超重和肥胖的2型糖尿病患者二聯(lián)口服藥物治療的臨床療效分析

陳建霞，代凌，鄧川芬，王玲，劉敏，李正宇

瀘州市瀘縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州 646100

隨著社會(huì)的發(fā)展預(yù)計(jì)2045年T2DM全球患病人數(shù)將達(dá)到7億[1]。由于飲食及生活方式的變化導(dǎo)致超重、肥胖率明顯上升[2]，糖尿病患病率也呈現(xiàn)急劇 上 升[3]，從1994年2.5%上 升 到2017年 的11.2%[4]。超重及肥胖的比例占到了30%[5]。肥胖還是T2DM重要危險(xiǎn)因素[6-7]。超重(BMI≥24 kg/m2)的T2DM與BMI正常人相比發(fā)病率增高3.5～4.6倍[8]。研究中顯示BMI＞25 kg /m2的T2DM的血糖控制較差[9]，心血管事件、死亡風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高[10]，所以要管控血糖和體質(zhì)量。指南均建議強(qiáng)化方式降低體質(zhì)量[11]，但是T2DM患者減低體質(zhì)量很困難，傳統(tǒng)方法是二甲雙胍（MET）為一線藥物，特別是超重和肥胖患者[12]；隨著病程進(jìn)展MET降糖效果下降，這時(shí)需要聯(lián)合治療，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和二肽基肽酶-4抑制劑是目前熱門(mén)藥物，除了降糖外，聯(lián)合MET還有其他獲益，恩格列凈和維格列汀是代表性的藥物，本研究從臨床角度分析2020 年5月—2021年 4月瀘州市瀘縣人民醫(yī)院二甲雙胍緩釋片分別聯(lián)合恩格列凈74例和維格列汀75例治療超重和肥胖T2DM患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析，研究本院收治的150例二甲雙胍緩釋片單藥治療血糖不達(dá)標(biāo)，超重或肥胖T2DM患者的臨床資料，根據(jù)聯(lián)合用藥方式的不同，分為恩格列凈組和維格列汀組。在恩格列凈組中，1例因不良反應(yīng)反復(fù)發(fā)生停藥，最終恩格列凈組入組74例，男40例，女34例；平均年齡（54.03±8.1）歲，平均HbAIc（8.12±0.84）%，平均體質(zhì)量（78.85±8.43）kg。維格列汀組入組75例，男38例，女37例；平均年齡（52.9±8.4）歲，平均HbAIc（7.98±0.91）%，平均體質(zhì)量（79.12±8.31）kg。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較［n（%）］

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷明確的≥18歲超重或肥胖(BMI≥24 kg/m2)的T2DM患者；②已給予了飲食及運(yùn)動(dòng)療法后，只使用了二甲雙胍降血糖治療血糖不達(dá)標(biāo)（HbA1c：7%～10.5%）；③既往未使用減肥藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≥50 mL/（min·1.73 m2）(使用MDRD方程)；②近期內(nèi)有心血管事件史、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤史、懷孕、哺乳、意外懷孕、胰腺炎、反復(fù)尿路感染、肝腎功能異常、免疫性疾病、精神類疾病或糖尿病急性并發(fā)癥。

1.3 方法

兩組患者已經(jīng)給予飲食、運(yùn)動(dòng)療法，并口服二甲雙胍緩釋片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050349；規(guī)格：0.5 g/次，2次/d，餐后服用）單藥治療，1 g/d起始，逐漸增至1 500～2 000 mg/d或者患者能耐受最大劑量，維持治療時(shí)間≥1個(gè)月，血糖不達(dá)標(biāo)。恩格列凈組：二甲雙胍緩釋片聯(lián)合恩格列凈（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20170351；規(guī)格：10 mg/次，1次/d，空腹口服），劑量10 mg/d；維格列汀組：二甲雙胍緩釋片聯(lián)合維格列?。▏?guó)藥準(zhǔn)字 H20181103，；規(guī)格：50 mg/次，2次/d，早晚餐前口服），100 mg/d，分兩次口服。觀察治療24周后情況。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1血糖指標(biāo) 評(píng)估第24周HbA1c較治療前的變化水平，評(píng)估治療效果：治療24周后糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）達(dá)到血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者例數(shù)/總例數(shù)×100.00%，采集早上7點(diǎn)空腹血液。

1.4.2其他臨床指標(biāo) 評(píng)估第24周時(shí)FPG、2 hPG較治療前的變化,并探索治療24周后BMI、血壓[坐位收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）]、晨空腹血脂、尿微量白蛋白肌酐比（urinary albumin-creatinine ratio, UACR）、胰島素的抵抗指數(shù)（insulin resistance index, HOMA-IR）變化。BMI計(jì)算公式：體質(zhì)量/身高2，單位：kg/m2；HOMA-IR計(jì) 算 方 法：HOMA-IR=FPG×FINS/22 （FINS：空腹胰島素水平）；安全評(píng)估：藥物的不良反應(yīng)以及低血糖的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖水平及HbAlc比較

恩格列凈組和維格列汀組治療24周后FPG、2 hPG、HbAIc 指標(biāo)均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2；治療后恩格列凈組HbAlc達(dá)標(biāo)率（HbAlc＜7.0%）為55.40%（41/74），維格列汀組為50.66%（38/75）。

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)的變化對(duì)比(±s)

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)的變化對(duì)比(±s)

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別恩格列凈組（n=74）維格列汀組（n=75）t值P值FPG（mmol/L）治療前9.38±2.49 9.22±3.08 0.767 0.445治療后（6.95±2.03）a（6.67±1.92）a 1.645 0.102 2 hPG（mmol/L）治療前14.63±4.15 14.87±4.29 0.983 0.327治療后（12.32±3.27）a（12.76±3.38）a 1.372 0.172 HbAIc（%）治療前8.12±0.84 7.98±0.91 1.624 0.107治療后（7.10±0.75）a（7.20±0.79）a 0.139 0. 890

2.2 兩組患者BMI、血壓、血脂、UACR變化對(duì)比

治療后兩組BMI較用藥前降低，恩格列凈組體質(zhì)量、腰圍顯著低于維格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后血壓（SBP/DBP）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR均較前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組患者體質(zhì)指標(biāo)變化對(duì)比(±s)

表3 兩組患者體質(zhì)指標(biāo)變化對(duì)比(±s)

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別恩格列凈組（n=74）維格列汀組（n=75）t值P值體質(zhì)量（kg）治療前78.85±8.43 79.12±8.31 0.707 0.481治療后（75.39±7.85）a（77.86±9.23）a 2.485 0.014 BMI（kg/m2）治療前27.11±1.81 27.53±2.02 1.897 0.060治療后（25.94±2.27）a（26.87±1.96）a 0.975 0.030腰圍（cm）治療前98.56±7.62 99.48±8.17 1.676 0.960治療后（96.32±7.98）a（98.54±7.96）a 5.263＜0.001

表4 兩組患者血壓、血脂、UACR治療前后指標(biāo)變化對(duì)比(±s)

表4 兩組患者血壓、血脂、UACR治療前后指標(biāo)變化對(duì)比(±s)

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別恩格列凈組（n=74）維格列汀組（n=75）t值P值續(xù)表4組別恩格列凈組（n=74）維格列汀組（n=75）t值P值SBP（mmHg）治療前136.42±10.64 137.52±11.14 0.594 0.554 TG（mmol/L）治療前3.12±0.68 3.28±0.75 0.972 0.265治療后（127.48±14.67）a（129.43±13.73）a 1.612 0.986治療后（2.26±0.45）a（2.34±0.72）a 0.853 0.317 DBP（mmHg）治療前69.64±11.96 70.42±12.46 0.843 0.618 LDL-C（mmol/L）治療前3.75±0.58 3.82±0.42 0.784 0.286治療后（66.73±8.94）a（67.84±9.57）a 0.939 0.582治療后（2.97±0.49）a（3.08±0.37）a 0.795 0.325 TC（mmol/L）治療前5.56±1.27 5.66±1.39 1.455 0.148 UACR（mg/g）治療前29.57±4.68 28.86±6.92 0.622 0.453治療后（4.23±1.16）a（4.19±1.37）a 0.836 0.281治療后（24.68±6.65）a（25.65±4.82）a 1.036 0.158

2.3 兩組患者HOMA-IR變化對(duì)比

HOMA-IR水平兩組均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者HOMA-IR治療前后變化對(duì)比(±s)

表5 兩組患者HOMA-IR治療前后變化對(duì)比(±s)

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別恩格列凈組（n=74）維格列汀組（n=75）t值P值治療前9.18±1.67 9.30±1.74 1.671 0.097治療后（6.96±1.74）a（7.04±1.62）a 1.432 0.167

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

恩格列凈組1例（1.35%）出現(xiàn)一過(guò)性惡心、嘔吐，4例（5.40%）尿頻、尿急、尿痛，給予抗感染治療后癥狀消失，3例（4.05%）發(fā)現(xiàn)尿酮體陽(yáng)性，給予飲食調(diào)控后轉(zhuǎn)陰。維格列汀組2例（2.67%）發(fā)生惡心胃腸道不適，給予對(duì)癥治療改善，無(wú)停藥患者；恩格列凈組和維格列汀組均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖，輕度低血糖恩格列凈組1例（1.35%），維格列汀組1例（1.33%），低血糖反應(yīng)恩格列凈1例（1.35%）。恩格列凈組總不良反應(yīng)較維格列汀組多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

肥胖是一種慢性進(jìn)行性疾病，T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著腰圍和BMI的增加呈上升趨勢(shì)，可見(jiàn)兩者有著密切的關(guān)系[13]。T2DM合并超重或肥胖會(huì)加劇血糖控制的難度，導(dǎo)致胰島素的抵抗性增加，加重糖尿病患者的病情[14-16]，進(jìn)而產(chǎn)生嚴(yán)重心血管等疾病。許多國(guó)家的指南均建議2DM患者一線用藥為二甲雙胍，該藥可以抑制肝糖的輸出，增加對(duì)胰島素的敏感性，從而使血糖水平降低,可使早期糖尿病HbAIc水平下降1.2%[17]，在短期內(nèi)血糖可顯著下降，但是并不能阻止胰島β細(xì)胞功能逐漸衰退，不能長(zhǎng)期維持有效平穩(wěn)的血糖水平，如果增加劑量，胃腸道的不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。這時(shí)就需要超重和肥胖T2DM及時(shí)聯(lián)合其他藥物降血糖治療。有大量研究證據(jù)表明，降低體質(zhì)量可以降低血糖水平，而且，減重是糖尿病指南中一個(gè)非常重要的建議，但在T2DM患者身上，降低體質(zhì)量的實(shí)施情況并不好。盡管如此，在臨床中針對(duì)超重和肥胖的T2DM選擇兩聯(lián)口服藥物聯(lián)合治療時(shí)，需要兼顧血糖和體質(zhì)量來(lái)選擇藥物。

在本研究中，選擇了兩種藥物聯(lián)合治療超重和肥胖的T2DM，可以看出，在超重和肥胖的T2DM不管二甲雙胍緩釋片聯(lián)合恩格列凈還是維格列汀，治療后血糖明顯改善，還能夠降低體質(zhì)量、血壓，改善脂代謝水平，減輕胰島素抵抗，延緩糖尿病進(jìn)展。恩格列凈是一種口服有效、獨(dú)立于胰島素外、高效高選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，是耐受性良好的降血糖藥物，減少腎臟對(duì)游離葡萄糖的再吸收，降低腎臟的葡萄糖閾值，最終達(dá)到葡萄糖從腎臟排泄增加，從而降低血糖，同時(shí)還可以降低胰腺β細(xì)胞的負(fù)荷，如果血糖水平下降，尿中的葡萄糖排泄將減少，可以防止發(fā)生嚴(yán)重低血糖，可作為單藥治療，也可以與其他具有互補(bǔ)作用機(jī)制的降血糖藥物聯(lián)合降糖治療，可以改善T2DM患者的血糖水平[18]。除了降血糖外，恩格列凈在降低體質(zhì)量和血壓方面也具有一定的優(yōu)勢(shì)[19]。維格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，可防止胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴的胰島素多肽失活，延長(zhǎng)腸促素對(duì)營(yíng)養(yǎng)攝入的活性來(lái)改善血糖控制?？梢源碳ひ葝u素釋放，減少胰高血糖素分泌，并以葡萄糖依賴的方式改善β細(xì)胞功能[20]。它還可以增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性，而且不會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加或增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[21]。根據(jù)VERIFY試驗(yàn)的研究表明，在T2DM患者中，早期聯(lián)合治療（維格列汀+二甲雙胍）比最初的二甲雙胍單藥治療能更好地控制血糖[22]。

經(jīng)過(guò)聯(lián)合治療第24周兩組的血糖達(dá)標(biāo)率明顯提高。其中恩格列凈組HbA1c＜7%患者比例55.40%，維格列汀組為50.66%。兩組均無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生，由此可見(jiàn)兩組的降糖效果相當(dāng)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低，這與同許多類似實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同[23-25]，這也是這兩類降血糖藥物的優(yōu)勢(shì)。從本研究中得出，恩格列凈作為一種聯(lián)合治療方法，不僅降低血糖，在體質(zhì)量、BMI、腰圍降低幅度優(yōu)于維格列汀組，降低體質(zhì)量在其他研究中也有體現(xiàn)[26-29]，這種優(yōu)勢(shì)無(wú)疑是超重和肥胖T2DM的最佳選擇[30-31]，降低血糖同時(shí)減輕體質(zhì)量，并且還能降低胰島素抵抗，除此外，還能看到對(duì)降低血壓的優(yōu)勢(shì)[24]。在不良反應(yīng)方面，維格列汀具有優(yōu)勢(shì)，恩格列凈組5.33%發(fā)生了泌尿生殖道感染[25,32]，其大部分患者通過(guò)治療都能得到改善。

綜上所述，恩格列凈、維格列汀分別聯(lián)合二甲雙胍緩釋片能確切有效地降低超重和肥胖T2DM患者血糖，特別是恩格列凈在除降血糖外，在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于維格列汀，從而可減輕胰島素抵抗，更有利血糖的控制，減少并發(fā)癥發(fā)生，為超重和肥胖的T2DM患者提供了更好的口服藥物聯(lián)合治療方案。本研究中高BMI的患者數(shù)量偏少，樣本數(shù)量和觀察時(shí)間有限，以后還期待長(zhǎng)期的觀察，以評(píng)估該兩種藥物在降血糖方面的持久性及其他獲益。