西格列汀藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立與應(yīng)用

王雪倩，宋佳偉，張鵬程

（安徽省亳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 亳州 236800）

2006年，西格列汀獲美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。2010年，獲原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，是我國第一個上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑［1］。該藥通過抑制DPP-4減少腸促胰島素的水解，增加胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽的血漿濃度，以葡萄糖依賴方式增加胰島素釋放并降低胰高血糖素水平，降低血糖［2］。同時，其具有獨立于降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用，可延緩腎臟疾病進(jìn)展［3-4］。研究顯示，西格列汀有良好的控制血糖的效果，低血糖的發(fā)生率較低，不影響患者體質(zhì)量［2，5］。臨床主要用于改善2型糖尿?。═2DM）患者的血糖。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不合理問題逐漸增加，如無適應(yīng)證用藥、用法用量不適宜、禁忌證用藥等。為此，醫(yī)院醫(yī)務(wù)部開展了西格列汀的藥物利用評價（DUE），以加強其合理用藥。屬性層次模型（AHM）法是一種通過相對屬性的求解指標(biāo)權(quán)重的無結(jié)構(gòu)決策方法［6］。本研究中通過制訂西格列汀DUE標(biāo)準(zhǔn)，并基于AHM法評價西格列汀應(yīng)用的合理性，為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用美康合理用藥系統(tǒng)（Pharm Assist）抽取我院2021年1月至12月應(yīng)用西格列汀的歸檔病例176例。納入醫(yī)囑中使用了西格列汀、病歷信息完整（包括住院醫(yī)囑、出入院診斷、檢查/檢驗報告、病程/護(hù)理記錄等）的病例；排除住院時間短于3 d的病例5例，醫(yī)囑中無用法用量的病例6例，無轉(zhuǎn)院、死亡及與研究藥物無關(guān)病例。實際納入165例。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立［7］

為了評價藥物使用的合理性，實施DUE一般至少需確定診斷標(biāo)準(zhǔn)、用法用量標(biāo)準(zhǔn)、聯(lián)合用藥標(biāo)準(zhǔn)、禁忌證標(biāo)準(zhǔn)等標(biāo)準(zhǔn)［8］。病例點評小組選定了用藥前評估、適應(yīng)證、遴選藥品、用法用量、給藥方式、禁忌證、聯(lián)合用藥、療效評價、藥品不良反應(yīng)（ADR）、用藥監(jiān)護(hù)10項指標(biāo)作為評價指標(biāo)，以西格列汀片（商品名捷諾維，杭州默沙東制藥有限公司，批號為0021119，規(guī)格為每片100 mg）的藥品說明書為基礎(chǔ)，參考FDA批準(zhǔn)的藥品說明書［9］及其他指南與專家共識［10-15］。初步建立了我院西格列汀DUE標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會組織院內(nèi)專家，包括內(nèi)分泌科高級職稱醫(yī)師2名，心血管內(nèi)科高級職稱醫(yī)師、高級職稱臨床藥師各1名，對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改和完善，形成最終標(biāo)準(zhǔn)。詳見表1。

表1 西格列汀藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 DUE criteria for sitagliptin

1.2.2 確立指標(biāo)權(quán)重

基于AHM法確立指標(biāo)相對權(quán)重［16-17］，分別比較10個指標(biāo)un（n=1，2，…10）的相對重要性，并確定每個指標(biāo)權(quán)重。對于準(zhǔn)則C，比較2個不同的指標(biāo)ui和uj（i≠j），ui和uj對準(zhǔn)則C的重要性分別記為uij和uji。按屬性測度的要求，uij和uji應(yīng)滿足μij≥0，μji≥0，μij+μji=1。若uij＞uji，則稱ui比uj相對強，認(rèn)為ui＞uj。指標(biāo)ui和自身的比較無意義，即uii=0。由μij，μji，uii組成的矩陣稱為屬性判斷性矩陣，并對判斷性矩陣按公式（1）進(jìn)行一致性檢驗（判斷性矩陣具有一致性，如果對任何i，j，k有ui＞uj，uj＞uk，則ui＞uk），再按公式（2）求得指標(biāo)相對屬性權(quán)重向量。公式（2）［17］中，wc（i）為第i個指標(biāo)的相對權(quán)重，10個評價指標(biāo)的權(quán)重用wc（i）表示（i=1，2，…10）；公式（3）［17］中，g（x）為分段函數(shù)，當(dāng)變量x取不同的值時，g（x）也隨之變化；公式（4）［17］中，I為以i為變量的集合函數(shù)，對任何變量i，當(dāng)I為非空集合時，得出相應(yīng)的i與j值，若都滿足公式（1）［17］，則稱矩陣滿足一致性要求。

1.3 病例分值的獲取和病例合理性評價方法

完全符合評價標(biāo)準(zhǔn)的病例賦100分，根據(jù)確定的相對權(quán)重系數(shù)分別賦予該指標(biāo)相應(yīng)分值，病例中不合理的指標(biāo)扣除相應(yīng)的分值，即病例評分（MRS）。MRS=100-n×11.96-n×13.96-n×11.67-n×11.48-n×4.96-n×13.96-n×8.70-n×6.26-n×8.70-n×8.33。其中，指標(biāo)合理則相應(yīng)指標(biāo)分值前n為0，指標(biāo)不合理則n為1。根據(jù)建立的標(biāo)準(zhǔn)，病例點評小組對西格列汀進(jìn)行評價，對無法準(zhǔn)確判斷的問題上報至院內(nèi)專家組，通過與主管醫(yī)師溝通，再經(jīng)院內(nèi)專家組討論，共同作出判斷。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

165例患者中，男85例（51.52%），女80例（48.48%）；年齡29～91歲，平均（60.4±12.9）歲，≥65歲60例（36.36%）。

2.2 各指標(biāo)矩陣構(gòu)建情況

根據(jù)AHM法構(gòu)建矩陣，并計算用藥前評估等10個指標(biāo)權(quán)重系數(shù)，賦予各指標(biāo)相應(yīng)分值。結(jié)果見表2。

表2 評價指標(biāo)矩陣構(gòu)建情況、權(quán)重系數(shù)和指標(biāo)分值Tab.2 Matrix construction，weight coefficients and scores of evaluation indexes

2.3 指標(biāo)評價

單項評價指標(biāo)不合理率居前3的分別為用藥監(jiān)護(hù)126例（76.36%）、用藥前評估95例（57.58%）、遴選藥品55例（33.33%）。詳見表3。

表3 西格列汀臨床應(yīng)用指標(biāo)評價結(jié)果（n=165）Tab.3 Results of index evaluation for the clinical application of sitagliptin（n=165）

2.4 MRS

根據(jù)我院合理用藥相關(guān)文件規(guī)定，MRS≥90分為優(yōu)秀，70分≤MRS＜90分為良好，60分≤MRS＜70分為合格，MRS＜60分為不合格。MRS最高為100分，最低為47.82分。詳見表4。

表4 165例患者的病例評分Tab.4 MRS of 165 patients

3 討論

3.1 主要不合理問題

未進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)：126例患者在使用西格列汀期間未監(jiān)測腎功能。西格列汀主要以原形從腎臟排泄［10］，DPP-4抑制劑使用者發(fā)生急性腎功能損傷的風(fēng)險較非使用者增加［18］，故FDA在其藥品說明書中明確提出需在使用期間評估腎功能［9］。

未進(jìn)行用藥前評估：共95例，其中93例患者用藥前未進(jìn)行胰腺炎評估。彭媛等［19］通過分析西格列汀美國不良事件報告系統(tǒng)410例患者的數(shù)據(jù)，證實西格列汀會引起急性胰腺炎。目前尚不能確定急性胰腺炎與使用西格列汀存在必然聯(lián)系，但藥品說明書中已添加急性胰腺炎的ADR［20-21］。故用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病史，有胰腺炎病史或既往出現(xiàn)過西格列汀相關(guān)性急性胰腺炎的患者應(yīng)避免使用該藥，減少ADR的發(fā)生［9-10，21］。31例患者用藥前未進(jìn)行腎功能監(jiān)測。西格列汀80%原形由腎臟排泄，在中重度腎功能不全患者中應(yīng)調(diào)整使用劑量［22］。西格列汀藥品說明書中對腎功能不同的患者給予了不同的劑量推薦，故應(yīng)在使用前監(jiān)測腎功能，調(diào)整劑量。

遴選藥品不適宜：對于T2DM患者，如無禁忌證和不耐受，二甲雙胍是治療T2DM的首選和全程藥物，且應(yīng)一直保留在治療方案中［14］，55例患者T2DM治療方案中未使用二甲雙胍。

用藥期間出現(xiàn)ADR：共20例，其中14例患者出現(xiàn)低血糖癥狀，13例聯(lián)用胰島素、1例聯(lián)用格列齊特分散片“80 mg，bid”出現(xiàn)低血糖。DPP-4抑制劑與胰島素及胰島素促泌劑聯(lián)用時應(yīng)注意低血糖風(fēng)險，可適當(dāng)減少胰島素及胰島素促泌劑的劑量［9-10］。3例患者用藥期間肌酐進(jìn)行性下降，經(jīng)停藥后好轉(zhuǎn)。2例患者出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀，1例患者出現(xiàn)頭痛癥狀。

適應(yīng)證不適宜：12例患者診斷為糖尿病，未具體到1型或2型，病程記錄中也無具體診斷。西格列汀用于配合飲食控制和運動改善T2DM患者的血糖控制，不適用于1型糖尿病患者［9-10］。

用法用量不適宜：7例患者用藥前監(jiān)測腎功能，根據(jù)其腎功能應(yīng)選用較低劑量，醫(yī)囑給予常規(guī)劑量（100 mg/d）。

3.2 改進(jìn)措施

1）醫(yī)務(wù)部可在醫(yī)療質(zhì)量安全會議上進(jìn)行全院通報，約談問題較多的科室負(fù)責(zé)人和臨床醫(yī)師，依據(jù)醫(yī)院合理用藥文件進(jìn)行處罰；2）臨床藥師可通過Pharm Assist處方前置審核功能，根據(jù)建立的評價標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置規(guī)則，對不合理醫(yī)囑進(jìn)行攔截，從源頭上減少不合理用藥；3）醫(yī)務(wù)部聯(lián)合臨床藥師對問題較多的科室開展西格列汀合理應(yīng)用培訓(xùn)。

3.3 AHM法運用于DUE的優(yōu)勢與難點

傳統(tǒng)的DUE只針對單個指標(biāo)進(jìn)行分析，默認(rèn)所有指標(biāo)具有相同的重要性，單個或多個指標(biāo)不合理，即歸為不合理病例，無法反映不合理程度，臨床科室對點評結(jié)果存在爭議，對不合理用藥的干預(yù)效果有限［6］。AHM法是一種用于定性和定量分析相結(jié)合的多準(zhǔn)則決策分析方法，其特點是將決策者的經(jīng)驗判斷量化，特別適合目標(biāo)結(jié)構(gòu)復(fù)雜且缺乏必要數(shù)據(jù)的決策問題［23］。AHM法可顧及多個指標(biāo)的相對重要性，將評價指標(biāo)兩兩比較，確定其相對重要性，并建立相對權(quán)重判斷矩陣，利用相關(guān)公式求得各評價指標(biāo)的相對權(quán)重系數(shù)［24-25］。對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)劣排序，可較客觀地評價相關(guān)指標(biāo)。與傳統(tǒng)藥物評價方法相比，AHM法通過具體分值呈現(xiàn)病例合理性，分值越高合理性越好，可直觀呈現(xiàn)病例的合理程度，對后續(xù)干預(yù)的方向具有指導(dǎo)意義。本研究中通過建立一個全面的西格列汀DUE標(biāo)準(zhǔn)，將各相關(guān)因素的內(nèi)在聯(lián)系加以提煉、整合，并采用AHM法賦予每個評價指標(biāo)相應(yīng)的權(quán)重，建立相應(yīng)的評價模型，將10個評價指標(biāo)整合，結(jié)果簡明扼要，相對傳統(tǒng)的單個指標(biāo)評價具有明顯優(yōu)勢，臨床比較認(rèn)可，更有利于臨床合理用藥。

本研究的難點為AHM賦權(quán)時各個指標(biāo)相對權(quán)重系數(shù)的確立。指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)取決于各位專家專業(yè)知識和主觀意識，不同專家有不同的知識結(jié)構(gòu)，權(quán)重系數(shù)的確定存在一定主觀性，故實際過程中需各位專家共同討論決定。

3.4 不足

本研究為回顧性研究，從歸檔病歷中獲取患者的用藥相關(guān)信息，對于臨床醫(yī)師在病程記錄中未記載或患者未提供相關(guān)用藥信息的情況，作者不能準(zhǔn)確判斷患者是否對二甲雙胍過敏、不耐受或有禁忌證，本研究統(tǒng)一將其列為遴選藥品不適宜，具有一定局限性。