蠕形螨感染與瞼板腺功能障礙的研究進(jìn)展

張婉妮，吳丹巍，白旭東

瞼板腺是存在于上、下瞼纖維性瞼板內(nèi)具有管泡結(jié)構(gòu)和全分泌功能的皮脂腺。瞼板腺通過(guò)瞬目時(shí)擠壓腺體排出瞼酯，瞼酯中有多種脂類和蛋白質(zhì)，脂類可以維持淚膜穩(wěn)定性，蛋白質(zhì)具有抗炎、抗微生物、影響角膜傷口愈合、調(diào)節(jié)淚膜中的脂質(zhì)動(dòng)力學(xué)等功能。瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）是以瞼板腺終末端導(dǎo)管阻塞和（或）瞼脂分泌的質(zhì)和（或）量改變?yōu)橹饕卣鞯穆?、彌漫性瞼板腺病變[1]。眼科疾病、手術(shù)治療、年齡、環(huán)境、眼表微生物等因素在MGD的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用[2]。目前認(rèn)為，亞洲的MGD 發(fā)病率較高，在日本1 項(xiàng)臨床研究[3]中，MGD 在人群中的估計(jì)患病率為74.5%，包括有癥狀和無(wú)癥狀的感染者。人體蠕形螨（demodex）是人類皮膚上最常見(jiàn)的一種永久性的小型寄生螨，寄生于人瞼緣的蠕形螨分為寄居在睫毛毛囊的毛囊蠕形螨和寄居于皮脂腺及瞼板腺的皮脂蠕形螨。近年來(lái)，隨著臨床研究的進(jìn)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)蠕形螨感染與MGD 的發(fā)生密切相關(guān)，了解蠕形螨感染與MGD 的關(guān)系可為MGD 的診治提供新思路，本文就蠕形螨感染與MGD 的相關(guān)性、發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療方法進(jìn)行綜述。

1 蠕形螨感染與MGD的相關(guān)性

蠕形螨是眼瞼微生物環(huán)境的正常組成部分，目前認(rèn)為，蠕形螨致病影響因素為老齡、較差的衛(wèi)生環(huán)境、皮膚屏障受損以及宿主機(jī)體抵抗力下降等[4]。有學(xué)者表示MGD 患者的蠕形螨感率高于健康人群，如陳雪峰[5]對(duì)839 例常見(jiàn)外眼病患者進(jìn)行回顧性研究，認(rèn)為蠕形螨感染與外眼疾病密切相關(guān)；程勝男等[6]運(yùn)用活體共聚焦顯微鏡定量檢測(cè)MGD患者睫毛根部毛囊內(nèi)的蠕形螨，檢出MGD 組蠕形螨陽(yáng)性率高于非MGD 組。一般認(rèn)為，各期蠕形螨均計(jì)數(shù)在內(nèi)，任意一個(gè)眼瞼檢出蠕形螨計(jì)數(shù)達(dá)到3 條/3 根睫毛，即可診斷為蠕形螨感染[7]。

蠕形螨感染會(huì)對(duì)瞼板腺造成物理?yè)p傷，有研究[8]表示，蠕形螨感染與瞼板腺缺失呈正相關(guān)，蠕形螨感染數(shù)量增加，瞼板腺缺失加重。瞼板腺的萎縮和（或）缺失，會(huì)引起瞼脂分泌減少。有學(xué)者[9]在MGD患者中發(fā)現(xiàn)，蠕形螨檢出數(shù)量與瞼板腺分泌難易程度成高度正相關(guān)，而瞼脂分泌的降低則加重眼表刺激癥狀。在1 項(xiàng)納入220 例MGD 患者的研究[10]中，蠕形螨感染的患者眼部瘙癢感、異物感、干澀感等臨床癥狀發(fā)生率遠(yuǎn)高于非感染患者。譚越等[11]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，蠕形螨感染的MGD 患者干眼評(píng)分高于非感染組。從眼表功能評(píng)分觀察，劉佳[12]、鄭宇等[13]多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)感染蠕形螨的患者眼表疾病指數(shù)評(píng)分、瞼緣異常評(píng)分、角結(jié)膜熒光染色（fluorescein staining，F(xiàn)L）評(píng)分均高于未感染組，并認(rèn)為眼部蠕形螨感染數(shù)量越多，MGD 患者眼表的損傷越重。對(duì)于蠕形螨感染的MGD 患者進(jìn)行除螨治療，能減少眼部蠕形螨數(shù)量，并有效緩解眼表刺激癥狀[14]，進(jìn)一步說(shuō)明蠕形螨感染會(huì)影響眼表功能。

2 蠕形螨感染相關(guān)的MGD發(fā)病機(jī)制

MGD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多因素導(dǎo)致的疾病[15]，目前認(rèn)為，蠕形螨感染引起MGD 的發(fā)病機(jī)制主要包括以下3 種。（1）直接損傷及物理性損傷：毛囊蠕形螨以角質(zhì)蛋白為食，并可吞食毛囊上皮細(xì)胞，使毛囊擴(kuò)張，睫毛脫落。皮脂蠕形螨以脂肪細(xì)胞、皮脂腺分泌物為食[16]，使腺體萎縮或缺失，瞼脂的量大幅度減少，進(jìn)而影響淚液的穩(wěn)定性。蠕形螨自身、尸體及其排泄物阻塞瞼板腺開(kāi)口，阻礙瞼脂正常排放[17]；蠕形螨的跗骨爪和鋒利的口器，能夠?qū)γ壹安€板腺造成機(jī)械性的損傷[18]。（2）病原微生物載體：蠕形螨可成為病原微生物及細(xì)菌的載體[19]，進(jìn)而誘發(fā)一系列炎性反應(yīng)或產(chǎn)生炎癥因子，改變瞼脂的成分，致使瞼酯黏滯度增加引起瞼板腺阻塞。（3）免疫反應(yīng)：蠕形螨作為異物可引起局部異物性肉芽腫反應(yīng)，還具有影響皮脂細(xì)胞免疫反應(yīng)相關(guān)因子的能力[18]。

3 蠕形螨感染相關(guān)的MGD治療

3.1 西醫(yī)治療

3.1.1 物理治療 物理治療是MGD 的常規(guī)治療方法，主要有以下4 種。（1）熱敷療法：是一種可行性較高的物理治療，一般采用40℃～45℃，熱敷5～10 min可軟化瞼酯，因溫度高于37℃則不利于蠕形螨生長(zhǎng)[20]，熱敷在軟化瞼脂的同時(shí)也可抑制蠕形螨生存。（2）瞼板腺按摩：通過(guò)疏通阻塞于瞼板腺的瞼脂，促進(jìn)異常脂質(zhì)的排出和正常脂質(zhì)的分泌，增強(qiáng)淚膜脂質(zhì)層的穩(wěn)定性并改變?nèi)湫悟纳姝h(huán)境。（3）強(qiáng)脈沖光療法（intense pulsed light，IPL）：IPL 通過(guò)光熱作用熔化瞼脂，抑制炎癥因子并殺滅微生物。CHENG SN 等[21]對(duì)IPL 治療眼部蠕形螨感染的MGD 患者進(jìn)行了回顧性研究，通過(guò)活體共聚焦顯微鏡檢查瞼板腺微結(jié)構(gòu)和蠕形螨感染情況，認(rèn)為IPL 治療后，蠕形螨的數(shù)量顯著減少。（4）瞼板腺熱脈動(dòng)系統(tǒng)：是治療MGD 的新興方法，通過(guò)定位性加熱和機(jī)械性按摩疏通阻塞的瞼板腺，其安全性和有效性得到了國(guó)外多篇文獻(xiàn)研究[22-23]證實(shí)，目前我國(guó)臨床使用較少。

3.1.2 外用藥物 茶樹(shù)油制劑為目前除螨的主要治療方法，茶樹(shù)油制劑中的松油烯-4-醇（terpinen-4-ol，T4O）被認(rèn)為是殺螨的主要活性成分[24]。有研究[25]表示，T4O 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷寄生蟲(chóng)中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿酯酶來(lái)殺死蠕形螨，此外，T4O 還具有抗菌和抗真菌作用。并有學(xué)者[26]通過(guò)劑型改良，研制出5%茶樹(shù)油眼膏，其能滲入眼表但不會(huì)引起眼部刺激癥狀和眼表?yè)p害，有利于臨床治療推廣。此外，4%匹羅卡品凝膠、硫軟膏、1%氧化汞軟膏也作為治療蠕形螨的常用藥物[27]。甲硝唑凝膠劑也可應(yīng)用于蠕形螨治療，其使用濃度為1%～2%[28]，但該藥目前無(wú)市場(chǎng)化制劑且存在超適應(yīng)癥的問(wèn)題。對(duì)于中重度MGD 和蠕形螨感染患者均會(huì)繼發(fā)眼部炎癥，臨床常用抗菌藥對(duì)癥治療。ARITA R 等[29]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素滴眼液不僅可以改善眼瞼炎癥并增加了淚膜脂質(zhì)層的質(zhì)量和數(shù)量，以及淚膜的穩(wěn)定性，副反應(yīng)雖多，但均為眼睛刺痛等輕微且短暫的問(wèn)題，故認(rèn)為阿奇霉素滴眼液為安全有效的。但抗生素不宜長(zhǎng)期使用，會(huì)產(chǎn)生耐藥菌株?？寡姿幬镆话闶褂锰瞧べ|(zhì)激素類或非甾體類抗炎藥，糖皮質(zhì)激素常用妥布霉素地塞米松滴眼液、氟米龍滴眼液等，具有較好的抗炎效果，也可改善癥狀及體征，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)出現(xiàn)白內(nèi)障、青光眼、感染等并發(fā)癥；非甾體類抗炎藥的抗炎效果較糖皮質(zhì)激素弱，作用溫和，常用的有雙氯芬酸鈉滴眼液和普拉洛芬滴眼液等。

3.1.3 口服藥物 甲硝唑、奧硝唑[30]為傳統(tǒng)的除螨口服藥物，但服用后不良反應(yīng)較多，并且會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，故不可長(zhǎng)期服用。此外，口服伊維菌素也為常用的除螨方法，研究[31]認(rèn)為，其具有廣譜抗寄生蟲(chóng)的作用，安全性也能得到保障。有學(xué)者[32]通過(guò)分析350 名受試者，認(rèn)為補(bǔ)充ω-3 脂肪酸可改善MGD 體征和癥狀。ω-3 脂肪酸能轉(zhuǎn)化為抑制炎癥的前列腺素E3和白三烯，既能減少內(nèi)源性總膽固醇合成，亦能促進(jìn)其分解，進(jìn)而改善瞼脂質(zhì)量[33]。

3.2 中藥治療

中藥治療多選用有清熱祛濕殺蟲(chóng)功效的中藥。有學(xué)者[34]用30 種中藥提取物進(jìn)行體外殺螨，其中11 種中藥提取物均能在30 min 內(nèi)殺死全部供試蠕形螨。百部是用于殺蟲(chóng)除螨較廣泛的藥物，其有效性及無(wú)毒副作用的優(yōu)點(diǎn)有多篇研究報(bào)道。如崔春權(quán)等[35]發(fā)現(xiàn)，復(fù)方百部霜有較好的除螨效果；李朝品等[36]通過(guò)體外抑殺人體蠕形螨的實(shí)驗(yàn)，表示百特藥液有較強(qiáng)的殺蟲(chóng)作用，在體外10 min內(nèi)可將蠕形螨全部殺死，優(yōu)于對(duì)照組的甲硝唑溶液和伊維菌素溶液。田曄等[37]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蒲公英提取物殺螨效果優(yōu)于百部提取液，并認(rèn)為蒲公英在皮膚上應(yīng)用具有較好的安全性。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[38]認(rèn)為，黃柏有抗菌作用，并有研究[39]表示，其殺螨時(shí)間明顯小于百部。大黃具有抗炎、抗病原微生物作用，陳殿學(xué)等[40]研究表示，復(fù)方大黃膏除螨作用較強(qiáng)。對(duì)于毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨，不同中藥及不同濃度的效果也不盡相同。潘依寧等[41]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于毛囊蠕形螨藿香抑殺時(shí)間相對(duì)最短；而對(duì)于皮脂蠕形螨，艾葉效果較好。趙亞娥等[42]研究表示，相同濃度下，薄荷油對(duì)皮脂蠕形螨的殺滅作用強(qiáng)于毛囊蠕形螨，但薄荷油是通過(guò)神經(jīng)毒性和直接毒性除螨，高濃度薄荷油對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有副作用，故認(rèn)為混合感染下最適濃度為12.5%。

中藥復(fù)方的運(yùn)用，主要以清熱除濕、殺蟲(chóng)止癢為主要治法。如矯紅等[43]對(duì)蠕形螨感染的MGD 患者使用外熏、外擦加口服自擬銀花清毒湯，患者異物感及瞼脂性狀、排出難易程度明顯改善。段海霞等[44]對(duì)蠕形螨感染的MGD 患者使用常規(guī)治療聯(lián)合抗炎除螨方，可明顯改善癥狀，降低蠕形螨檢出率和FL 評(píng)分結(jié)果，并提高淚膜破裂時(shí)間（tear film break up time，BUT）和淚液分泌水平。

3.3 綜合治療

張斌等[14]在為期17 個(gè)月的前瞻性研究中，對(duì)MGD 患者的264 只眼進(jìn)行綜合除螨治療（熱敷按摩眼瞼、清潔瞼緣、5%茶樹(shù)油濕巾聯(lián)合妥布霉素地塞米松眼膏局部擦拭瞼緣、口服奧硝唑片）后，患者蠕形螨感染陽(yáng)性率降低。同時(shí)，F(xiàn)L評(píng)分和BUT 均明顯好轉(zhuǎn)。陳迪等[45]采用熱敷、清潔瞼緣、人工淚液配合短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的綜合治療后，蠕形螨數(shù)量減少，主觀癥狀評(píng)分、BUT 及FL 評(píng)分明顯改善。吳越等[46]通過(guò)對(duì)老年MGD 患者進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，認(rèn)為瞼板腺熱疏通后用茶樹(shù)油濕巾與0.02%氟米龍滴眼液的聯(lián)合治療方案能夠有效殺螨，并且緩解眼表癥狀。呂學(xué)鋒等[47]通過(guò)優(yōu)化強(qiáng)脈沖光聯(lián)合茶樹(shù)精油眼貼進(jìn)行為期6 周的治療后，蠕形螨檢出數(shù)量降低，體征及癥狀評(píng)分下降，并且瞼板腺開(kāi)口未見(jiàn)脂栓，瞼脂變得清亮易排出。王夢(mèng)格等[48]對(duì)55 例患者進(jìn)行IPL 聯(lián)合瞼板腺按摩的治療，可安全有效地改善主觀癥狀及瞼板腺功能，降低蠕形螨數(shù)量及眼表?yè)p害。賈正品等[49]使用局部抗炎滴眼液、甲硝唑注射液擦拭瞼緣，苦參、冰片熏蒸聯(lián)合瞼板腺按摩，內(nèi)服中藥湯劑的中西醫(yī)結(jié)合療法，亦取得良好效果。

4 小結(jié)

目前大部分研究認(rèn)為，蠕形螨的感染是通過(guò)物理性損傷、炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)的途徑促進(jìn)MGD 的發(fā)生發(fā)展。蠕形螨感染的眼表癥狀與結(jié)膜炎等其他眼表疾病癥狀相似，并且激光掃描共聚焦顯微鏡較光學(xué)顯微鏡普及率低，所以臨床上蠕形螨感染的假陰性結(jié)果及漏診率較高。對(duì)于長(zhǎng)期使用常規(guī)治療而無(wú)法收獲較好療效的眼表疾病，可使用除螨進(jìn)行治療性診斷。對(duì)于蠕形螨感染相關(guān)的MGD 尚未形成系統(tǒng)化的治療方案，目前以物理治療及外用藥物為主。使用較多的茶樹(shù)精油制劑，市場(chǎng)產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊且價(jià)格較高。中藥外治顯示出更多的可開(kāi)發(fā)性及更優(yōu)的性價(jià)比，但現(xiàn)在中藥對(duì)于蠕形螨的抑殺實(shí)驗(yàn)多局限于體外，缺少相關(guān)大樣本的臨床研究。因此，相關(guān)治療方案還需要進(jìn)一步研究探討。