桃紅四物湯抗膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

黃瑾翔 周曉蓉 許魯寧

(1 第二軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院 上海 200003 2 福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院 福建 三明 365001)

膠質(zhì)瘤是一種起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤。膠質(zhì)瘤的發(fā)病率占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤所有惡性腫瘤的40%，具有高度的侵襲性和浸潤(rùn)性[1]?；颊呶迥晟媛?10%。目前膠質(zhì)瘤的主要治療方式主要是以手術(shù)、放化療為主，但是總體的療效還是不樂觀。在中醫(yī)上，膠質(zhì)瘤作為腦瘤的一種，在歷代中醫(yī)文獻(xiàn)上并未見記載，但其可歸屬于“頭痛”、“癇癥”、“眩暈”、“厥逆”等范疇。目前，中醫(yī)藥治療膠質(zhì)瘤基本趨向于祛邪與扶正、辨病與辯證相結(jié)合，重視病期與分階段治療的方法。

桃紅四物湯在中醫(yī)發(fā)展史上應(yīng)用非常廣泛。元代王好古《醫(yī)壘元戎》擬方四物湯((當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃)加桃仁、紅花，亦稱之為加味四物湯。用于治療內(nèi)有瘀血或血瘀腰痛。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒》將加味四物湯更名為桃紅四物湯。全方中化瘀生新是較為顯著的特點(diǎn)，有養(yǎng)血行氣止痛、祛瘀活血的雙重功效[2,3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，桃紅四物湯具有降血脂、擴(kuò)血管、抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、抗突變和抗射線損傷等多方面作用[4]。在抗腫瘤方面，已有研究報(bào)道桃紅四物湯可減少腫瘤血管及淋巴管生成，改善局部癌組織的微環(huán)境和微循環(huán)，從而起到一定的抗腫瘤療效。目前，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯具有抗膠質(zhì)瘤作用。隨著研究的深入，對(duì)桃紅四物湯抗膠質(zhì)瘤的作用及機(jī)制逐漸得到認(rèn)識(shí)，本文擬從桃紅四物湯在抗膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用和桃紅四物湯主要單味成分在膠質(zhì)瘤的治療作用進(jìn)行論述。

1 桃紅四物湯在抗膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

趙曉平[5]在治療膠質(zhì)瘤時(shí)以“培元、惑痰、通瘀”的診療思路將膠質(zhì)瘤分為多型，在治療時(shí)?；硖岛突霾⒂?。研究表明痰瘀互結(jié)者常常伴隨著微循環(huán)環(huán)境障礙、毛細(xì)血管改變以及血液流學(xué)改變等狀態(tài)，為瘀痰致病提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)。趙小平提出舌質(zhì)紫黯、脈弦澀者，治致必兼瘀，治療時(shí)除了常規(guī)的使用桃仁、紅花、川芎活血化瘀外，同時(shí)可加味活血化瘀之蟲類藥以增其效。黃良文[6]的研究表明活血化瘀類處方桃紅四物湯具有抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的侵襲擴(kuò)增作用，其機(jī)制與抑制CXCR4的生成有關(guān)。

2 桃紅四物湯主要單味成分在膠質(zhì)瘤的治療作用

桃紅四物湯中君藥為桃仁和紅花，可以活血化瘀和活血行氣；臣藥為當(dāng)歸和川芎，可以助君藥活血通絡(luò)、祛風(fēng)止疼。佐藥為赤芍和熟地黃，能夠滋陰補(bǔ)血，同時(shí)具有抑制各藥過辛過燥的功效[7]。韓家密[8]研究加味桂芝烏苓湯對(duì)膠質(zhì)瘤的作用，加味藥材為桃仁和紅花，二者立法在于“久病入絡(luò)”、“久病必瘀”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，兩藥疏通經(jīng)絡(luò)，促進(jìn)諸藥的運(yùn)行。

2.1 紅花 在《草本匯言》中將紅花描述為“破血行血、和血調(diào)血之藥”，活血作用極強(qiáng)。李時(shí)珍在《本草綱目》中將其描述為：“能行男子血脈，通女子經(jīng)水。多則行血，少則養(yǎng)血”[9]。羥基紅花黃色素A是紅花抗腫瘤作用的主要成分，多項(xiàng)研宄表明羥基紅花黃色素A對(duì)人體多個(gè)部位的腫瘤都具有抗腫瘤活性。袁玉梅等亦發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A具有抑制U251細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲的作用，并且該作用可能與下調(diào)MMP-2和MMP-9兩種蛋白有關(guān)[10]。

2.2 桃仁 桃仁在本方中有活血祛瘀的功效，《本經(jīng)逢源》記載其為“血瘀血閉之專藥”，同時(shí)具有生血活絡(luò)的作用[11]。有研究表明桃仁中的苦杏仁苷成分很不穩(wěn)定，易水解生成苯甲醛和氫氰酸，二者具有止疼作用，對(duì)癌癥晚期的患者研究發(fā)現(xiàn)苦杏仁苷確實(shí)能夠緩解癌癥疼痛和改善癥狀的作用[12]。

2.3川芎 川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。有研究發(fā)現(xiàn)川芎可以直接透過血腦屏障，低濃度的川芎對(duì)多種化療藥有增敏作用，可增強(qiáng)化療藥殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[13]。Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪(TMP)具有抑制關(guān)鍵趨化因子CXCR4的表達(dá)，保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，抑制膠質(zhì)瘤的作用。通過膠質(zhì)瘤-神經(jīng)元共培養(yǎng)系統(tǒng)，進(jìn)一步證實(shí)了TMP在抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞和保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞方面的活性。吳海霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油聯(lián)合替莫唑胺后大鼠腫瘤體積顯著減小，可能與其下調(diào)P-gp蛋白的表達(dá)有關(guān)，從而發(fā)揮協(xié)同抗膠質(zhì)瘤的作用。

2.4當(dāng)歸 當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)腸通便的功效。有研究報(bào)道當(dāng)歸多糖(Aps)可顯著抑制U251細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，誘導(dǎo)其凋亡。Aps可有效抑制細(xì)胞調(diào)節(jié)因子(如cycdlins B、cycdlins D1、cycdlins E)和Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)Bax和裂解的胱天蛋白酶3表達(dá)增加，抑制TGF-β信號(hào)通路以及刺激E-鈣-粘蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤作用[16]。

2.5 白芍 白芍具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛等功效，其化學(xué)成分芍藥苷可以通過直接靶向到TLR4進(jìn)一步調(diào)節(jié)TLR4/triad3A依賴從而導(dǎo)致TLR4蛋白降解。同時(shí)，其也可以通過靶向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白18kDa進(jìn)一步抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[17,18]。

小結(jié)

目前，中醫(yī)藥在腦膠質(zhì)瘤綜合治療中的作用已越來(lái)越得到重視，對(duì)比單純西醫(yī)治療，中醫(yī)藥在穩(wěn)定病灶，改善癥狀，防治復(fù)發(fā)，提高生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)患者生存期方面顯示出明顯的療效和優(yōu)勢(shì)。桃紅四物湯中桃仁苦降導(dǎo)下，紅花辛散溫通，二者相須為用是強(qiáng)勁的破血之品；熟地黃、當(dāng)歸甘溫柔潤(rùn)，白芍?jǐn)筷幰鏍I(yíng)柔肝，三者共為補(bǔ)血調(diào)血之要藥；川芎辛散溫通，既入血分又入氣分，能行血中之氣[2]。中醫(yī)認(rèn)為膠質(zhì)瘤屬于“本虛標(biāo)實(shí)”之證，病位于腦，肝腎脾相關(guān)，腎腦兩虛即為本虛，肝陽(yáng)熾盛及痰淤則為標(biāo)實(shí)，其重要病機(jī)為“氣虛染毒以致淤”[8]。桃紅四物湯的活血祛瘀、扶正祛邪與之病癥相符。且患者長(zhǎng)期化療時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定的毒副反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制等，桃紅四物湯方中桃仁和當(dāng)歸能夠有效改善患者的胃腸道功能，減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。而熟地黃和白芍能夠有效調(diào)節(jié)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，改善骨髓造血功能，減少白細(xì)胞和血小板的減少，提高患者的免疫功能[19]。

綜上所述，桃紅四物湯配方合理，可作為膠質(zhì)瘤放化療的輔助治療藥物，起到對(duì)放化療藥物的增效增敏作用。且能夠減少膠質(zhì)瘤患者長(zhǎng)期放化療的不良反應(yīng)，有效改善膠質(zhì)瘤患者的生存質(zhì)量。