白蛋白紫杉醇術(shù)后輔助化療乳腺癌患者預(yù)后的單中心回顧性隊(duì)列研究*

樊婷，許彬，賀萍，田廷倫，羅婷，鄢希，鐘曉蓉△

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺疾病臨床研究中心，四川 成都 610041；2.武警四川省總隊(duì)醫(yī)院，四川 樂(lè)山 614000；3.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院·四川大學(xué)華西第四醫(yī)院，四川 成都 610041）

紫杉類(lèi)藥物是乳腺癌術(shù)后輔助化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物［1-2］，可選擇多西他賽和紫杉醇，術(shù)后輔助使用多西他賽可提高高危、淋巴結(jié)陰性患者的無(wú)病生存（DFS）率［3］。E1199Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示，多西他賽3周方案或紫杉醇3周方案均優(yōu)于紫杉醇3周方案［4］。白蛋白紫杉醇以小分子的白蛋白為載體，可提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)紫杉醇濃度，達(dá)到增效作用，且使用前無(wú)需預(yù)處理，不選取蓖麻油大分子為溶劑，有效減少了過(guò)敏反應(yīng)［5-6］。GBG 69Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，早期乳腺癌新輔助治療中EC（表柔比星、環(huán)磷酰胺）序貫白蛋白紫杉醇較單用紫杉醇可顯著提高病理完全緩解（pCR）率［7］。晚期乳腺癌一線(xiàn)治療隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，白蛋白紫杉醇較多西他賽無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、安全性均顯著提升［8］。白蛋白紫杉醇在新輔助化療及晚期解救治療中的效果良好，但術(shù)后輔助化療預(yù)后及與溶劑型紫杉醇或多西他賽的差異尚缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)和真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)。為此，本回顧性隊(duì)列研究中對(duì)比了3種紫杉類(lèi)藥物在中國(guó)乳腺癌輔助化療真實(shí)世界中的選用情況和預(yù)后差異。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌病理診斷明確；確診時(shí)臨床分期Ⅲ期；術(shù)前未行新輔助化療，乳腺癌根治術(shù)或保乳手術(shù)后輔助化療使用紫杉類(lèi)藥物；基本信息、病理資料、免疫組化信息等完整；術(shù)后化療、放療、靶向及內(nèi)分泌治療完整。研究方案已獲四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者豁免知情同意書(shū)，接受化療前均簽署化療同意書(shū)與方案溝通書(shū)，適合時(shí)簽署超適應(yīng)證用藥同意書(shū)。

病例選擇與分組：研究對(duì)象來(lái)源于四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺癌信息管理系統(tǒng)的臨床隊(duì)列［9-12］，收集患者的臨床信息、治療信息，進(jìn)行定期隨訪，并登記預(yù)后信息。選取2018年1月至2020年3月乳腺癌信息管理系統(tǒng)登記的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者1 925例，排除已行新輔助化療患者241例和信息數(shù)據(jù)不全147例，最后納入1 537例。隨訪時(shí)間截至2021年4月，根據(jù)患者術(shù)后輔助化療方案使用紫杉類(lèi)藥物的不同，分為白蛋白紫杉醇組（147例）、多西他賽組（1 285例）、紫杉醇組（105例）。入組流程見(jiàn)圖1。

圖1 入組流程Fig.1 Trial profile

1.2 治療方案與隨訪

術(shù)前，行穿刺活檢，病理學(xué)確診為乳腺癌，病理組織學(xué)類(lèi)型包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌。接受乳腺癌改良根治術(shù)或保乳手術(shù)，術(shù)后行含紫杉類(lèi)方案的化療，包括紫杉類(lèi)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，紫杉類(lèi)序貫蒽環(huán)類(lèi)和環(huán)磷酰胺，紫杉類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)。用法用量分別為，多西他賽100 mg/m2、每3周1次，白蛋白紫杉醇260 mg/m2、每3周1次或125 mg/m2、每周1次，紫杉醇80 mg/m2、每周1次。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性者接受輔助抗HER2靶向治療，激素受體陽(yáng)性者接受內(nèi)分泌治療，中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者接受放療［1］。術(shù)后2年，每3～4個(gè)月隨訪1次；術(shù)后5年，每6個(gè)月隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件及Matchlt R4.0.4軟件包分析?；€(xiàn)特征采用χ2檢驗(yàn)及Bonferroni調(diào)整法進(jìn)行兩兩比較；用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析；用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析進(jìn)行多因素分析；采用基于Logistic回歸模型的傾向性評(píng)分匹配調(diào)整混雜因素，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)特征比較

3組患者平均年齡為48.98歲，白蛋白紫杉醇組46.75歲，多西他賽組49.08歲，紫杉醇組50.88歲。乳腺癌患者復(fù)發(fā)的高危因素包括腫瘤直徑＞2 cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性等，可表現(xiàn)為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和HER2表達(dá)，3組間比較差異顯著（P＜0.001）。Ki67表達(dá)在乳腺癌預(yù)后中也十分重要，Ki67高表達(dá)（≥30%）是乳腺癌的危險(xiǎn)因子之一，3組間比較差異顯著（P=0.048）。詳見(jiàn)表1。

表1 1 537例乳腺癌術(shù)后輔助化療患者臨床病理特征［例（%）］Tab.1 Clinicopathological characteristics of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy［case（%）］

2.2 DFS率比較

3組患者中位隨訪時(shí)間為23個(gè)月。白蛋白紫杉醇組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例，無(wú)死亡病例，2年DFS率為96.00%。多西他賽組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移37例，無(wú)死亡病例，2年DFS率為97.80%。紫杉醇組出現(xiàn)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，無(wú)死亡病例，2年DFS率為94.80%。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.095）。詳見(jiàn)圖2。

2.3 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較

采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析進(jìn)行單因素及多因素分析，與多西他賽組比較，紫杉醇組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［HR=2.3，95%CI（1.1，4.9），P=0.04］，而白蛋白紫杉醇組未改變復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［HR=1.3，95%CI（0.4，3.5），P=0.66］。當(dāng)校正T分期、N分期、HR狀態(tài)、Ki67混雜因素后，組間復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)差異（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 1 537例乳腺癌患者術(shù)后輔助化療預(yù)后的Cox單因素及多因素分析Tab.2 Cox univariate and multivariate analysis of the prognosis of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy

根據(jù)白蛋白紫杉醇與多西他賽臨床病理特征差異，按年齡、臨床分期和HR傾向性評(píng)分匹配。對(duì)不同治療組進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，多西他賽和白蛋白紫杉醇按1∶4匹配，多西他賽和紫杉醇按1∶4匹配，白蛋白紫杉醇和紫杉醇按1∶1匹配，仍未發(fā)現(xiàn)不同治療組間DFS率的差異（P=0.70，0.35，0.53）。詳見(jiàn)圖3。

3 討論

本研究基于大樣本單中心乳腺癌隊(duì)列，納入1 537例早期乳腺癌患者，術(shù)后輔助化療選擇白蛋白紫杉醇（147例）、多西他賽（1 285例）、紫杉醇（105例）。相對(duì)于多西他賽，年齡≤40歲、腫瘤直徑≥2 cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者更傾向于在輔助化療中選擇白蛋白紫杉醇，整體人群未發(fā)現(xiàn)多西他賽、白蛋白紫杉醇和紫杉醇輔助化療對(duì)DFS的影響。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌診療指南指出，紫杉醇1周方案作為術(shù)后輔助紫杉類(lèi)藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［13］。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪，紫杉醇1周方案與多西他賽3周方案均顯著改善了DFS（HR=0.84，P=0.011；HR=0.79，P=0.001）。紫杉醇1周方案對(duì)比多西他賽3周方案顯著提高了三陰型乳腺癌DFS（HR=0.69，P=001）和總生存期（OS，HR=0.69，P=0.019）。而多西他賽3周方案在HR+/HER2-患者中提高了DFS（HR=0.76，P=0.004），并未改善OS［4］。白蛋白紫杉醇在三陰型乳腺癌患者中的療效更優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉類(lèi)藥物［14］。白蛋白紫杉醇作為一種新型紫杉類(lèi)藥物，尚無(wú)術(shù)后輔助化療臨床證據(jù)。本研究結(jié)果表明，9.56%的術(shù)后輔助化療患者選擇含白蛋白紫杉醇化療方案。相對(duì)于多西他賽，年齡≤40歲、腫瘤直徑≥2 cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性等復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者更傾向于選擇白蛋白紫杉醇。

白蛋白紫杉醇在新輔助化療和晚期化療中表現(xiàn)出優(yōu)于溶劑型紫杉醇或多西他賽的療效，但不同的給藥劑量與周期療效并不相同。GBG 69臨床試驗(yàn)［15］中選擇白蛋白紫杉醇150 mg/m2、每周1次，對(duì)比紫杉醇80 mg/m2、每周1次，有更高的pCR率（38.40%比29.60%，P=0.001），該臨床試驗(yàn)在招募464例患者后根據(jù)獨(dú)立監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議白蛋白紫杉醇劑量下調(diào)至125 mg/m2，并觀察到該劑量在周?chē)窠?jīng)病變恢復(fù)的中位時(shí)間較150 mg/m2顯著縮短。在乳腺癌晚期一線(xiàn)治療臨床研究［8］中，白蛋白紫杉醇（300 mg/m2、每3周1次，150 mg/m2、每周1次，125 mg/m2、每周1次）對(duì)比多西他賽100 mg/m2、每3周1次，僅150 mg/m2、每周1次的白蛋白紫杉醇PFS優(yōu)于多西他賽組（12.9個(gè)月比7.5個(gè)月，P=0.006 5），且提示白蛋白紫杉醇1周方案較3周方案可提高客觀緩解率（ORR）。白蛋白紫杉醇Ⅰ期臨床試驗(yàn)［16］顯示，白蛋白紫杉醇最大耐受劑量為300 mg/m2，高于紫杉醇的175 mg/m2。Ⅱ期臨床試驗(yàn)［17］進(jìn)一步顯示，白蛋白紫杉醇使用300 mg/m2在晚期乳腺癌總體人群ORR為48%，一線(xiàn)治療ORR為64%。但考慮高劑量白蛋白紫杉醇耐受，在一項(xiàng)白蛋白紫杉醇對(duì)比紫杉醇的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［18］中，在整體人群中使用白蛋白紫杉醇260 mg/m2及紫杉醇175 mg/m2，兩者比較疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）顯著延長(zhǎng)（23周比16.9周，P=0.006），二線(xiàn)治療OS延長(zhǎng)。在乳腺癌中紫杉類(lèi)藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)［19］中，白蛋白紫杉醇的劑量選擇260 mg/m2，可根據(jù)神經(jīng)毒性減量至220 mg/m2。在乳腺癌化療藥物的血液毒性方面，白蛋白紫杉醇也是優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉類(lèi)藥物的［7，20］。但本研究中未發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇對(duì)比溶劑型紫杉醇或多西他賽在DFS的差異，考慮可能與以下因素有關(guān)。1）白蛋白紫杉醇的周期與劑量選擇，本研究中使用白蛋白紫杉醇3周方案占87.78%，采用1周方案僅占12.22%，且劑量選擇的是較低的更易耐受的260 mg/m2（3周方案）和125 mg/m2（1周方案）。2）白蛋白紫杉醇組患者總體事件數(shù)量少，可能因隨訪時(shí)間短，僅4例發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，亞組分析時(shí)均無(wú)差異，需繼續(xù)隨訪觀察長(zhǎng)期生存情況。綜上所述，基于本乳腺癌真實(shí)世界輔助診療模式隊(duì)列研究，相對(duì)于多西他賽，年齡≤40歲、腫瘤直徑≥2 cm、淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者更傾向于在輔助化療中選擇白蛋白紫杉醇。但本研究為單中心研究，對(duì)中國(guó)人群的代表性有限，隨訪時(shí)間較短，整體人群未發(fā)現(xiàn)多西他賽、白蛋白紫杉醇和紫杉醇輔助化療對(duì)DFS的影響，尚需進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪。

A.白蛋白紫杉醇組、多西他賽組及紫杉醇組B.白蛋白紫杉醇組、紫杉醇組C.多西他賽組、白蛋白紫杉醇組D.多西他賽組、紫杉醇組圖2 1 537例乳腺癌患者術(shù)后輔助化療的無(wú)病生存率比較A.Nab-paclitaxel group，docetaxel group and paclitaxel group B.Nab-paclitaxel group and paclitaxel group C.Docetaxel group and nab-paclitaxel group D.Docetaxel group and paclitaxel groupFig.2 Comparison of disease-free survival rate of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy

A.白蛋白紫杉醇組、紫杉醇組B.白蛋白紫杉醇組、多西他賽組C.多西他賽組、紫杉醇組圖3 1 537例乳腺癌患者經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后術(shù)后輔助化療的無(wú)病生存率比較A.Nab-paclitaxel group and paclitaxel group B.Nab-paclitaxel group and docetaxel group C.Docetaxel group and paclitaxel groupFig.3 Comparation of disease-free survival rates of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy after the propensity score matching