清肺解毒湯治療宮內(nèi)感染所致新生兒肺損傷的療效及對患兒血清PAF和SP-A水平的影響▲

王 云 曹 燕 郎明瑤 林 杉

(1 保定市第二醫(yī)院兒科，河北省保定市 071000； 2 保定市第二中心醫(yī)院兒科，河北省保定市 072750)

宮內(nèi)感染以子宮壓痛、高熱、羊水惡臭等為主要臨床表現(xiàn)，感染后“瀑布式”級聯(lián)反應(yīng)可導(dǎo)致胎兒肺功能損傷，引發(fā)多種不良結(jié)局[1]。研究表明，新生兒肺損傷的發(fā)生、發(fā)展與宮內(nèi)感染所致的肺微血管發(fā)育受阻及肺泡合成障礙密切相關(guān)[2]。目前臨床上對于新生兒肺損傷尚無特異性治療方式，機械通氣聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)干預(yù)可在一定程度上改善患兒的癥狀，但整體療效仍有待提升。中醫(yī)認(rèn)為肺損傷的主要病機為氣機逆亂、肺失宣降、毒邪壅滯，治療的關(guān)鍵在于豁痰開竅、平喘宣肺、解毒清熱[3]。清肺解毒湯由葦莖、大青葉、魚腥草、金蕎麥、金牛根、桃仁等組成，具有滌痰化瘀、解毒清熱的功效，臨床常應(yīng)用于治療肺炎[4]，但目前將其應(yīng)用于治療新生兒肺損傷的研究比較罕見。鑒于此，本研究選取121例宮內(nèi)感染所致的新生兒肺損傷患兒為研究對象，分析清肺解毒湯的治療效果及對相關(guān)血清因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2021年3月保定市第二醫(yī)院收治的121例新生兒肺損傷患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合宮內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)符合《新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的診治進(jìn)展與爭議》[6]中有關(guān)新生兒肺損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在窒息、休克、敗血癥、羊水或胎糞吸入等病史；(3)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]中有關(guān)喘證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在痰熱蘊肺證型，表現(xiàn)為氣粗息涌、呼吸困難、面紅身熱、尿赤、舌質(zhì)紅等癥；(4)出生胎齡≥34周；(5)氧合指數(shù)[PaO2/吸入氣氧濃度(fractional concentration of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)]≤300 mmHg；(6)胸部X線片顯示有斑片狀陰影；(7)超聲心動圖顯示無左心房高壓；(8)家長同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征者；(2)先天性心臟病者；(3)原發(fā)性PS缺乏者。按照隨機數(shù)字表法將患兒分為綜合組(61例)、西醫(yī)組(60例)。兩組患兒的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)保定市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法 兩組均行常規(guī)西醫(yī)治療：(1)給予糾正休克、維持酸堿及電解質(zhì)平衡、抗感染、靜脈營養(yǎng)支持等對癥治療。(2)經(jīng)氣管導(dǎo)管注入PS制劑(固爾蘇，Chies Farmaceutici S.p.A公司，注冊證號：H20030598)，劑量為200 mg/kg，一次性用藥，如效果不佳則在12 h后重復(fù)用藥1次。(3)根據(jù)患兒情況，給予機械通氣或經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)等肺保護(hù)性通氣治療。選用fabian+nCPAP Evolution新生兒專用呼吸機(ACUTRONIC Medical System AG)，機械通氣模式設(shè)置為壓力支持通氣+同步間歇指令通氣模式，維持PaCO2<40 mmHg、PaO2>60 mmHg；nCPAP的初始參數(shù)設(shè)置為壓力4～6 cmH2O，吸入氧濃度0.4～0.6，吸氧流量6～8 L/min，呼氣末正壓3～6 cmH2O，根據(jù)患兒血氣分析結(jié)果對參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，維持PaCO2<40 mmHg、PaO2>60 mmHg。

綜合組加用清肺解毒湯治療。組方包括葦莖、大青葉、魚腥草各30 g，金蕎麥、金牛根各12 g，桃仁、甘草各6 g。頭煎加入8倍水煎25 min，二煎加入6倍水煎15 min，將兩次水煎液合并后過濾濃縮至350 mL。按照每次5 mL/kg經(jīng)胃管給藥，3次/d，共10 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)記錄治療前及治療10 d后兩組患兒的肺順應(yīng)性、氧合指數(shù)。通過血氣分析獲取PaO2，通過呼吸機記錄患兒FiO2，計算氧合指數(shù)；從呼吸機檢測屏幕上直接讀取肺順應(yīng)性測定結(jié)果。(2)檢測治療前及治療10 d后兩組患兒的血清血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、肺表面活性蛋白A(pulmonary surfactant protein A，SP-A)水平。采集患兒靜脈血2 mL，轉(zhuǎn)移至待測試管，在30 min內(nèi)以2 500 r/min離心15 min，收集上清液保存于-20 ℃?zhèn)溆谩２捎肊LISA檢測血清PAF、SP-A水平，PAF檢測試劑盒購自上海研卉生物科技有限公司(批號：YH-10140E)，SP-A檢測試劑盒購自上海滬震生物科技有限公司(批號：hz-2149)。(3)評估兩組患兒的臨床療效。根據(jù)《中醫(yī)病證診療常規(guī)》[8]評估臨床療效。顯效：唇、甲發(fā)紺及咳嗽等表現(xiàn)明顯改善，舌象、脈象明顯改善，40次/min≤呼吸頻率≤60次/min，氧合指數(shù)>400 mmHg；有效：唇、甲發(fā)紺及咳嗽等表現(xiàn)有所改善，舌象、脈象有所改善，40次/min≤呼吸頻率≤60次/min，300 mmHg≤氧合指數(shù)≤400 mmHg；無效：唇、甲發(fā)紺及咳嗽等表現(xiàn)無改善甚至加重，舌象、脈象無改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(4)記錄兩組患兒的病情恢復(fù)情況。包括糾正低氧血癥(PaO2>60 mmHg)所需時間、恢復(fù)正常呼吸(呼吸頻率恢復(fù)至40～60次/min)所需時間、輔助通氣時間(撤掉呼吸機的臨床標(biāo)準(zhǔn)：血氧、血壓正常，PaO2、氧合指數(shù)穩(wěn)定，有自主呼吸，皮膚紅潤，心血管系統(tǒng)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，心率正常)、住院時間。(5)記錄兩組患兒的并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況。并發(fā)癥包括顱內(nèi)出血、肺出血、氣胸等，診斷參照《實用新生兒學(xué)》[9]中相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療所致不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、肝腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患兒肺順應(yīng)性和氧合指數(shù)的比較 治療前，兩組患兒肺順應(yīng)性和氧合指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療10 d后，兩組患兒肺順應(yīng)性和氧合指數(shù)均升高，且綜合組上述指標(biāo)均高于西醫(yī)組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患兒肺順應(yīng)性和氧合指數(shù)的比較(x±s)

2.2 治療前后兩組患兒血清PAF和SP-A水平的比較 治療前，兩組患兒血清PAF和SP-A水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療10 d后，兩組患兒的血清PAF水平均降低，SP-A水平均升高(均P<0.05)；與西醫(yī)組相比，綜合組治療后的血清PAF水平更低，血清SP-A水平更高(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患兒血清PAF和SP-A水平比較(x±s)

2.3 兩組患兒臨床療效的比較 綜合組治療顯效24例，有效31例，無效6例，總有效率為90.16%(55/61)；西醫(yī)組治療顯效14例，好轉(zhuǎn)32例，無效14例，總有效率為76.67%(46/60)。綜合組的總有效率高于西醫(yī)組(χ2=3.994，P=0.046)。

2.4 兩組患兒病情恢復(fù)情況的比較 綜合組糾正低氧血癥所需時間、恢復(fù)正常呼吸所需時間、輔助通氣時間、住院時間均短于西醫(yī)組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒病情恢復(fù)情況的比較(x±s)

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組患兒治療過程中均未出現(xiàn)腹瀉、皮疹及肝腎功能異常等不良反應(yīng)。兩組患兒顱內(nèi)出血、肺出血、氣胸的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

胎兒的肺部發(fā)育會受到宮內(nèi)環(huán)境、胎齡等多種因素的影響，宮內(nèi)感染會通過激活胎兒的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)來誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)胎兒出現(xiàn)多器官炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致其出生后發(fā)生肺出血、呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良等[10-11]。賀娟等[12]發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)感染可引起新生兒肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加，顯著增加了新生兒發(fā)生肺損傷的風(fēng)險。肺損傷以肺泡上皮細(xì)胞損傷、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主要病理改變，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、低氧血癥[13]。因此宮內(nèi)感染所致的肺損傷可嚴(yán)重威脅新生兒生命健康，臨床上亟須有效的治療方案。

PS是一種富含磷脂蛋白的復(fù)合體，由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞釋放，肺損傷時機體釋放多種細(xì)胞因子及炎癥遞質(zhì)，損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致PS丟失。補充外源性PS可降低肺損傷新生兒的肺泡表面張力，維持肺泡穩(wěn)定性，因此PS是目前臨床上治療肺損傷的基礎(chǔ)藥物[14-15]。中醫(yī)無新生兒肺損傷的確切病名，基于臨床表現(xiàn)可將其歸于“喘脫”“馬脾風(fēng)”范疇，證候多歸于“肺熱證”[16]。清肺解毒湯以千金葦莖湯為基礎(chǔ)組方創(chuàng)新而來。方中的大青葉與魚腥草為君藥，可解毒清熱、排膿消癰；葦莖與桃仁為臣藥，可清肺化瘀、利水活血；金牛根與金蕎麥為佐藥，可化痰止咳、解毒清熱、祛風(fēng)通絡(luò)；甘草為使藥，止咳化痰，并調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏化瘀滌痰、清泄肺熱、解毒宣肺之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大青葉可抑制細(xì)菌與病毒活性，且具有抗炎功效；魚腥草具有抗過敏、抗微生物、平喘的作用；葦莖可鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、降糖、降壓；金牛根揮發(fā)油具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎作用；金蕎麥可抗炎、祛痰止咳；桃仁提取物則能減輕血小板聚集所致的喘促，并抑制血栓形成[17-18]。在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用清熱解毒湯或許可以發(fā)揮中西醫(yī)協(xié)同作用，提升整體療效。故本研究探討采用常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合清肺解毒湯治療宮內(nèi)感染所致的新生兒肺損傷的效果，結(jié)果顯示，治療后綜合組患兒的肺順應(yīng)性、氧合指數(shù)均高于治療前及西醫(yī)組，且綜合組的總有效率高于西醫(yī)組(均P<0.05)，提示加用清肺解毒湯可更有效地改善宮內(nèi)感染所致新生兒肺損傷患兒的肺功能，提升治療效果。同時，綜合組糾正低氧血癥所需時間、恢復(fù)正常呼吸所需時間、機械通氣時間、住院時間均短于西醫(yī)組(均P<0.05)，表明綜合組患兒的病情恢復(fù)更快，這得益于加用清肺解毒湯而獲得更好的臨床療效。

PAF是一種介導(dǎo)肺損傷等多種病理變化的磷脂介質(zhì)，可導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能障礙、加劇炎癥反應(yīng)、引發(fā)肺水腫[19]，因此，抑制其活性是治療肺損傷的新方式。SP-A可調(diào)控肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌和再攝取PS，減輕滲入肺泡中的血漿蛋白對內(nèi)源性或外源性PS的抑制作用[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后綜合組患兒的血清PAF水平低于治療前和西醫(yī)組，血清SP-A水平高于治療前和西醫(yī)組(均P<0.05)，提示在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用清肺解毒湯可更有效地下調(diào)PAF水平及提升SP-A水平，從而更好地抑制肺損傷患兒機體的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)PS發(fā)揮作用，這或許也是該方案的療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療的原因之一。此外，兩組患兒的并發(fā)癥發(fā)生情況無明顯差異(均P>0.05)，且治療過程均無明顯不良反應(yīng)。這提示在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用清肺解毒湯的安全性較高，其原因可能與天然中藥原料、配伍科學(xué)有關(guān)。

綜上所述，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用清肺解毒湯可更有效地改善宮內(nèi)感染所致新生兒肺損傷患兒的肺功能、血清PAF及SP-A水平，提高治療效果，促進(jìn)患兒的病情恢復(fù)，且安全性較好。本研究因客觀條件限制，未對患兒進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，有待在今后研究中進(jìn)一步完善。