中山大學(xué)科研團隊在肺動脈高壓病研究中取得新進展

近日，中山大學(xué)陳樣新、張峰和王景峰團隊在Circulation上在線發(fā)表了題為“Targeting VEGF-A/VEGFR2 Y949 signalingmediated vascular permeability alleviates hypoxic pulmonary hypertension”的研究論文，首次揭示肺動脈高壓患者和低氧動物模型中被激活的VEGF-A/VEGFR2信號會致使肺血管通透性異常升高，而這一現(xiàn)象依賴于VEGFR2的Y949磷酸化位點介導(dǎo)的信號軸；通過阻斷這一特定信號軸降低血管通透性，可以有效緩解低氧性肺動脈高壓。研究同時證實，阻斷VEGF-A/VEGFR2的其他信號軸卻具有相反作用，揭示VEGF-A/VEGFR2在肺動脈高壓發(fā)病中具有多面性。該項研究表明，抑制血管滲漏將會使低氧性肺動脈高壓患者獲益，靶向VEGF-A/VEGFR2 Y949介導(dǎo)的血管通透性可能是一種治療此類疾病的新策略。

肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是一種由遺傳缺陷、心肺疾病或病毒感染等多種原因引起的嚴重致死性心血管疾病，其主要病理學(xué)特征表現(xiàn)為肺血管內(nèi)膜增殖伴炎癥反應(yīng)和肺小動脈的異位平滑肌覆蓋。這些異常的血管重構(gòu)現(xiàn)象會導(dǎo)致肺血管壁增厚、順應(yīng)性降低、管腔進行性狹窄乃至閉塞，造成肺動脈壓力顯著升高，繼而發(fā)展為右心室肥厚和不可逆轉(zhuǎn)的右心功能衰竭，乃至死亡。針對肺動脈高壓的病理特征，雖然血管舒張劑或者抗血管增殖藥在臨床已被使用，但其仍然無法有效逆轉(zhuǎn)疾病進展。

根據(jù)肺動脈高壓的發(fā)病原因，世界衛(wèi)生組織將其分為五大類。其中，肺部疾病或低氧環(huán)境所導(dǎo)致的低氧性肺動脈高壓是臨床常見類型，其發(fā)生與慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、高原環(huán)境等因素所造成的慢性缺氧對肺血管的損傷密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）是促進血管新生的首要生長因子，通過激活其受體VEGFR2發(fā)揮作用。既往研究者們已認識到，VEGF-A/VEGFR2信號通路在缺氧性肺動脈高壓發(fā)生時被顯著激活，但這一通路如何參與肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展卻不清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)VEGF-A/VEGFR2 Y949/Yes1/c-Src信號軸在低氧性條件下被激活，會誘使血管內(nèi)皮細胞間連接打開，從而升高血管通透性；隨后會使巨噬細胞被募集至肺血管周圍，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并激活平滑肌細胞中Rac1信號介導(dǎo)的細胞遷移和擴增，最終導(dǎo)致肺遠端小血管的平滑肌異常覆蓋和肺動脈高壓表型。通過Vegfr2Y949F點突變選擇性阻斷這一信號軸可抑制血管通透性，隨之減緩這些表型，但完全阻斷VEGFR2卻會使疾病惡化。

該研究首次揭示了低氧性肺動脈高壓具有VEGF-A/VEGFR2 Y949信號所導(dǎo)致的肺血管過度滲漏，而抑制血管高通透性，可以減輕肺動脈高壓，同時明確了VEGF-A/VEGFR2信號通路在低氧性肺動脈壓中所具有的多面性。這項研究的完成，將為臨床提供進一步的指導(dǎo)，適度地防止肺血管滲漏對肺動脈高壓患者是有益的。此外，靶向特定基因位點介導(dǎo)的血管通透性可能代表一種新的治療肺動脈高壓策略。

中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院周偉賓博士、中山大學(xué)中山眼科中心劉軻莉博士后為該文共同第一作者，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院陳樣新教授、中山大學(xué)中山眼科中心張峰教授及中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院王景峰教授為該研究的共同通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣州市科技項目和中國博士后科研基金等多個項目資助。