孕哺期補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素補(bǔ)充劑對母嬰健康影響的研究進(jìn)展

羅小琴，余文璐，李國華，劉興會，汪之頊

(1 西安交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品安全系，西安 710061；2 四川大學(xué)華西醫(yī)院第二醫(yī)院產(chǎn)科，成都 610044；3 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院婦幼衛(wèi)生系，南京 211166)

孕產(chǎn)婦營養(yǎng)不僅關(guān)系母體自身健康，還與胎/嬰兒的生長發(fā)育及其成年后慢性疾病的風(fēng)險密切相關(guān)。由于營養(yǎng)知識欠缺[1]、飲食習(xí)慣[2]和地理環(huán)境的差異[3]等因素，目前我國孕哺期婦女膳食結(jié)構(gòu)不均衡的現(xiàn)象比較普遍，存在孕前超重肥胖與孕期體重增加過多[4-5]和微量營養(yǎng)素攝入不足[6-8]的雙重負(fù)擔(dān)。其中，微量營養(yǎng)素缺乏可影響妊娠期母體正常生理功能，增加流產(chǎn)、死產(chǎn)、出生缺陷等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，甚至對子代遠(yuǎn)期心肺功能、免疫功能、神經(jīng)發(fā)育與認(rèn)知產(chǎn)生不良影響[9]。因此，保障妊娠期科學(xué)合理攝入多種微量營養(yǎng)素是確保母嬰健康的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[10]。目前，許多國家將葉酸和(或)鐵作為妊娠期常規(guī)營養(yǎng)補(bǔ)充劑[11]，但孕婦多種微量營養(yǎng)素攝入量不足的情況仍較普遍[12-15]。2020年WHO建議孕期婦女應(yīng)補(bǔ)充包含鐵與葉酸在內(nèi)的至少13種微量營養(yǎng)素[16]。過量攝入微量營養(yǎng)素也會對母體及胎兒造成不良影響，如孕婦胃腸道不良反應(yīng)甚至胎兒出生缺陷等。中國營養(yǎng)學(xué)會推薦，營養(yǎng)素補(bǔ)充適量是關(guān)鍵，尤其是處于特殊時期的孕產(chǎn)婦，應(yīng)當(dāng)在充足且平衡膳食的基礎(chǔ)上，使用營養(yǎng)補(bǔ)充劑適量補(bǔ)充所需營養(yǎng)素[17-18]。因此，本文對國內(nèi)外孕哺期女性使用多種微量營養(yǎng)素補(bǔ)充劑(MMS，至少包含3種微量營養(yǎng)素)對母嬰健康的影響進(jìn)行綜述，為這一特殊人群科學(xué)補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素提供理論依據(jù)和參考指導(dǎo)。

1 妊娠期補(bǔ)充MMS對母親和子代的影響

1.1 對母親健康的影響

妊娠期補(bǔ)充MMS對于母親健康影響的研究較多，主要集中在孕婦自身營養(yǎng)狀況、孕期并發(fā)癥風(fēng)險以及短期妊娠結(jié)局等方面。

1.1.1 孕婦營養(yǎng)狀況 在妊娠期，母親攝入的營養(yǎng)既要滿足自身的需要，還要滿足不斷生長的胎兒的營養(yǎng)需求，很容易發(fā)生微量營養(yǎng)素缺乏，尤其是在中低收入國家或地區(qū)的孕婦中更加常見，而合理補(bǔ)充MMS可以改善孕婦微量營養(yǎng)素狀況。一項在孟加拉國農(nóng)村的研究發(fā)現(xiàn)在孕早期(10w)和孕晚期(32w)補(bǔ)充MMS均可以改善孕婦的微量營養(yǎng)素缺乏[19]。同時，孕期補(bǔ)充MMS和DHA顯著改善孕婦的維生素D和紅細(xì)胞DHA水平[20]。孕期體重增長(GWG)是反映孕婦營養(yǎng)狀況的一個重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充MMS增加了坦桑尼亞孕婦的GWG，并降低了GWG(嚴(yán)重)不足的風(fēng)險[21]。此外，補(bǔ)充MMS對母體能量代謝有一定影響，孕期補(bǔ)充多種微量元素可以穩(wěn)定母體線粒體DNA拷貝數(shù)，提高母體線粒體效率[22]。在貧血方面，我國學(xué)者對西藏農(nóng)村、陜西貧困地區(qū)以及北方5縣城婦女進(jìn)行的干預(yù)研究表明，與單純?nèi)~酸補(bǔ)充組相比，產(chǎn)前補(bǔ)充葉酸-鐵劑(IFA)或者M(jìn)MS均可以顯著增加孕婦血紅蛋白濃度，降低孕晚期貧血的發(fā)生風(fēng)險[23-25]。與IFA補(bǔ)充相比，MMS補(bǔ)充在對孕婦血紅蛋白濃度影響方面沒有顯示出明顯的優(yōu)勢[19,26]。以上研究說明，盡管干預(yù)的人群不同，與產(chǎn)前單一補(bǔ)充葉酸相比，IFA、MMS均可以改善孕晚期貧血，但是后兩者改善孕婦妊娠期貧血的差異不顯著。因此，有研究指出，從含60 mg鐵的IFA過渡到只含30 mg鐵的MMS不會增加母體貧血的風(fēng)險[27]。

良好的免疫是孕婦營養(yǎng)狀態(tài)的另外一項重要指標(biāo)。免疫平衡的維護(hù)需要依靠多種營養(yǎng)素的聯(lián)合作用，各種微量營養(yǎng)素也深度參與并影響了免疫功能的強(qiáng)弱。研究表明，血清硒水平在妊娠期間逐漸下降，而且這種自然下降隨著COVID 19感染而增強(qiáng)[28]。此外，硒對于孕期或產(chǎn)后一些自身免疫性疾病也具有有益作用。一項針對甲狀腺炎孕婦的隨機(jī)臨床對照試驗(RCT)結(jié)果表明，補(bǔ)充硒蛋氨酸可降低妊娠期間甲狀腺相關(guān)自身抗體滴度和產(chǎn)后甲狀腺炎的復(fù)發(fā)[29]。

1.1.2 孕期并發(fā)癥風(fēng)險 近年來，妊娠期代謝性疾病，如妊娠高血壓、妊娠期糖尿病(GDM)等的發(fā)病率逐年上升。我國一項大型RCT的二次分析研究結(jié)果表明，妊娠前3個月服用MMS可使妊娠高血壓及其兩種亞型(早發(fā)性和遲發(fā)性)的發(fā)生率降低23%～55%[30]。相對于單一補(bǔ)充葉酸，孕早期補(bǔ)充MMS可以顯著降低妊娠高血壓的風(fēng)險[31]。國內(nèi)外學(xué)者對微量營養(yǎng)素補(bǔ)充防治GDM的效果多持積極意見。其中，Ibrahim I[32]綜述總結(jié)，補(bǔ)充益生菌、omega-3脂肪酸、肌醇、維生素D、硒、鋅和鎂等均可以一定程度或直接或間接改善孕期血糖代謝。然而，也有文獻(xiàn)報道，在孕前及整個孕期補(bǔ)充肌醇、益生菌和多種微量營養(yǎng)素對GDM的發(fā)生率沒有影響[33]，在經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)的地區(qū)，孕期補(bǔ)充MMS甚至?xí)黾覩DM的發(fā)病風(fēng)險[34]。盡管大多數(shù)證據(jù)表明，孕期補(bǔ)充MMS可能有助于降低GDM的發(fā)病率，但需要從不同種族背景和不同風(fēng)險因素進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評估其對孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的影響。

1.1.3 妊娠結(jié)局 MMS補(bǔ)充孕產(chǎn)婦與單純?nèi)~酸補(bǔ)充組相比，流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)，以及孕產(chǎn)婦死亡率方面的差異很小[35]。關(guān)于MMS補(bǔ)充對早產(chǎn)的影響，Godfrey等[33]研究表明，在孕前和整個妊娠期間服用含有多種微量營養(yǎng)素的營養(yǎng)配方，可以改善妊娠結(jié)局，降低早產(chǎn)的發(fā)生。然而，一項越南的研究結(jié)果與之不同，與單獨使用葉酸補(bǔ)充劑相比，母親孕前每周接受MMS或IFA對早產(chǎn)沒有影響[15]。這可能與接受干預(yù)的時長不一致以及MMS組樣本量不足、受孕前失訪率較高有關(guān)。至于MMS補(bǔ)充對母親遠(yuǎn)期健康結(jié)局的影響，目前尚無相關(guān)證據(jù)。

1.2 對子代健康的影響

孕前和孕期補(bǔ)充MMS對子代健康的影響主要集中在出生體重、早產(chǎn)、胎兒/新生兒死亡、出生缺陷、早期免疫力以及遠(yuǎn)期健康方面。

1.2.1 出生體重和早產(chǎn) 國內(nèi)外研究均表明，產(chǎn)前補(bǔ)充MMS可以顯著降低新生兒低出生體重的發(fā)生[36-37]。但對于小于胎齡兒(SGA)方面，多項系統(tǒng)綜述研究結(jié)果存在爭議。Haider等[38]發(fā)現(xiàn)，與IFA相比，孕期補(bǔ)充MMS在減少SGA方面具有顯著益處，在BMI超過22 kg/m2的女性中，補(bǔ)充MMS者分娩SGA嬰兒的幾率降低了9%。而另外兩項研究并沒有發(fā)現(xiàn)其益處[39-40]。這可能與人口背景，地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平等有關(guān)。在收入較低的人群中，MMS補(bǔ)充可以有效減少SGA風(fēng)險,增加出生體重，而且這種優(yōu)勢至少持續(xù)到幼兒時期[41]。在早產(chǎn)方面，一項包含17項RCT研究，涉及14個中低收入國家112 953名孕婦的系統(tǒng)性綜述結(jié)果顯示[42]，對于孕前BMI<18.5 kg/m2的孕婦，MMS補(bǔ)充，尤其是在孕20w之前補(bǔ)充，可以顯著降低早產(chǎn)的風(fēng)險。

1.2.2 胎兒/新生兒死亡 WHO關(guān)于懷孕體驗的產(chǎn)前保健建議中主張[16],與補(bǔ)充IFA相比，孕期補(bǔ)充MMS與較低圍產(chǎn)期死亡事件的發(fā)生相關(guān)。我國學(xué)者的研究結(jié)果支持這一建議[43]。孕期補(bǔ)充MMS可以通過延長孕周和改善宮內(nèi)生長條件，減少女嬰出生6周后的死亡率[44]。與單獨補(bǔ)充鐵和葉酸相比，包含鐵和葉酸的MMS可顯著降低女嬰新生兒期死亡率[45]。在孟加拉國貧困社區(qū)的孕婦中開展的一項研究結(jié)果[46]與之相似，早期MMS補(bǔ)充相較于單獨補(bǔ)充鐵和葉酸可以顯著降低嬰兒死亡率(HR=0.31,95%CI：0.13，0.72)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，給孕婦補(bǔ)充大約 1倍RDA量的MMS，結(jié)果并未降低死產(chǎn)以及早期和晚期新生兒死亡[47]。

1.2.3 出生缺陷 葉酸缺乏是胎兒神經(jīng)管畸形的高危風(fēng)險因素，然而其他微量營養(yǎng)素，如維生素A、B族維生素及鋅等的缺乏對出生缺陷也存在較大影響。2013—2018年北京某妊娠登記隊列的結(jié)果顯示，與未補(bǔ)充的女性相比，不管是葉酸還是MMS補(bǔ)充都降低了肢體缺陷的患病率，但除馬蹄外翻足外，葉酸補(bǔ)充不能降低對其他肢體缺陷的發(fā)生風(fēng)險，而MMS補(bǔ)充可以降低30%～50%[48]，這表明與單純?nèi)~酸補(bǔ)充相比，含葉酸的MMS在降低肢體缺陷風(fēng)險方面更有優(yōu)勢。另一項對孕期葉酸補(bǔ)充與胎兒先天性心臟缺陷風(fēng)險的研究同樣發(fā)現(xiàn)，母體圍孕期單獨補(bǔ)充MMS可以降低后代患冠心病的風(fēng)險，特別是危重冠心病，而且受孕前即開始補(bǔ)充可以發(fā)揮更大的保護(hù)作用[49]。

1.2.4 早期免疫力 免疫細(xì)胞的增殖和分化依賴于微量營養(yǎng)素的足量供給，孕期尤其是營養(yǎng)不良孕婦補(bǔ)充MMS，可能會有助于改善嬰兒免疫發(fā)育以及疫苗的應(yīng)答反應(yīng)。母親孕早期補(bǔ)充MMS可以增強(qiáng)子代出生后對輪狀病毒疫苗的抗體反應(yīng)[50]，同時，還可增強(qiáng)嬰兒早期對白喉-破傷風(fēng)-百日咳疫苗的抗體反應(yīng)[51]。近年來，研究者不斷建議重視微量營養(yǎng)素對免疫接種的保護(hù)作用，MMS是提高疫苗免疫效果的輔助干預(yù)措施[52-53]。然而，其對兒童早期發(fā)燒、腹瀉或急性下呼吸道感染的發(fā)生目前未觀察到有益作用[54]。

1.2.5 遠(yuǎn)期健康 健康和疾病發(fā)育起源學(xué)說(DOHaD理論)提示，妊娠期包括鐵、葉酸在內(nèi)的多種微量營養(yǎng)素缺乏，不但會直接影響子代的生長發(fā)育和認(rèn)知，還可以通過改變胎兒下丘腦-垂體-腎上腺素軸應(yīng)答以及表觀遺傳學(xué)等機(jī)制，永久地改變子代對疾病的易感性，增加成年期慢性疾病的發(fā)生。產(chǎn)前補(bǔ)充MMS可適度增加子代出生6個月后的體重和身長Z評分[20,34,55]，還可以影響母親的代謝和妊娠期的炎癥水平，進(jìn)而影響兒童的Z評分，改善子代兒童期和成年期的健康狀態(tài)[56]。然而，也有研究顯示，與只補(bǔ)充鐵和葉酸相比，產(chǎn)前補(bǔ)充MMS并不能增加兒童的體重和身長Z評分[57]，即使是補(bǔ)充含有1～2倍RDA的18種微量營養(yǎng)素的補(bǔ)充劑，也不能顯著改變子代在4～6歲時的Z評分和身體成分[58]，其益處可能僅在較小年齡時(1～2.5歲)，而這些差異在年齡較大時并未持續(xù)(2.5～8.5歲)[43,59-60]。妊娠期補(bǔ)充MMS還與子代的智力水平相關(guān)。一項對酒精暴露女性子代注意力調(diào)節(jié)影響的研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期補(bǔ)充MMS可以改善男性子代學(xué)齡前的刺激反應(yīng)時間，使男孩反應(yīng)更準(zhǔn)確，縮短反應(yīng)潛伏期[61]。另外一項對中國西部農(nóng)村2個縣2 118名青少年為期14年的隨訪研究提示，妊娠期MMS補(bǔ)充組孕婦的子代韋氏智力得分高于IFA組或單獨補(bǔ)充葉酸組，在全量表智商方面也觀察到顯著差異[62]。另外，在兒童的肺活量和肺功能方面，與鐵和葉酸補(bǔ)充相比，妊娠期間多次補(bǔ)充MMS對8.5歲尼泊爾兒童沒有影響[63]。

2 哺乳期補(bǔ)充MMS對產(chǎn)婦和子代的影響

哺乳期女性對微量營養(yǎng)素的需要量顯著增加，有的甚至高于孕期需要量，產(chǎn)后單一或混合補(bǔ)充微量營養(yǎng)素是安全的，可以增加母乳中相關(guān)營養(yǎng)素的含量，有益于母乳喂養(yǎng)健康。一項針對德國70名健康哺乳期婦女的隨機(jī)雙盲臨床試驗結(jié)果顯示，補(bǔ)充多種微量營養(yǎng)素、葉黃素和DHA可增加母乳中多種營養(yǎng)素的含量：DHA(30%，占總?cè)橹舅岬谋壤?，25-OH-維生素D(24%)、維生素B12(12%)、葉黃素(4%)和β-胡蘿卜素(49%)，而同型半胱氨酸減少[64]。另一項研究顯示，哺乳期每天攝入多種微量營養(yǎng)素(提供80%～100% RDA的維生素和礦物質(zhì))持續(xù)180天，對子代6月齡時的身長Z評分沒有影響，但會改善母親自身的營養(yǎng)狀況[65]。另外，產(chǎn)后6w內(nèi)補(bǔ)充MMS對子代各種營養(yǎng)不良結(jié)局，腹瀉、感冒、急性上呼吸道感染、貧血等的發(fā)病率均沒有影響，但可以改善哺乳期低齡產(chǎn)婦血漿血紅蛋白、銅和鋅的濃度[55,66]。未來的研究應(yīng)關(guān)注母乳微量營養(yǎng)素濃度外的更多數(shù)據(jù)，如母嬰發(fā)病率、不良反應(yīng)、母親滿意度、過量補(bǔ)充的風(fēng)險以及微量營養(yǎng)素與其他結(jié)果之間潛在的相互作用等，來評估MMS對母乳喂養(yǎng)婦女自身和子代健康的短期和長期結(jié)局。

3 結(jié)論與展望

孕哺期婦女營養(yǎng)狀況對母體健康及胎/嬰兒的生長和發(fā)育具有重要影響?，F(xiàn)有國內(nèi)外研究結(jié)果提示，對妊娠期婦女給予包含鐵、葉酸在內(nèi)的MMS補(bǔ)充，對母體自身健康及胎/嬰兒近、遠(yuǎn)期健康都具有積極作用。目前黨和國家高度重視婦女事業(yè)發(fā)展，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》也提出要“提高婦幼健康水平”“實施母嬰安全計劃，倡導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育”，未來的研究應(yīng)側(cè)重于評估在孕哺期人群中MMS的可接受性、可行性和成本效益，評估不同孕期MMS補(bǔ)充的適宜劑量，為孕哺期女性提供更加精確、合理、有效的營養(yǎng)補(bǔ)充方案。