慢性阻塞性肺疾病向“前”發(fā)展

白亞虎，高勝寒，紀(jì)思禹，尚金鈺，董延春，寧康*

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科常見的一類慢性氣道疾病，其特征是不可逆的氣流受限和持續(xù)的呼吸道癥狀。COPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，通常認(rèn)為吸煙等有害顆?；蛴泻怏w顯著暴露導(dǎo)致的氣道氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)是COPD發(fā)病的主要機(jī)制，同時(shí)遺傳、年齡和性別、肺的生長和發(fā)育、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等因素也在發(fā)病過程中發(fā)揮了一定作用。

目前，COPD已經(jīng)成為世界第三大死亡原因，據(jù)報(bào)道，全球30歲以上人群COPD患病率約為11.7%［1］。2018年王辰院士牽頭的“中國成人肺部健康研究”調(diào)查結(jié)果顯示，我國40歲以上人群患病率高達(dá)13.7%，總患病人數(shù)近1億［2］。另外，COPD患病率會(huì)隨著年齡增長急劇上升，在我國老齡化程度日益加深的背景下，COPD帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)會(huì)進(jìn)一步加重。如何更好地預(yù)防和管理COPD，降低其患病率和死亡率，是臨床研究和基礎(chǔ)研究的重大任務(wù)。2021年新發(fā)布的慢性阻塞性肺疾病全球倡議（the global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）提出了一個(gè)新的概念：慢性阻塞性肺疾病前期（pre-COPD）［3］，這個(gè)概念不僅標(biāo)志著COPD的研究領(lǐng)域向疾病前期進(jìn)行了發(fā)展，同時(shí)也意味著COPD的防治理念向預(yù)防和早期干預(yù)進(jìn)行了轉(zhuǎn)變。這將對(duì)改善COPD患者的預(yù)后產(chǎn)生積極影響，進(jìn)而達(dá)到降低COPD患病率和死亡率的目的。

本文文獻(xiàn)檢索策略：以“Pre-COPD，Early COPD，Mild COPD”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“慢性阻塞性肺疾病前期、早期慢性阻塞性肺疾病、輕度慢性阻塞性肺疾病”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普網(wǎng)。檢索時(shí)間為建庫至2022年6月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病前期或早期慢性阻塞性肺疾病或輕度慢性阻塞性肺疾病的臨床研究、基礎(chǔ)研究，與本研究主題有關(guān)的指南/共識(shí)、綜述。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：與研究問題無關(guān)、重復(fù)發(fā)表、無法找到全文信息的文獻(xiàn)，質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1 pre-COPD的發(fā)展歷程

1.1 GOLD 0期 1998年，美國國家心肺和血液病研究所、美國國立衛(wèi)生研究院和世界衛(wèi)生組織共同合作，在遵循循證醫(yī)學(xué)原則的前提下啟動(dòng)了GOLD，其目的是提高人們對(duì)COPD的認(rèn)識(shí)，促使參與醫(yī)療的各方面人員共同努力來促進(jìn)COPD的預(yù)防和管理。2001年GOLD頒布了第一版報(bào)告：慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預(yù)防全球策略（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of COPD），在這份報(bào)告中根據(jù)氣流受限程度，將COPD分為四個(gè)階段即0期：“高?！彪A段；Ⅰ期：輕度COPD；Ⅱ期：中度COPD；Ⅲ期：重度COPD［4］。其中GOLD 0期（GOLD stage 0）的特征可以概括為：存在危險(xiǎn)因素（吸煙）和癥狀（慢性咳嗽和咳痰），且肺功能檢查未發(fā)現(xiàn)氣流受限的表現(xiàn)。對(duì)于一些人而言，GOLD 0期似乎還不是一個(gè)健康問題，但是這一階段著重強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別處于“危險(xiǎn)”中的人群，并且在發(fā)展為氣流受限之前進(jìn)行干預(yù)。然而，在2006年GOLD修訂版中這一概念被刪除，原因主要有兩點(diǎn)：（1）GOLD 0期人群的特征差異較大；（2）并不是所有GOLD 0期人群最終會(huì)出現(xiàn)氣流受限［5-6］。

1.2 GOLD-Unclassified（Global Initiative for Obstructive Lung Disease-Unclassified，GOLD-U） 雖然GOLD 0期的概念被刪除了，但大家發(fā)現(xiàn)沒有氣流受限但有慢性呼吸道癥狀的吸煙者更容易患有嚴(yán)重的呼吸道疾病，這一現(xiàn)象引起了越來越多的臨床和科研工作者的關(guān)注。2011年，WAN等［7］首次嘗試描述這部分群體的臨床特點(diǎn)與影像學(xué)特征，他們將吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）≥0.7且FEV1≤80%預(yù)計(jì)值（%pred）的吸煙者定義為GOLD-U，證實(shí)了體質(zhì)指數(shù)（BMI）會(huì)影響肺功能，使FEV1和FVC成比例降低，但是FEV1/FVC卻可能保持在參考范圍內(nèi)；同時(shí)研究還描述了GOLD-U群體的以下特點(diǎn)：（1）在GOLD-U群體中肺總量（TLC）和功能殘氣量（FRC）與BMI的關(guān)系不大；（2）種族（非裔美國人）、性別、糖尿病、充血性心力衰竭均有助于預(yù)測GOLD-U群體的發(fā)病。雖然這個(gè)觀點(diǎn)和定義未能在以后的研究中被深入探索，但是WAN等［7］研究讓大家認(rèn)識(shí)到GOLD-U群體有一些不同于COPD患者的特點(diǎn)。

1.3 pre-COPD 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，人們認(rèn)識(shí)到在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，一般會(huì)經(jīng)歷一個(gè)過渡階段，即從正常狀態(tài)到疾病狀態(tài)的特殊階段，正確認(rèn)識(shí)這一階段，并加以管控和干預(yù)，對(duì)預(yù)防疾病的進(jìn)展有著非常重要的意義。所以，在高血壓和糖尿病的預(yù)防和診療中，臨床越來越重視高血壓前期和糖尿病前期的管理［8-9］。對(duì)于COPD，有些“高?！比巳翰环夏壳癈OPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著時(shí)間的推移，這部分人群出現(xiàn)氣流受限的風(fēng)險(xiǎn)增高［5］。為了更好地識(shí)別這部分人群，在借鑒了醫(yī)學(xué)其他領(lǐng)域分類方法的基礎(chǔ)上，2018年，CELLI等［5］建議改進(jìn)COPD的分類并提出pre-COPD的概念，2020年，HAN等［10］再次建議引入pre-COPD的概念，之所以形成這樣的概念，是因?yàn)槿藗冊(cè)絹碓角逦卣J(rèn)識(shí)到：當(dāng)以肺功能定義的氣流受限發(fā)生時(shí)，肺部已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重的呼吸道損傷。這種損傷的病理改變多集中在內(nèi)徑<2 mm的小氣道內(nèi)，且隨著時(shí)間延長，病理損傷會(huì)逐漸累積加重，直至出現(xiàn)持續(xù)性氣流受限。2021-11-15發(fā)布的GOLD 2022版報(bào)告澄清了四個(gè)容易混淆的概念，其中包括早期慢性阻塞性肺疾病（early COPD）、輕度慢性阻塞性肺疾病（mild COPD）、年輕人中的慢性阻塞性肺疾?。–OPD in young people）、pre-COPD。2022年 MARTINEZ等［11］進(jìn)一步詳細(xì)闡釋了以上四個(gè)概念，并提出對(duì)pre-COPD患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照藥物臨床試驗(yàn)的必要性。至此，pre-COPD這一概念正式步入了大家的視野。COPD相關(guān)概念的特點(diǎn)見表 1［12］。

表1 COPD相關(guān)概念的特點(diǎn)［12］Table 1 Criteria for early detection of COPD

2 pre-COPD的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 定義 根據(jù)GOLD 2022版報(bào)告的觀點(diǎn)，pre-COPD是指：（1）有呼吸道癥狀（任何年齡段）；（2）有或沒有可檢測到的結(jié)構(gòu)和/或功能異常；（3）當(dāng)前沒有氣流受限；（4）隨著時(shí)間的推移，可能發(fā)展或不發(fā)展為持續(xù)性氣流受限。

20世紀(jì)80年代，SCADDING［13］提出疾病由四個(gè)關(guān)鍵特征來定義，包括臨床特征、結(jié)構(gòu)異常、功能障礙、病因。pre-COPD和COPD臨床特征、結(jié)構(gòu)異常和病因是相似的，關(guān)鍵區(qū)別在于功能，所以，是否存在肺功能定義的氣流受限（即吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.7）就是區(qū)分兩者的關(guān)鍵［10］。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.7為診斷COPD的標(biāo)準(zhǔn)，但其無法提示到COPD的早期變化。結(jié)合GOLD 2022版報(bào)告對(duì)pre-COPD的定義，無論患者是否有危險(xiǎn)因素、是否有結(jié)構(gòu)或功能異常，只要存在呼吸道癥狀且肺功能未發(fā)現(xiàn)氣流受限的情況，即可考慮診斷為pre-COPD。

基于以上診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)使很多人被診斷為pre-COPD，但是這部分人群并不均會(huì)發(fā)展成COPD，所以還需要進(jìn)一步開發(fā)具有良好靈敏度和特異度并且能在臨床上實(shí)施的診斷方法。CHEN等［14］曾提出活動(dòng)記錄儀可以提供患者大量的院外信息，以幫助了解和診斷pre-COPD。另外，一些篩查方法或許可以用來提高臨床醫(yī)生對(duì)pre-COPD的認(rèn)識(shí)，例如基于危險(xiǎn)因素和癥狀的篩查問卷［15］、胸部CT［16］、肺部磁共振檢查（MRI）［17］、一氧化碳彌散量（DLCO）［18］和基于探針的共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（pCLE）［19］等。以上這些診斷方法和思路仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來證實(shí)，同時(shí)也期待更多的方法和特異的標(biāo)志物來幫助診斷pre-COPD。

3 pre-COPD的推動(dòng)作用以及現(xiàn)實(shí)意義

3.1 提高COPD的早期診斷 早期診斷和干預(yù)以減少肺功能快速下降的“高危”個(gè)體，對(duì)于降低COPD的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要［20］。但是在全球范圍內(nèi)，大量的研究證據(jù)表明COPD的診斷率仍然偏低［21-22］，對(duì)COPD的早期干預(yù)帶來了嚴(yán)重挑戰(zhàn)。RAY等［23］在英國初級(jí)保健診所中使用TargetCOPD評(píng)分識(shí)別未確診的COPD患者，并邀請(qǐng)他們進(jìn)行進(jìn)一步的診斷評(píng)估，經(jīng)過評(píng)估約16.6%的患者存在未確診的輕度氣流受限，約9.7%的患者存在未確診的中度氣流受限；12個(gè)月后，在這些未確診的患者中也僅有10.6%的患者最終被診斷為COPD。PRETEROTI等［24］通過基于人群的病例發(fā)現(xiàn)策略，以評(píng)估在加拿大存在呼吸道癥狀的成年人中未確診氣流受限患者的患病率，在受試者中約20%的患者存在未確診的氣流受限。此外，據(jù)報(bào)道顯示在有吸煙史的人群中未確診COPD的患病率日本約為13.1%［25］，丹麥約為34.8%［26］。雖然不同的國家所報(bào)道的數(shù)據(jù)不盡相同，但是以上證據(jù)已充分表明部分COPD患者沒有得到及時(shí)診斷，尤其是輕、中度COPD患者。

為了預(yù)防COPD和更好地進(jìn)行穩(wěn)定期管理，GOLD委員會(huì)早在2006版報(bào)告中就建議：任何存在呼吸系統(tǒng)癥狀和相關(guān)危險(xiǎn)因素（如香煙煙霧和室內(nèi)生物燃料）暴露史的患者均應(yīng)考慮診斷為COPD。美國預(yù)防服務(wù)工作組（the US Preventive Services Task Force，USPSTF）也曾發(fā)表過一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)：鼓勵(lì)臨床醫(yī)生積極發(fā)現(xiàn)存在危險(xiǎn)因素的COPD患者，這些危險(xiǎn)因素包括接觸香煙或存在呼吸道癥狀等［27］。這些文獻(xiàn)均強(qiáng)調(diào)臨床工作者盡可能早地發(fā)現(xiàn)COPD患者，并加以管控。但是事實(shí)上，COPD在其早期階段可能是無癥狀的，那些自我報(bào)告健康狀況良好且沒有合并癥的人即使暴露于COPD的危險(xiǎn)因素，也很可能被忽視［6］。此次GOLD報(bào)告中提出的pre-COPD概念，可以更大范圍地發(fā)現(xiàn)COPD患者，并對(duì)他們進(jìn)行積極的引導(dǎo)及干預(yù)，防止其進(jìn)一步加重。

3.2 加強(qiáng)COPD的早期干預(yù) FLETCHER等［28］從1961年開始，對(duì)800例30～59歲的西倫敦男性進(jìn)行FEV1檢測，每6個(gè)月測量1次，持續(xù)了8年，他們發(fā)現(xiàn)FEV1隨著年齡的增長呈持續(xù)緩慢下降的趨勢。此外，不吸煙者的FEV1下降緩慢，并且不會(huì)出現(xiàn)氣流受限，而吸煙者存在“敏感”人群和“不敏感”人群，“不敏感”吸煙者的FEV1下降速度與不吸煙者相似，但“敏感”吸煙者的FEV1下降速度相對(duì)較快且最終會(huì)出現(xiàn)氣流受限［29］。起初他們的研究成果并未得到大家的重視，直到現(xiàn)代隊(duì)列研究描繪了從出生到死亡的肺功能軌跡［30］，人們才充分認(rèn)識(shí)到了COPD的進(jìn)展變化。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)以及COPD的病程進(jìn)展，越來越多的學(xué)者開始達(dá)成共識(shí)：越早干預(yù)，COPD患者的肺功能恢復(fù)程度越大。

pre-COPD這一概念為預(yù)防和早期干預(yù)打開了新的機(jī)會(huì)之窗，早期干預(yù)措施包括戒煙、藥物干預(yù)和肺康復(fù)等［31-32］。目前關(guān)于早期干預(yù)的臨床數(shù)據(jù)及證據(jù)均是基于早期COPD或輕度COPD的，但這些證據(jù)均或多或少的對(duì)pre-COPD有借鑒意義，相信未來會(huì)有針對(duì)pre-COPD的臨床研究。首先，戒煙是COPD早期干預(yù)的重點(diǎn)，可以減緩肺功能的下降［33］，降低COPD患者的住院率和死亡率［34］。SCANLON等［35］研究了3 926例患有輕、中度COPD的吸煙者，在5年內(nèi)堅(jiān)持每年對(duì)這些吸煙者進(jìn)行肺功能測量，發(fā)現(xiàn)在患有輕、中度COPD的吸煙者中，戒煙者FEV1的年下降率僅為吸煙者的50%。BAI等［34］為了研究COPD患者的影響因素，納入204例患者并隨訪了5年，發(fā)現(xiàn)持續(xù)吸煙組的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于戒煙組，提示戒煙可以顯著影響COPD的自然進(jìn)程。此外，樊靜等［36］調(diào)查了2014—2015年5 791例≥40歲吸煙COPD患者的戒煙情況，結(jié)果顯示，這部分人群的戒煙率為25.0%，成功戒煙率為19.1%，戒煙比為23.1%，由以上數(shù)據(jù)可以得出，我國COPD患者的戒煙情況仍不容樂觀，需要進(jìn)一步加強(qiáng)COPD患者戒煙的健康教育，勸誡COPD患者積極主動(dòng)地戒煙。其次，藥物治療在COPD患者的干預(yù)中起著關(guān)鍵作用，越來越多的證據(jù)支持常規(guī)藥物治療對(duì)早期COPD患者的益處［37］。無論是UPLIFT試驗(yàn)［38］，還是TORCH試驗(yàn)［39］均證實(shí)了相對(duì)于安慰劑，藥物干預(yù)（噻托溴銨或沙美特羅/丙酸氟替卡松）可以減緩肺功能的惡化，改善健康相關(guān)生活質(zhì)量和降低死亡率。并且，LI等［40］研究證實(shí)在早期COPD患者中，停用噻托溴銨后FEV1和FVC的年下降率與對(duì)照組沒有差異，表明停用噻托溴銨后會(huì)導(dǎo)致肺功能的改善得不到持續(xù)維持。最后，肺康復(fù)是一種有效的非藥物干預(yù)措施，適用于所有階段的COPD患者。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，肺康復(fù)顯著提高了輕度COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量［41］。另外SAHIN等［42］研究證實(shí)，吸煙的COPD患者同樣可以從肺康復(fù)中獲益。

3.3 減輕家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān) 隨著我國老齡化程度的日益加深，COPD的患病人數(shù)也會(huì)不斷上升，這將給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。據(jù)報(bào)道，美國每位COPD患者每年的住院費(fèi)用是6 852美元，中國每位COPD患者每年的住院費(fèi)用是1 477美元［43］。除了以上住院費(fèi)用外，COPD患者還面臨著門診費(fèi)用以及其他與診療相關(guān)的費(fèi)用，如交通費(fèi)、住宿費(fèi)和營養(yǎng)費(fèi)等［44］。另外，COPD作為全球致殘的重要疾患之一，不僅會(huì)造成患者本人勞動(dòng)力的喪失，還會(huì)使家庭成員在照顧C(jī)OPD患者時(shí)承擔(dān)不同程度的負(fù)擔(dān)和壓力。

眾所周知，疾病的治療費(fèi)用會(huì)隨著疾病的嚴(yán)重程度加重而顯著增加，而預(yù)防和早期干預(yù)可以有效地延緩疾病進(jìn)程，進(jìn)而減輕家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。MENN等［45］比較了輕度和中度COPD患者與無COPD受試者之間的醫(yī)療保健利用率，并計(jì)算了相關(guān)的直接醫(yī)療費(fèi)用，發(fā)現(xiàn)與無COPD受試者相比，輕度COPD患者的直接醫(yī)療費(fèi)用高出14%，而中度COPD患者的直接醫(yī)療費(fèi)用則高出75%，這一發(fā)現(xiàn)突顯了預(yù)防和旨在早期診斷和延緩疾病進(jìn)展的干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)重要性。pre-COPD的提出可以在更大程度上引起人們對(duì)COPD預(yù)防和早期干預(yù)的重視，推動(dòng)COPD的早期防控工作，以較低的成本取得較高的健康績效。

4 總結(jié)與展望

2019年第18個(gè)“世界慢阻肺日”的主題是“All Together to End COPD”，這樣的愿景最終能否實(shí)現(xiàn)？SORIANO等［46］預(yù)測到2040年，只有東亞、南亞和大洋洲的COPD死亡率仍將偏高，而世界其他地區(qū)的死亡率將遠(yuǎn)低于0.03%。同時(shí)，AGUSTI等［47］認(rèn)為根除COPD有可能在本世紀(jì)內(nèi)實(shí)現(xiàn)。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)愿景，中國需要在防控COPD方面做更多的工作，才能不落后于世界其他地區(qū)。在2019年，《健康中國行動(dòng)（2019—2030）》中慢性呼吸系統(tǒng)疾病防治行動(dòng)是十五項(xiàng)重大行動(dòng)之一，這份文件為呼吸界醫(yī)務(wù)工作者設(shè)定了目標(biāo)，也指明了前進(jìn)的方向［48］。與此同時(shí)GOLD 2022版提出了pre-COPD的概念，再次給呼吸界醫(yī)務(wù)工作者提供了機(jī)遇，這將會(huì)為COPD的預(yù)防提供更廣泛的基礎(chǔ)人群，也為科研工作者研究COPD提供了新的視角。更重要的是，更多潛在的“高?！比巳簩⒌玫街匾暎M(jìn)而使COPD的防治前線得到前移，延緩甚至是防止pre-COPD向COPD進(jìn)展。

作者貢獻(xiàn)：白亞虎、寧康負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；白亞虎制定檢索策略并撰寫論文；高勝寒、紀(jì)思禹、尚金鈺負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、收集；董延春負(fù)責(zé)文章的可行性分析及中英文論文修訂。

本文無利益沖突。