基于美國食品藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)的地舒單抗不良事件信號挖掘*

劉艷鑫，鄒劍，董長江，陳力，何緒成，舒亞民，吳攀

（1.四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 成都 611930；2.四川大學華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041；3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041；4.四川省彭州市第二人民醫(yī)院，四川 成都 611934；5.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430030；6.四川省邛崍市婦幼保健計劃生育服務中心，四川 成都 611530）

地舒單抗是特異性人類核因子-κB（NF-κB）受體活化因子配體（RANK-L）完全人源化單克隆免疫球蛋白G-2（IgG-2）的單克隆抗體，具有高度特異性，能與RANK-L特異性結合，使RANK-L不能和破骨細胞上的NF-κB受體活化因子結合，導致不能激活破骨細胞，進而骨吸收活性降低、骨密度增加、骨折風險也降低，是目前唯一上市的RANK-L抑制劑［1］。與傳統(tǒng)的雙膦酸鹽類藥物相比，地舒單抗具有可皮下注射給藥，給藥方便，給藥間隔時間長，不受患者腎功能限制的優(yōu)勢［2］。隨著地舒單抗的應用越來越廣泛，其安全性也受到越來越多的關注，但目前地舒單抗的不良事件分析局限于文獻報道和臨床觀察研究，缺少信號挖掘研究。美國食品藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）是由消費者、醫(yī)師、藥師、律師等自發(fā)呈報藥品不良事件（ADE）信息的數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)信息多樣、數(shù)據(jù)量大且可自由獲取，常被用于ADE信號挖掘研究［3］。本研究中基于FAERS挖掘地舒單抗的ADE并進行分析，為臨床安全用藥提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

地舒單抗ADE源數(shù)據(jù)收集：選取FAERS數(shù)據(jù)庫2016年第1季度至2021年第2季度共22個季度的ADE數(shù)據(jù)，包括患者的行政信息和人口學、藥物信息、報告國家、地舒單抗的ADE、患者結局等內(nèi)容，導入MySQL 5.7數(shù)據(jù)庫。22個季度的ADE數(shù)據(jù)在刪除重復報告后，共獲得首要懷疑藥物為地舒單抗的ADE共99 698例。在MySQL 5.7數(shù)據(jù)庫中以“drugname”字段進行模糊匹配，以“DENOSUMAB”“PROLIA”“XGEVA”匹配地舒單抗，篩選以地舒單抗為首要懷疑藥物的報告。

ADE編碼系統(tǒng)：采用由國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）編撰的《ICH國際醫(yī)學用語詞典》（MedDRA）中首選語對FAERS中ADE進行編碼［4］。

1.2 信號挖掘

選用報告比值比（ROR）法和英國藥品和保健品管理局的綜合標準（MHRA）法挖掘ADE數(shù)據(jù)，此方法基于比例失衡法四格表（表1），利用相對應的公式計算ROR值和比例報告比值比（PRR）值［5-7］，再通過設定的閾值篩選出有信號的首選語（表2）。所有統(tǒng)計分析及計算均使用Microsoft Excel 2019軟件完成。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality measurement

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值Tab.2 Formulas and thresholds of ROR method and MHRA method

1.3 統(tǒng)計學處理

采用MedDRA 23.1版軟件對篩選后的數(shù)據(jù)進行標準化，合并中文含義相同的首選語并記錄的總報告數(shù)，即四格表中的a值；再通過對應“所有藥物產(chǎn)生的所有不良事件”計算出四格表中相對應的b，c，d值；通過相應的公式計算ROR值、PRR值、χ2值和95%CI下限。

2 結果

2.1 ADE報告基本信息

22個季度的ADE報告中，以地舒單抗為首要懷疑藥物的ADE報告共182 887份，ADE種類共4 757種。上報的99 698例ADE報告中，女性占78.84%，遠高于男性的10.89%；年齡主要集中在65歲及以上，占44.65%；上報者中，醫(yī)師占比較高（50.63%），與大多數(shù)FAERS相關的研究上報者多為消費者有所不同，使研究結果的可信值更高，更值得參考；上報的國家中，美國的報告例數(shù)最多，占77.21%；上報年份中，2018年報告最多，占32.41%，后呈逐漸遞減的趨勢；適應證中，骨質(zhì)疏松報告最多，占20.31%。詳見表3。

表3 地舒單抗相關ADE報告基本信息（n=99 698）Tab.3 Basic information of ADE reports of denosumab（n=99 698）

2.2 ADE信號分析結果

共獲得以地舒單抗為首要懷疑藥物的ADE信號875個，首選語報告總數(shù)為122 924個。取有信號的首選語前50位（按報告數(shù)和信號強度的大小降序排列，除去無關、無意義的，如藥品不良反應等）。其中報告數(shù)較多的ADE信號有超藥品說明書使用、死亡、頜骨骨壞死、關節(jié)痛等，信號強度較高的ADE有骨巨細胞瘤、頜骨外生性骨疣、頜骨骨壞死、牙齒護理等。詳見表4。涉及13個事件未被藥品說明書收錄，包括步態(tài)障礙（PT數(shù)868，ROR=2.67，PRR=2.66），感覺減退（PT數(shù)470，ROR=2.05，PRR=2.04），骨髓炎（PT數(shù)374，ROR=12.21，PRR=12.17），齲齒（PT數(shù)310，ROR=22.02，PRR=21.95），乳腺癌（PT數(shù)310，ROR=2.51，PRR=2.51），高 鈣 血 癥 性 腎 病（PT數(shù)4，ROR=221.02，PRR=221.01），牙 吸 收（PT數(shù)36，ROR=209.46，PRR=209.38），動脈瘤樣骨囊腫（PT數(shù)5，ROR=184.19，PRR=184.18），外 耳 道 骨 壞 死（PT數(shù)24，ROR=171.15，PRR=171.15），糖尿病性終末器官損傷（PT數(shù)3，ROR=132.61，PRR=132.61）、植入物周圍炎（PT數(shù)11，ROR=127.97，PRR=127.95），低磷酸酯酶癥（PT數(shù)6，ROR=69.80，PRR=69.79）、骨肉瘤（PT數(shù)3，ROR=66.31，PRR=66.30）。

表4 地舒單抗報告數(shù)和信號強度排名前50的ADE信號Tab.4 Top 50 ADE signals of denosumab in the report number and signal intensity

2.3 各系統(tǒng)/器官分類（SOC）的ADE信號報告

在SOC項下，對有信號的首選語進行歸類并按降序排列，發(fā)現(xiàn)26個有信號的SOC（MedDRA將SOC分為27個），本研究中僅未累及“妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況”這一SOC。在122 924份報告中，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥報告ADE最多，占36.67%，其中超藥品說明書使用（32 812例）、跌倒（1 791例）、脊柱骨折（1 476例）、骨折（798例）、意外暴露于產(chǎn)品（762例）居前五位；各種肌肉骨骼及結締組織疾?。M骨骨壞死、關節(jié)痛、肢體疼痛等）、全身性疾病及給藥部位各種反應（死亡、疼痛、步態(tài)障礙等）分別居第2位和第3位，分別占23.63%和15.61%。詳見表5。由于地舒單抗引起感染的風險目前仍存在爭議，選擇感染及侵染類疾病SOC產(chǎn)生的首選語進行詳細列舉并分析。詳見表6。

表5 SOC項下地舒單抗ADE信號報告（n=122 924）Tab.5 ADE signals of denosumab-involved systems and organs（n=122 924）

表6 感染及侵染類疾病SOC項下地舒單抗報告數(shù)排名前20的ADE信號Tab.6 Top 20 ADE signals of denosumab in the report number of infectious diseases by the SOC

3 討論

3.1 地舒單抗ADE的人口學特征

本研究中從FAERS中提取地舒單抗的ADE報告共122 924個，涉及99 698例患者。其中，女性占比高于男性，這可能與地舒單抗主要適用于治療骨折高風險的絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松癥相關。女性在各個年齡段骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率均比同年齡段的男性高，男性與女性的年齡每增加10歲骨質(zhì)疏松的增長率分別為15%和20%［8-9］。因此，女性使用地舒單抗治療的可能性更大，ADE發(fā)生也隨之增長。在已知年齡的患者中，各個年齡段都有ADE發(fā)生，其中65歲及以上人群占比較大，可能與老年患者日常聯(lián)合用藥較多、身體機能下降及地舒單抗的主要適應證有關［10］。2016年至2018年，ADE報告數(shù)逐年遞增，而2019年開始ADE報告數(shù)驟減，其主要原因可能與2017年被FDA批準用于預防多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨骼相關事件有關；也與2018年被批準用于治療糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥，使超藥品說明書用藥的ADE減少有關。2016年至2020年，超藥品說明書ADE報告數(shù)分別為1 319例、14 150例、16 558例、317例、274例。

續(xù)表4地舒單抗報告數(shù)和信號強度排名前50的ADE信號Continued Tab.4 Top 50 ADE signals of denosumab in the report number and signal intensity

3.2 地舒單抗ADE累及系統(tǒng)特點

本研究中通過ROR法和MHRA法分析發(fā)現(xiàn)，與地舒單抗關聯(lián)性較強的SOC信號是各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，得到的首選語主要是跌倒、脊柱骨折、牙折、椎體壓縮性骨折、非典型股骨骨折，說明各種類型的骨折是地舒單抗的嚴重ADE。有研究表明，既往接受過雙膦酸鹽類藥物治療可能是地舒單抗誘發(fā)非典型股骨骨折的危險因素［11］。臨床試驗結果顯示，與地舒單抗相關性非典型股骨骨折患者中有超過1/2曾經(jīng)接受過雙膦酸鹽類藥物的治療，但地舒單抗誘發(fā)骨折的作用機制還在進一步研究中［12］。由表4可知，地舒單抗與超藥品說明書使用這一ADE信號關聯(lián)性較強，報告數(shù)最多。目前，在中國上市的地舒單抗只有2種，但藥品說明書載入的適應證卻不相同，普羅力主要適用于骨折高風險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險；安加維主要用于實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤的治療。由表3可知，本研究中所納入患者使用地舒單抗的適應證排名前5的分別為骨質(zhì)疏松（20.31%）、骨 ?。?1.95%）、絕 經(jīng) 后 骨 質(zhì) 疏 松（11.33%）、預防用藥（2.55%）、骨轉(zhuǎn)移（2.11%），不存在超藥品說明書使用的情況，故推測2種不同適應證的地舒單抗混用可能是導致地舒單抗超藥品說明書使用的原因，建議臨床在使用地舒單抗時嚴格遵照藥品說明書指出的適應證，切勿2種地舒單抗混用。

由表4和表5可知，ADE信號較強的SOC還有各種肌肉、骨骼及結締組織疾病，其中包括頜骨骨壞死、肢體疼痛、肌痙攣、關節(jié)炎等。頜骨壞死是地舒單抗最嚴重的不良反應，且在本研究中發(fā)生例數(shù)與關聯(lián)性均較強。研究表明，地舒單抗引起頜骨壞死的發(fā)生機制可能是多因素的，包括局部的創(chuàng)傷或感染，服用雙磷酸鹽類藥物史，骨轉(zhuǎn)換減少等［13］。動物實驗結果顯示，在局部牙齒和牙周感染的動物中，頜骨壞死的發(fā)生率顯著升高［14］。提示當患者存在創(chuàng)傷、感染及服用雙磷酸鹽類藥物史時，應在用藥過程中做好用藥監(jiān)護，囑患者保持良好的口腔習慣，密切觀察患者是否出現(xiàn)局限性的牙周或牙齒疾病，一旦出現(xiàn)，及時對癥治療，并評估能否繼續(xù)用藥，必要時可進行多學科的診療。

由表4可知，除骨相關疾病外，發(fā)生次數(shù)較多及關聯(lián)性較強的首選語還有低鈣血癥。BODY等［15］研究提出了發(fā)生地舒單抗相關的低鈣血癥的預測因子，包括男性、前列腺癌、肺小細胞癌、肌酐清除率＜60 mL/min、尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽（uNTx）和骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）基線值較高。此外，地舒單抗的藥品說明書指出，嚴重腎功能損害、甲狀腺功能減退、甲狀腺手術史、吸收不良及小腸切除的患者，使用地舒單抗發(fā)生低鈣血癥的風險會增加。建議有以上病史的患者定期檢測血鈣，特別是在治療開始的前2周。治療前，臨床藥師要對患者進行充分的用藥教育，使患者了解低鈣血癥的癥狀（包括肌肉抽搐、痙攣、刺痛、麻木、癲癇發(fā)作、心律失常），以及補充鈣和維生素D的重要性。

雖然地舒單抗藥品說明書中明確列舉了感染相關的不良反應，主要包括泌尿道感染、皮膚感染、耳部感染、牙感染等，但多項隨機對照試驗對地舒單抗引起的感染風險仍是不明確的?？紤]到臨床前與臨床試驗間存在爭議，本研究中將感染及侵染類疾病這一SOC進行列舉并分析（表6），得到感染及侵染類疾病這一SOC項下共53個首選語，感染部位主要集中于口腔及牙感染、泌尿系感染等，其中95%CI ROR排名前3的分別為頜部膿腫（95%CI ROR75.08）、牙齦膿腫（95%CI ROR40.2）、牙周炎（95%CI ROR28.7），口腔及牙齒感染發(fā)生次數(shù)居多，且與地舒單抗關聯(lián)性最強。有研究結果顯示，在接受地舒單抗治療的患者中嚴重感染不良事件（SAEI）的發(fā)生率較安慰劑組高21%，報道的SAEI主要是耳鼻喉（咽炎、鼻咽炎、鼻竇炎、中耳炎等）和胃腸道（胃腸炎、憩室炎、幽門螺桿菌胃炎等）［16］。與本研究結果基本一致，但地舒單抗引起的感染風險仍需進一步研究。

此外，在全部ADE信號報告中，死亡居第2名，但信號強度相較于其他ADE偏低，提示臨床醫(yī)師需密切關注地舒單抗可能引發(fā)的死亡風險，但也仍需考慮包括疾病進展等導致死亡的其他因素，雖然地舒單抗對實體腫瘤的骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者具有可靠的有效性，但仍無法完全逆轉(zhuǎn)腫瘤患者死亡的結局。

3.3 新的ADE信號

本研究中通過FAERS得到的地舒單抗ADE信號與藥品說明書及臨床試驗、文獻［17-19］報道結果相似，驗證了本研究結果的可靠性及方法的可行性。但本研究中還發(fā)現(xiàn)數(shù)個沒有被地舒單抗藥品說明書收錄的ADE，包括低磷酸酯酶癥、植入物周圍炎、步態(tài)障礙、高鈣血癥性腎病、動脈瘤樣骨囊腫、糖尿病性終末器官損傷、骨肉瘤、乳腺癌等。值得注意的是，本研究中發(fā)現(xiàn)了新的與地舒單抗相關的二次原發(fā)癌的ADE，是近年來地舒單抗研究的熱點。有報道顯示，接受地舒單抗治療但未接受過放射治療的骨巨細胞瘤患者發(fā)生骨肉瘤的不良反應［20］。有假說認為，地舒單抗相關的第二原發(fā)癌的可能機制為地舒單抗相關低鈣血癥引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進［21］，但目前仍需佐證上述假說。

3.4 研究的局限性

律師、衛(wèi)生技術人員甚至消費者都可向FDA報告ADE，F(xiàn)AERS的信息均是基于自發(fā)呈報。不是所有接受藥物治療的患者產(chǎn)生的ADE都上報了，可能導致報告的偏差。此外，F(xiàn)AERS中某些重要信息可能被遺漏，如基礎疾病，先前的治療，甚至懷疑藥物使用的開始和結束日期，或不良反應的發(fā)生日期［22］。雖然本研究中獲得的ADE信號表示地舒單抗與該ADE在統(tǒng)計學上具有不同強度的關聯(lián)性，但并不能表明地舒單抗與該ADE在生物學上存在因果關系，仍需進一步探索。由于ADE一般指因果關系尚未確定的反應，多見于國外的藥品說明書；而藥品不良反應一般指因果關系已確定的反應。本研究中基于FAERS得到的信號并不能完全推演致藥品不良反應，僅是對潛在風險的警示，并不一定是真正的信號，還需結合藥品說明書、專家意見做進一步解釋與評價，判斷藥物與ADE之間是否存在因果關系，以及ADE是否與疾病本身有關，進一步確定是否是藥品不良反應［23］。

3.5 結語

本研究中基于FAERS 2016年第一季度至2021年第二季度的ADE報告，利用ROR法和MHRA法挖掘地舒單抗的ADE信號，更完整、真實地挖掘出藥品安全信息，發(fā)現(xiàn)了如低磷酸酯酶癥、植物周圍炎、步態(tài)障礙、高鈣血癥性腎病、動脈瘤樣骨囊腫、糖尿病性終末器官損傷、骨肉瘤、乳腺癌等多個新的ADE。