免疫治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平與免疫功能的影響

馬麗華

（鄒城市中醫(yī)院腫瘤科，山東 濟(jì)寧，273500）

非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）屬于較常見(jiàn)的肺癌類型，在所有肺癌類型中占比高達(dá)80%，而5年存活率不足15%[1]。NSCLC 多集中于老年群體發(fā)病，且多數(shù)早期缺乏特異性表現(xiàn)，極易錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。藥物化療治療是目前臨床治療晚期NSCLC 的重要手段之一，但不良反應(yīng)較大，對(duì)患者生存期的改善效果并非特別理想[2]。免疫治療是近些年順應(yīng)生物技術(shù)發(fā)展起來(lái)的一種新療法，具有療效確切、不良反應(yīng)少、對(duì)多重耐藥腫瘤敏感等多種優(yōu)點(diǎn)，目前已被較廣泛用于惡性腫瘤如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、黑色素瘤等的治療，并且多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明免疫療法能夠使Ⅲ期NSCLC患者在化療治療中進(jìn)一步受益[3]。本研究選擇2020年1月～2022年1月鄒城市中醫(yī)院收治的晚期NSCLC 患者46例作為研究對(duì)象，就免疫治療對(duì)晚期NSCLC 患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平以及免疫功能等指標(biāo)的改善作用做了相關(guān)分析和比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月～2022年1月鄒城市中醫(yī)院收治的晚期NSCLC 患者46 例作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組23 例。對(duì)照組中，男性13 例，女性10 例；年齡50～81 歲，平均年齡（68.13±5.79）歲；TNM分期：ⅢB 期12 例，Ⅳ期11 例；原發(fā)?。悍蜗侔? 例，肺鱗癌12 例，大細(xì)胞癌3 例。觀察組中，男性14 例，女性9 例；年齡52～83 歲，平均年齡（67.98±5.87）歲；TNM 分期：ⅢB期10 例，Ⅳ期13 例；原發(fā)?。悍蜗侔? 例，肺鱗癌11 例，大細(xì)胞癌5 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；颊呒凹覍賹?duì)此次研究?jī)?nèi)容知情，且已簽署知情同意書。本次研究得到了鄒城市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)小細(xì)胞肺癌放射治療臨床指南（2020 版）》[4]中的判定標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)外科病理學(xué)及組織學(xué)確診為NSCLC 者；②預(yù)計(jì)存活期在3 個(gè)月以上者；③TNM 分期ⅢB～Ⅳ期者；④具備一定的交流及溝通能力者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他內(nèi)科重病者，如心血管疾病、肝腎功能不全等；②合并自身免疫性疾病、肺間質(zhì)疾病及其他惡性腫瘤者；③伴嚴(yán)重精神類疾病或認(rèn)知障礙者；④存在全身免疫抑制反應(yīng)者；⑤中途轉(zhuǎn)院、退出研究或家屬不同意試驗(yàn)者。

1.3 方法

對(duì)照組患者予以紫杉醇聯(lián)合順鉑化療治療。用藥前12 h先給予地塞米松片（生產(chǎn)企業(yè)：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469，規(guī)格：0.75 mg×100 片）0.75～3 mg，口服，以防止發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。再將紫杉醇注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113538，規(guī)格：5 mL∶30 mg）135～175 mg/m2與0.9% 氯化鈉溶液500 mL 混勻后進(jìn)行靜脈滴注，于3 h 內(nèi)滴注完畢，每3 天給藥1 次，共靜脈滴注3 次；間隔1 h 后給予順鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL∶10 mg）45 mg/m2與0.9%氯化鈉溶液500 mL 混勻后進(jìn)行靜脈滴注，每3 天給藥1 次，共用藥3 次，以此為1 個(gè)治療周期。兩組患者需化療3～6 個(gè)周期，依據(jù)臨床癥狀調(diào)整化療藥物應(yīng)用療程及應(yīng)用量，并給予隨訪。

觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予信迪利單抗注射液[生產(chǎn)企業(yè)：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 mL∶100 mg]免疫治療，給予患者本品200 mg 靜脈注射治療，以此為1 個(gè)治療周期，依據(jù)臨床癥狀調(diào)整化療藥物應(yīng)用療程及應(yīng)用量，兩組患者需化療3～6 個(gè)周期，并給予隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者的臨床療效：在治療后3 個(gè)月評(píng)價(jià)，若所有目標(biāo)病灶消失者即為完全緩解（complete remission，CR）；若治療后基線病灶長(zhǎng)徑縮小總和超過(guò)30%，且持續(xù)4 周以上即為部分緩解（partial remission，PR）；若治療后基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小不足30%，或增加不超過(guò)20%即為疾病穩(wěn)定（disease stability，SD）；若治療后基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%以上或有新病灶形成，即為疾病進(jìn)展（disease progression，PD）。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

②比較兩組患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平：在治療后3 個(gè)月，對(duì)兩組患者進(jìn)行外周血（10 mL）采樣，并通過(guò)Cell Save 專用收集管放置，做好標(biāo)記；將其中7.5 mL 血液標(biāo)本及6.5 mL 緩沖液（稀釋）置于Cell Tracks Auto Prep 錐形管中，混勻后離心；經(jīng)系統(tǒng)檢驗(yàn)后，將存放于暗室超過(guò)20 min 的質(zhì)控及標(biāo)本Mangest 依次加入，再根據(jù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞熒光染色特性判斷其性質(zhì)，若外周血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量在2 個(gè)/5 mL 以上，則說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，若低于2 個(gè)/5 mL，則為陰性[6]。

③比較兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)：在治療前及治療后3 個(gè)月空腹下采集晨血5 mL，離心后使用流式細(xì)胞儀（生產(chǎn)企業(yè)：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，型號(hào)：CytoFLFX）測(cè)定患者的表面抗原分化簇4 受體（cluster of differentiation 4 receptors，CD4+）、表面抗原分化簇8 受體（cluster of differentiation 8 receptors，CD8+）水平及自然殺傷（natural kill，HK）細(xì)胞活性，并使用Simulset 軟件計(jì)算CD4+/CD8+。

④比較兩組患者治療前后的心理健康水平：在治療前及治療后3 個(gè)月，參照癥狀自評(píng)量表（symptom checklist，SCL-90）[7]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量改善情況，SCL-90 量表包括軀體化、強(qiáng)迫狀態(tài)、人際關(guān)系敏感、焦慮、抑郁以及敵對(duì)等項(xiàng)目，各項(xiàng)采用5 級(jí)評(píng)分法打分，分值越高則表示患者心理健康水平越不理想。

⑤兩組患者不良反應(yīng)情況：統(tǒng)計(jì)兩組血小板減少、骨髓抑制、白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)發(fā)生患者例數(shù)。不良反應(yīng)發(fā)生率＝（血小板減少+骨髓抑制+白細(xì)胞減少+胃腸道反應(yīng)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.00 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果

觀察組用藥后疾病控制率略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果 [n（%）]

2.2 兩組循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性檢出情況比較

觀察組患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性檢出率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性檢出情況比較 [n（%）]

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)測(cè)定情況

治療前，兩組免疫功能指標(biāo)（CD4+、CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞活性）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組該3 項(xiàng)免疫功能指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)測(cè)定情況比較 （±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)測(cè)定情況比較 （±s）

組別例數(shù)CD4+（%）CD4+/CD8+NK 細(xì)胞活性（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組2322.32±4.1936.12±5.731.10±0.241.82±0.3810.03±2.6915.65±3.10對(duì)照組2322.38±4.0532.25±4.811.12±0.221.45±0.3310.06±2.5813.76±2.29 t 0.0492.4800.2943.5250.0382.351 P 0.9600.0170.7690.0010.9690.023

2.4 兩組治療前后心理健康狀況的評(píng)估結(jié)果

治療前，兩組患者SCL-90 量表中各項(xiàng)目評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組SCL-90 量表中的焦慮、軀體化及強(qiáng)迫狀態(tài)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其余項(xiàng)目（抑郁、人際關(guān)系敏感及敵對(duì)）評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后心理健康狀況評(píng)估結(jié)果比較 （±s，分）

表4 兩組治療前后心理健康狀況評(píng)估結(jié)果比較 （±s，分）

組別例數(shù)時(shí)間軀體化強(qiáng)迫狀態(tài)焦慮抑郁人際關(guān)系敏感敵對(duì)觀察組23治療前4.78±0.522.58±0.452.93±0.413.53±0.452.69±0.381.91±0.35治療后4.51±0.312.28±0.152.79±0.223.25±0.402.45±0.401.78±0.41對(duì)照組23治療前4.80±0.552.56±0.482.91±0.443.55±0.472.68±0.411.88±0.32治療后4.73±0.262.47±0.222.95±0.193.29±0.392.47±0.391.83±0.40治療前t0.1260.1450.1530.1470.0850.303治療前P0.8990.8840.8780.8830.9320.763治療后t2.6073.4222.6390.3430.1710.418治療后P0.0120.0010.0110.7320.8640.677

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

NSCLC 是多種誘因（如電離輻射、吸煙、環(huán)境接觸及遺傳等）導(dǎo)致的一種肺部惡性腫瘤，早期通常無(wú)典型特征或僅有胸部疼痛、低熱、咳嗽及痰血等癥狀表現(xiàn)，臨床發(fā)現(xiàn)較為困難，但伴隨病情進(jìn)一步發(fā)展，中晚期NSCLC 患者則可能出現(xiàn)體質(zhì)量下降、肢體乏力、食欲減退、咯血、呼吸困難等癥狀。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，目前約75%的NSCLC 患者確診時(shí)已步入中晚期，此時(shí)患者多已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，尤其是局部晚期NSCLS患者，其腫瘤負(fù)荷較早期明顯增大，單純化療通常較難取得理想效果[8-9]。亟須尋求一種更有效滅殺或控制腫瘤細(xì)胞的治療手段，以控制病情，延長(zhǎng)患者生存期。

近些年得益于新免疫治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，免疫療法也逐步進(jìn)入了人們視野，目前在我國(guó)也已得到較廣泛開(kāi)展。程序性死亡受體－1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑治療是一種較常用的免疫治療手段，其對(duì)腫瘤細(xì)胞PD-1 配體有上調(diào)作用，能夠?qū)μ幱诩せ顮顟B(tài)的T 細(xì)胞產(chǎn)生抑制，并可通過(guò)免疫監(jiān)視病灶，抑制PD-1 活性，達(dá)到破壞或殺滅癌細(xì)胞的效果[10]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Ⅳ期肺鱗癌患者采取PD-1抑制劑信迪利單抗進(jìn)行免疫治療能夠顯著加快癌細(xì)胞程序性死亡[11]。

本文研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的疾病控制率大致相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但觀察組患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性檢出率明顯較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；CD4+、NK 細(xì)胞活性等免疫指標(biāo)值明顯較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；SCL-90 量表評(píng)估顯示，觀察組在多個(gè)評(píng)估項(xiàng)目（焦慮、軀體化及強(qiáng)迫狀態(tài)）上的評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明在晚期NSCLC 化療患者中，使用信迪利單抗注射液進(jìn)行免疫治療有確切療效，能夠有效下調(diào)循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平，并改善機(jī)體免疫功能及心理健康狀況，該觀點(diǎn)與張偉萍等[12]報(bào)道存在較大相似度。分析原因，信迪利單抗注射液為我國(guó)自主研發(fā)的PD-1 抑制劑，具有高度的靶點(diǎn)占位率以及親和力，給藥后可通過(guò)增強(qiáng)免疫細(xì)胞在腫瘤病灶中的浸潤(rùn)能力，激活機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，強(qiáng)效殺滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞；同時(shí)其還可與機(jī)體內(nèi)PD-1 相結(jié)合，有效減輕機(jī)體免疫抑制效應(yīng)，通過(guò)增強(qiáng)T 細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫力，達(dá)到免疫監(jiān)視癌細(xì)胞以及殺滅癌細(xì)胞等作用，對(duì)于患者治療后心理健康狀況的改善有積極意義；從不良反應(yīng)發(fā)生率上看，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示信迪利單抗治療安全性高，同時(shí)不增加總不良反應(yīng)發(fā)生率，是手術(shù)、化放療后腫瘤治療的重要輔助手段，應(yīng)用安全性高。而至于其疾病控制率與單純化療治療大致相當(dāng)?shù)脑颍聹y(cè)可能與研究所選樣本量較少有關(guān)，對(duì)此有待今后增加樣本量進(jìn)一步探討證實(shí)。

綜上所述，對(duì)晚期NSCLC 患者使用信迪利單抗注射液進(jìn)行免疫治療效果確切，能夠明顯下調(diào)循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并且一定程度上對(duì)改善患者的心理健康狀況，有利于患者預(yù)后，值得臨床應(yīng)用。