiàn)FAZ面積、AI均減小，F(xiàn)D增加，而DRT-DME組患者FAZ面積、FD和AI在治療前后均未發(fā)生明顯改變。Chui等[15]研究結(jié)果表明，黃斑中心凹處視網(wǎng)膜越厚，F(xiàn)AZ面積越大，血管密度越低。本研究中，CME-DME組患者ΔCRT與ΔFAZ面積、ΔAI均呈正相關(guān)，與ΔFD呈負(fù)相關(guān)，兩者研究結(jié)果相符。另外，ΔFAZ面積與ΔAI呈正相關(guān)，ΔFD與ΔFAZ面積、ΔAI均呈負(fù)相關(guān)，即FAZ面積越大，F(xiàn)D越低，AI越大，相對應(yīng)的黃斑缺血狀況越嚴(yán)重。FAZ周圍毛細(xì)血管血流速度與視網(wǎng)膜厚度呈負(fù)相關(guān)，提示黃斑水腫導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚時，此區(qū)域的視網(wǎng)膜微血管處于低灌注狀態(tài)，而及時抗VEGF治療有利于視網(wǎng)膜下積液的吸收，F(xiàn)AZ大小和形態(tài)也趨于復(fù)原[16]。研究結(jié)果還提示，兩種類型的DME患者抗VEGF治療后對FAZ結(jié)構(gòu)的影響不同，CME-DME組患者治療后FAZ相關(guān)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，而DRT-DME組基本無變化；但兩組患者經(jīng)抗VEGF治療后均未加重其黃斑缺血程度，且CME-DME組患者抗VEGF治療能正向促進(jìn)黃斑區(qū)的血流灌注，藥物療效反應(yīng)更佳。

3.3 DRT-DME、CME-DME患者抗VEGF治療療效不同的原因探索本研究結(jié)果表明，抗VEGF治療對DME患者FAZ結(jié)構(gòu)的影響與黃斑水腫的類型有關(guān)。以往文獻(xiàn)提出，DME早期以彌漫性增厚為主，在進(jìn)展過程中逐漸形成視網(wǎng)膜內(nèi)層積液并向黃斑區(qū)匯集，繼而出現(xiàn)囊樣型的DME[17]。因此，就疾病病程而言，DRT-DME可能處于相對早期或病情處于相對較輕的狀態(tài)，黃斑區(qū)微血管并未出現(xiàn)明顯的缺血現(xiàn)象。而CME-DME可能存在中心凹周圍微血管受囊腔“推擠”等情況，導(dǎo)致FAZ面積擴(kuò)大和形態(tài)不規(guī)則等改變，使黃斑區(qū)單位面積內(nèi)的血管密度和血流速度均下調(diào)；當(dāng)抗VEGF治療后，其黃斑區(qū)的囊樣水腫消退，F(xiàn)AZ的大小和形態(tài)逐步復(fù)原。因此，我們推測，對于在一段時間內(nèi)發(fā)生CME-DME患者，黃斑中心凹拱環(huán)的擴(kuò)大所致的FAZ相關(guān)指標(biāo)的改變可能僅僅是位于黃斑中心凹區(qū)視網(wǎng)膜隆起的機(jī)械作用所致。

綜上，本研究結(jié)果表明，兩種常見影像類型DME經(jīng)抗VEGF治療后，CME-DME患者FAZ結(jié)構(gòu)的破壞在抗VEGF治療后能得到一定程度的修復(fù)，抗VEGF治療的療效滿意；而DRT-DME患者在抗VEGF治療后無明顯FAZ相關(guān)指標(biāo)改善；兩種類型的DME抗VEGF治療均不會導(dǎo)致黃斑區(qū)微循環(huán)血流量的進(jìn)一步減少，對DME患者抗VEGF治療的預(yù)后評估和預(yù)判具有指導(dǎo)意義。此外，本研究存在一定的局限性，包括樣本量較少，僅對DME患者經(jīng)抗VEGF治療后一系列FAZ相關(guān)指標(biāo)變化隨訪了半年，尚不足以論證更長隨訪時間抗VEGF治療對黃斑區(qū)微血流的影響；經(jīng)典黃斑水腫的類型還包括合并漿液性神經(jīng)上皮脫離型的DME，由于樣本收集過程中所占比例過少未予以考慮。將來還需大樣本量、長期、更全面的分組及納入更多OCTA參數(shù)的深入研究以探尋抗VEGF治療對視網(wǎng)膜微循環(huán)的影響。