阿托品眼用制劑在兒童近視中應(yīng)用的研究進展

尹奕秀，劉新泉

近視現(xiàn)已成為發(fā)病率最高的眼科疾病，尤其是在中國、日本、韓國、新加坡等東亞地區(qū)，兒童的患病率高達90%[1]。2018 年國家衛(wèi)生健康委員會對全國青少年近視率的調(diào)查[2]發(fā)現(xiàn)，我國近視發(fā)病呈現(xiàn)發(fā)病早、進展快、程度深的趨勢，其中6歲青少年近視患病率為14.5%，小學36.6%，初中71.6%，高中81.0%，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。近視不僅會導(dǎo)致患者視物不清，影響日常學習和生活，若不及時采取干預(yù)措施，隨著度數(shù)的加深，可能會出現(xiàn)近視性視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜脫離、黃斑病變等一系列嚴重并發(fā)癥，最終導(dǎo)致低視力甚至致盲[3]。目前，臨床上主要近視防控手段包括光學矯正、藥物、屈光手術(shù)及戶外活動等，都能有效地延緩近視進展，但都存在一定局限性?？苟巨A藥物干預(yù)是臨床應(yīng)用最為普遍的，其中最引起關(guān)注的是阿托品，在眾多近視防控手段之中，阿托品眼用制劑被報道是防控近視進展最有效的[4-5]。本文就阿托品眼用制劑在兒童近視防控中的研究進展做一綜述。

1 阿托品防控近視機制

阿托品由一種有機堿和一種芳香族酸組成，是從茄科顛茄、曼陀羅或莨菪等植物中提取的消旋莨菪堿，能解除平滑肌痙攣，大劑量可解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，同時抑制腺體分泌，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心搏加快、瞳孔散大、眼壓升高，興奮呼吸中樞，解除呼吸抑制。在眼科最常用的是1%硫酸阿托品滴眼液或眼用凝膠，主要用于散瞳、睫狀肌麻痹和兒童近視防控。眼科學者對阿托品控制近視的作用機制研究已有10 多年歷史，在研究中誕生許多學說，但確切作用機制至今尚無定論，比較有影響力的幾種作用機制學說如下。

1.1 非調(diào)節(jié)機制學說

最初的經(jīng)典調(diào)節(jié)緊張學說[6]認為，阿托品控制近視的機制是通過放松和解除調(diào)節(jié)張力而達到控制近視的作用。然而，近年來許多科研者通過一系列的動物實驗[4,7-8]，幾乎完全推翻了這一學說，認為阿托品對睫狀肌調(diào)節(jié)功能的恢復(fù)在近視發(fā)生發(fā)展中并不起關(guān)鍵作用。MCBRIEN NA等[9]通過向單眼視力喪失小雞的玻璃體腔內(nèi)分別注射阿托品、生理鹽水，研究阿托品是否通過非調(diào)節(jié)機制控制實驗性近視，結(jié)果顯示，阿托品能夠有效抑制小雞形覺剝奪性近視（form deprivation myopia，F(xiàn)DM）的發(fā)生并減緩其進展，但玻璃體腔內(nèi)注射的阿托品并沒有減少卡巴膽堿引起的調(diào)節(jié)或光亮引起的瞳孔收縮，這說明阿托品可能通過非調(diào)節(jié)機制抑制小雞FDM的形成及進展。另外，小雞的睫狀體肌受體為單純N受體，調(diào)節(jié)作用應(yīng)該不受阿托品影響，但實驗[10]表明，阿托品可以有效控制小雞近視模型的近視進展，所以阿托品控制近視進展不完全依賴于其對調(diào)節(jié)的抑制作用，或者說阿托品對睫狀肌的麻痹調(diào)節(jié)并不是其控制近視的唯一作用靶點。

1.2 鞏膜調(diào)控學說

GALLEGO P 等[11]對小雞近視模型進行阿托品干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)阿托品在抑制小雞近視進展期間，鞏膜的形態(tài)學發(fā)生明顯變化，鞏膜神經(jīng)纖維層增厚，而鞏膜軟骨層變薄，這些改變抑制眼球增長，使近視化向正視化方向恢復(fù)，因此猜測阿托品可能是通過鞏膜纖維層發(fā)揮控制近視作用。ZHOU X等[12]認為，阿托品可以通過增加脈絡(luò)膜的血流灌注、改善鞏膜的缺氧狀態(tài)，從而能抑制豚鼠的FDM的發(fā)生及發(fā)展。

1.3 M受體學說

BARATHI VA 等[13]為研究阿托品對近視誘導(dǎo)后小鼠的影響，同時探究阿托品是否會影響毒蕈堿受體亞型M1～M5的mRNA 水平，每日向?qū)嶒炐越曊T導(dǎo)的小鼠結(jié)膜下注射1%阿托品溶液10 μL，連續(xù)注射4 周發(fā)現(xiàn)，小鼠鞏膜組織M1、M3 和M4 受體mRNA 表達上調(diào)，M2 和M5 受體mRNA 表達無明顯差異，這說明阿托品控制近視發(fā)生發(fā)展的機制可能是通過拮抗睫狀肌上的M1、M3 和M4 受體。LIN HJ 等[14]認為，毒蕈堿受體M3 及其編碼基因CHRM3 在阿托品抑制FDM小鼠近視發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

1.4 周邊視網(wǎng)膜離焦學說

CHIANG ST 等[15]對10 名年輕近視患者進行遠視性視網(wǎng)膜離焦誘導(dǎo)后，局部點用0.5%阿托品滴眼劑以探究阿托品對遠視性離焦所致脈絡(luò)膜變薄的影響，發(fā)現(xiàn)阿托品可抑制由遠視性離焦所引起的脈絡(luò)膜變薄，但是未引起基線脈絡(luò)膜厚度的變化，其原因可能是減少了近距離工作時的調(diào)節(jié)滯后量。KHANAL S 等[16]發(fā)現(xiàn)，阿托品可能作用于周邊視網(wǎng)膜的內(nèi)層，通過增強視網(wǎng)膜上神經(jīng)元對近視性離焦的反應(yīng)敏感度，增大近視離焦量來延緩眼球的生長。

1.5 其他

HSIAO YT 等[17]發(fā)現(xiàn)，阿托品對近視的抑制作用與鞏膜成纖維細胞中褪黑素的降解相關(guān)。閆紅杰[18]認為，阿托品是通過調(diào)控鞏膜上內(nèi)源性堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達，增加虹膜膠原交聯(lián)有效抑制近視的形成。還有學者[19]提出，阿托品除了通過M 受體發(fā)揮抑制作用外，還影響其他神經(jīng)遞質(zhì)，例如多巴胺、視網(wǎng)膜鞏膜成纖維細胞因子2 等。另外，有文獻[20]報道，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）也與阿托品抑制近視存在相關(guān)性。

由此可見，阿托品可能與眼部不同組織上的多個受體在多個水平上存在復(fù)雜的相互作用，抑制近視進展是通過多種途徑共同作用實現(xiàn)的。但其確切的作用機制仍難以確定，有待進一步深入研究。

2 阿托品防控近視的有效性

雖然阿托品的作用機制尚不清楚，但它作為全球公認的能有效緩解近視、控制眼軸增長的藥物，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。HUANG J 等[21]通過Meta 分析進行了各種近視干預(yù)措施的有效性比較，篩選治療時間至少為1 年的兒童進行分析，共納入30 篇隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），共涉及5,422 只眼，研究表明，阿托品、哌侖西平和漸進多焦鏡可有效延緩屈光度的增加；阿托品、哌侖西平、角膜塑形鏡、周邊離焦隱形鏡和漸進多焦鏡能有效控制眼軸的增長，其中最有效的干預(yù)措施是毒蕈堿拮抗劑藥物，例如阿托品和哌侖西平。ZHU Q等[22]為評估局部點用1%阿托品滴眼液對中國中度近視兒童屈光度和眼軸伸長的影響，將低度近視兒童隨機分為2組，治療組接受1%阿托品滴眼液，對照組接受安慰劑滴眼液，研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，治療組的屈光度、眼軸長度的增長均降低，表明1%阿托品滴眼液能有效減緩近視屈光度和眼軸的加深。SONG YY 等[23]進行了安慰劑與不同濃度阿托品滴眼液減緩青少年近視的療效比較，其結(jié)果示，阿托品能有效控制近視屈光度的增長，且隨著濃度的升高，屈光度增長越來越緩慢。同時為量化阿托品和近視進展之間反應(yīng)關(guān)系建立了回歸模型，相較于安慰劑組近視進展每年-0.728 D，0.05%～1%的阿托品濃度都能延緩近視進展，阿托品濃度越高，延緩近視進展效果越佳。

3 阿托品防控近視的臨床特點

YAM JC 等[24]比較了0.05%、0.025%和0.01%的3 種低濃度阿托品滴眼液的防控兒童近視療效和安全性，發(fā)現(xiàn)阿托品對近視的控制效果呈濃度依賴性，3 種低濃度阿托品均耐受性良好，對視力相關(guān)的生活質(zhì)量無不利影響。SAXENA R等[25]進行了一項為期1 年的多中心、雙盲、RCT 研究，探究0.01%低濃度阿托品滴眼液對印度兒童低度至中度近視的控制效果，結(jié)果顯示，0.01%阿托品滴眼液能有效延緩等效球鏡的增長，而對眼軸長度無明顯影響。孫蕓蕓等[26]為研究阿托品用于控制近視眼進展的適宜濃度和劑型，比較了0.005%、0.01%、0.025%及0.05%的4種低濃度阿托品滴眼液與凝膠的2 種劑型的近視控制情況及受試者耐受情況，結(jié)果顯示，0.05%的阿托品滴眼液用藥后產(chǎn)生毒性反應(yīng)，受試者的主觀不適評分明顯升高；0.005%、0.01%及0.025%的滴眼液用藥均無毒性反應(yīng)，主觀不適評分雖升高但可耐受，結(jié)論是0.025%阿托品滴眼液用藥可能是控制近視眼發(fā)展的適宜濃度；滴眼液與凝膠2 種劑型的副作用均可耐受。HA A等[27]研究發(fā)現(xiàn)，合理規(guī)律地使用阿托品對近視控制有很好的療效，但停用后均會出現(xiàn)不同程度的視力及屈光度回彈現(xiàn)象，回彈的程度與阿托品濃度呈正相關(guān)。GAO C 等[28]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡能更好地效減緩近視兒童眼軸增長，而且這種效果優(yōu)于單獨的角膜塑形鏡。

綜上可得，不同濃度的阿托品眼用制劑對兒童近視進展都有控制效果，其對屈光度、眼軸的控制效果隨濃度的升高而增強，但不良反應(yīng)及停用后的反彈效應(yīng)亦隨濃度的升高而愈加明顯。阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡比單獨使用角膜塑形鏡能更好地控制眼軸的增長。低濃度阿托品不僅能有效地避免不良反應(yīng)發(fā)生、停藥后的反彈現(xiàn)象，而且對兒童青少年的屈光度、眼軸都有較好的控制效果，具有較好的臨床應(yīng)用價值和推廣前景。

4 阿托品的不良反應(yīng)

4.1 瞳孔散大、畏光與視近模糊

阿托品是M1 亞型膽堿受體阻滯劑典型代表藥物，能阻斷副交感神經(jīng)對瞳孔括約肌興奮傳導(dǎo)，使括約肌麻痹、引起瞳孔散大、畏光；同時阻斷膽堿能神經(jīng)對睫狀肌的調(diào)節(jié)作用，造成調(diào)節(jié)痙攣，引發(fā)視近困難。COOPER J 等[29]比較了一系列濃度阿托品對瞳孔和調(diào)節(jié)力的影響，發(fā)現(xiàn)0.02%的阿托品滴眼液是不引起的瞳孔散大、畏光和視近模糊等臨床癥狀的最高濃度，在此濃度下，瞳孔平均散大3 mm，平均剩余調(diào)節(jié)力為8 D 以上。此外，阿托品濃度從0.02%降低到0.01%似乎并沒有導(dǎo)致與阿托品相關(guān)的臨床體征或癥狀的減少。不同濃度阿托品產(chǎn)生的睫狀肌麻痹、畏光、近物模糊等不適癥狀，停藥后均能得到恢復(fù)，低濃度阿托品較高濃度阿托品恢復(fù)速度更快。有研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，1%阿托品大概需要6個月恢復(fù)畏光、近物模糊等不適癥狀，0.5%和0.1%的阿托品需要2個月的時間，而0.01%阿托品恢復(fù)速度更快、恢復(fù)得更完全。使用阿托品后出現(xiàn)瞳孔散大、畏光和視近模糊等癥狀，可以佩戴具有紫外線保護的彩色透鏡、太陽鏡或太陽帽等防護措施減輕。

4.2 對眼壓的影響

張曉瑾等[32]通過一項為期1 年的RCT 研究比較了0.1%、0.01%硫酸阿托品滴眼液及對照組（人工淚液）治療近視患者的安全性，結(jié)果顯示對照組、試驗組治療后眼壓均升高，3 組治療前后眼壓差值比較，對照組＞低濃度組＞高濃度組，這說明和人工淚液一樣，阿托品也會引起受試者眼壓的升高，但濃度越高，眼壓的變化越小。董茗[33]通過RCT 研究比較了1.0%與0.01%阿托品滴眼液對近視眼兒童12 個月的眼壓影響情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低濃度組眼壓升高為（1.33±0.24）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），高濃度組眼壓升高為（0.57±0.18）mm Hg，差異有統(tǒng)計學意義，這同樣證明高濃度阿托品更不易引起眼壓的前后波動。BUKHARI J等[34]研究發(fā)現(xiàn)，對于近視兒童局部使用0.01%阿托品滴眼液1 年內(nèi)是安全的，阿托品只會引起眼壓輕微升高，但更長時間的安全性仍然需要更多的研究證實。根據(jù)上述有限的文獻報道可知，阿托品會引起眼壓的升高，但升高的程度是非常有限的，對正常眼壓的近視患者并無影響。但有相關(guān)研究[35]報道，臨床上對眼壓處于臨界值、房角較窄或淺前房的患者，應(yīng)謹慎使用阿托品眼用制劑。

4.3 過敏反應(yīng)

過敏性結(jié)膜炎是長期使用阿托品滴眼液的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為眼紅、眼癢、眼痛、眼瞼紅腫、結(jié)膜充血、結(jié)膜濾泡增生等，可能與藥物刺激或是藥物過敏有關(guān)。WEI S 等[36]、YAM JC 等[37]均研究發(fā)現(xiàn)，阿托品眼用制劑在治療兒童近視過程中發(fā)生不良事件概率極低，僅有小部分近視患者會出現(xiàn)過敏性結(jié)膜炎、過敏性瞼緣炎等問題。其中，低濃度發(fā)生過敏性疾病的概率幾乎為0，高濃度阿托品存在一定過敏性結(jié)膜炎發(fā)生幾率。胡誕寧等[38]發(fā)現(xiàn)，在使用阿托品長期治療中，1%、0.1%濃度阿托品的過敏性結(jié)膜炎發(fā)生率分別為40.7%與9.3%，而0.01%組未發(fā)生過敏性結(jié)膜炎，并建議發(fā)生過敏性結(jié)膜炎后可適當降低阿托品的用藥濃度，同時可酌情輔以適量糖皮質(zhì)激素控制炎癥。

4.4 對瞼板腺和淚膜的影響

對于長期使用阿托品是否會影響青少年的瞼板腺及淚膜功能，造成干眼的發(fā)生，目前仍無定論。根據(jù)相關(guān)的動物實驗研究[39]表明，1%阿托品滴眼液能迅速誘發(fā)兔眼干眼的產(chǎn)生，一般干眼癥狀會在數(shù)周后減弱消失。但為期1 年或1 年以上局部應(yīng)用阿托品的干眼動物試驗尚未見報道。聶莉等[40]發(fā)現(xiàn)，超過2 年使用阿托品者可能對瞼板腺和淚膜產(chǎn)生一定的影響。趙宏偉等[41]發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品滴眼液在6 個月使用期內(nèi)不會導(dǎo)致明顯的干眼和眼壓升高。但這些研究都有一定局限性，例如試驗的觀察時期較短、樣本量不足、許多案例缺乏用藥前的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)等。因此，仍需更多RCT研究來證實阿托品對干眼是否存在影響。

4.5 其他不良反應(yīng)

CHIA A 等[42]發(fā)現(xiàn)，使用0.5%、0.1%和0.01%的3 種濃度的阿托品滴眼液均出現(xiàn)不同程度調(diào)節(jié)滯后，其中0.5%組調(diào)節(jié)幅度下降最為顯著，且停用12 個月后仍未完全恢復(fù)正常。雖然這對近視患者并未造成嚴重的影響，但在未來這種差異是否會持續(xù)并導(dǎo)致老花眼的較早出現(xiàn)仍是問題。宋前方等[43]報道，過長時間使用阿托品眼用制劑會導(dǎo)致的視網(wǎng)膜的光和藥物毒性損傷。因此，對于阿托品的使用需謹慎并密切隨訪，盡量維持較小用量并在合適時機停用1 個月，同時注意對光線的防護，并在治療6 個月后進行電生理檢測，密切關(guān)注因長時間使用阿托品導(dǎo)致的視網(wǎng)膜的光和藥物毒性損傷，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，以確保治療的安全性。

5 0.01%低濃度阿托品的應(yīng)用前景

1%硫酸阿托品是臨床上最常見的濃度，能有效控制近視的發(fā)展，但易出現(xiàn)瞳孔擴大、畏光、調(diào)節(jié)力降低、過敏性結(jié)膜炎等不良反應(yīng)，長期瞳孔擴大可導(dǎo)致視網(wǎng)膜光損害、白內(nèi)障等并發(fā)癥，而且停藥后效果不易鞏固，反彈現(xiàn)象明顯，并不適合臨床推廣和應(yīng)用。低濃度阿托品可以大幅度降低不良反應(yīng)發(fā)生率，也能有效地控制近視進展，提高患者的耐受性和依從性，具有良好臨床應(yīng)用前景。其中0.01%低濃度阿托品目前倍受關(guān)注，也是臨床上比較推薦的兒童近視防控濃度。HIEDA O 等[44]將171 名年齡在6～12 歲的近視小學生隨機分成0.01%阿托品組和安慰劑組，治療24 個月后，發(fā)現(xiàn)安慰劑組的平均等效球鏡（spherical equivalent，SE）下降了-1.48 D，而平均眼軸長度（axial length，AL）增長了0.77 mm；0.01%阿托品組平均的SE 降低了-1.26 D，而平均AL 升高了0.63 mm。試驗中僅3 例患者出現(xiàn)了輕度過敏性結(jié)膜炎，組間發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。由此可以發(fā)現(xiàn)，0.01%的阿托品滴眼液可以安全有效地減輕學齡兒童近視的發(fā)展。SCHITTKOWSKI MP 等[45]在2018 年4 月發(fā)表的《阿托品預(yù)防近視進展實用指南》一文中詳細介紹了0.01%低濃度阿托品防控兒童近視的使用步驟，具體如下：（1）一般起始濃度用0.01%低濃度阿托品滴眼液，每晚睡前滴1 滴。（2）每6 個月復(fù)查，需睫狀肌麻痹驗光，了解屈光度變化情況，連續(xù)觀察2年。（3）如果每年近視進展＜0.5 D則表示近視進展穩(wěn)定，2年后可以停止治療，仍需繼續(xù)觀察近視進展情況；如果2年后近視進展又變快（每年近視進展≥0.5 D），則再重新使用0.01%阿托品滴眼液，同時加強戶外活動。（4）如果開始用一段時間后發(fā)現(xiàn)近視進展仍然很快（每年近視進展≥0.5 D），則需聯(lián)合戶外活動、角膜塑形鏡，或增加阿托品濃度到0.05%等加強近視的防控，一直使用到青春期（一般是14～16 歲）。（5）停藥時逐漸減少阿托品濃度、用量，濃度越高越需避免驟停，避免近視反彈。

6 小結(jié)

我國兒童近視率不斷攀升，已成為關(guān)乎國家和民族未來的大問題。阿托品眼用制劑延緩近視進展的有效性在很多高質(zhì)量臨床研究及動物實驗研究中都得以證實。其對近視控制的效果隨濃度的升高而增強，但不良反應(yīng)及停藥后的反彈效應(yīng)亦隨濃度的升高而增強。低濃度阿托品不僅不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀較輕，停藥后反彈現(xiàn)象不明顯，而且近視防控效果也比較優(yōu)秀，是今后近視研究、近視防控的重點對象。阿托品眼用制劑與角膜塑形鏡聯(lián)合使用效果不僅優(yōu)于單用阿托品，還能避免使用高濃度阿托品產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高患者的耐受性和依從性。目前，我國對于阿托品眼用制劑控制近視進展的使用劑量、用藥濃度尚未達成統(tǒng)一定論，其確切作用機制仍不明確，對不良反應(yīng)的報道存在差異性，且是否存在部分尚不明確的不良反應(yīng)仍未可知，故今后阿托品眼用制劑能否正式成為我國的兒童近視防控指南藥物，仍需要進一步深入研究。