肺動(dòng)脈高壓臨床診治和管理中需要關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題
——基于《2022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診治指南》與《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）》的比較與解讀

萬(wàn)鈞，翟振國(guó)

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）的臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究不斷深入，促使PH相關(guān)指南不斷更新。2021年1月中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)與中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）》［1］（簡(jiǎn)稱中國(guó)指南），結(jié)合當(dāng)時(shí)的國(guó)內(nèi)外研究提出了很多符合我國(guó)國(guó)情的推薦意見(jiàn)。2022年8月底歐洲心臟病學(xué)會(huì)與呼吸學(xué)會(huì)（ESC/ERS）聯(lián)合發(fā)布了《2022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南》［2］（簡(jiǎn)稱2022 ESC/ERS指南），專家委員會(huì)對(duì)指南內(nèi)容也進(jìn)行了大量更新，在血流動(dòng)力學(xué)定義、分類、危險(xiǎn)分層和干預(yù)策略等諸多方面均有更新，也不乏一些根本性的變革。兩部指南有共同之處，也有很多個(gè)性化的差別，本文將結(jié)合中國(guó)指南相關(guān)內(nèi)容，針對(duì)PH診斷與治療方面的一些臨床問(wèn)題，就2022 ESC/ERS指南的更新要點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)解讀。

1 PH血流動(dòng)力學(xué)定義

1.1 PH 2018年第6屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)（WSPH）最重要的提議之一是重新定義PH血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）>20 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）［3］，但因?yàn)楫?dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)外存在爭(zhēng)議，在撰寫(xiě)中國(guó)指南時(shí)并未將該定義進(jìn)行更新。然而，隨著臨床證據(jù)的增加，2022 ESC/ERS指南最終采納了這一新標(biāo)準(zhǔn)，推薦的PH血流動(dòng)力學(xué)定義見(jiàn)表1。

表1 PH血流動(dòng)力學(xué)定義［2］Table 1 Hemodynamic definition of pulmonary hypertension

為更好地區(qū)分毛細(xì)血管前PH與毛細(xì)血管后PH，在既往肺動(dòng)脈楔壓（PAWP）的基礎(chǔ)上，增加了肺血管阻力（PVR）這一參數(shù)，這一標(biāo)準(zhǔn)在2018 WSPH與中國(guó)指南中均已得到體現(xiàn)。但需要注意的是，既往研究提示正常PVR的上限、最低預(yù)后相關(guān)閾值不超過(guò)2 WU［4-5］，2022 ESC/ERS指南將PVR>2 WU設(shè)定為考慮毛細(xì)血管前PH的界值。

2022 ESC/ERS指南特別指出，按照現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)可能出現(xiàn)有些患者mPAP升高（>20 mm Hg）、PVR降低（≤2 WU）、PAWP降低（≤15 mm Hg），這種血流動(dòng)力學(xué)異常可以用未分類PH來(lái)描述［2］。未分類PH患者通常以肺血流量升高為特征，臨床上常見(jiàn)于先天性心臟?。–HD）、肝病、氣道疾病、肺病或甲狀腺功能亢進(jìn)癥，建議探討病因、治療原發(fā)病，加強(qiáng)隨訪。

1.2 運(yùn)動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（exercise pulmonary hypertension，ePH） ePH再次回歸到2022 ESC/ERS指南的血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，這體現(xiàn)了目前PH領(lǐng)域?qū)⑴R床視角進(jìn)一步前伸的積極姿態(tài)。2017年歐洲專家曾發(fā)表專家共識(shí)將ePH定義為：最大運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)mPAP>30 mm Hg，且全肺阻力（TPR）>3 WU［6］；這一定義中mPAP為絕對(duì)值增高，并不能體現(xiàn)mPAP與心輸出量（CO）的變化關(guān)系；TPR也僅是最大運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)mPAP與CO的比值，并沒(méi)有體現(xiàn)運(yùn)動(dòng)前后的相對(duì)變化。2022 ESC/ERS指南將ePH定義為靜息和運(yùn)動(dòng)之間的mPAP/CO斜率>3 mm Hg·L-1·min-1［7］，體現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)前后變化的特點(diǎn)。另外，2022 ESC/ERS指南也提到，靜息和運(yùn)動(dòng)之間的PAWP/CO斜率>2 mm Hg·L-1·min-1可以敏感地檢出ePH中的毛細(xì)血管后性疾病人群［8］。

2022 ESC/ERS指南強(qiáng)調(diào)：診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂后，mPAP>20 mm Hg且PVR>2 WU的患者也可被診斷為動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），但目前尚未有證據(jù)證明mPAP<25 mm Hg以及PVR<3 WU患者應(yīng)用靶向藥物的有效性；靶向藥物對(duì)ePH患者的干預(yù)療效也同樣缺乏證據(jù)。對(duì)新納入診斷的這部分PAH患者以及ePH患者目前并沒(méi)有推薦靶向治療，而應(yīng)加強(qiáng)觀察隨訪；如合并PAH發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)診到肺動(dòng)脈高壓中心制訂個(gè)體化治療方案。

2 PH臨床分類

2022 ESC/ERS指南依然根據(jù)相似的病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、血流動(dòng)力學(xué)特征和治療管理對(duì)PH進(jìn)行分類，維持了5分類框架（表2）。中國(guó)指南曾借鑒2018 WSPH專家建議將“對(duì)鈣通道阻滯劑（CCB）長(zhǎng)期有效的PH”寫(xiě)入第1大類PAH中［1］，而在2022 ESC/ERS指南中將特發(fā)性PAH（IPAH）分出了急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)（AVT）無(wú)反應(yīng)者和AVT陽(yáng)性者兩個(gè)亞組，并補(bǔ)充說(shuō)明一些遺傳性PAH（HPAH）、藥物和毒物相關(guān)的PAH（DPAH）患者也可能出現(xiàn)AVT陽(yáng)性［2］。通過(guò)這兩個(gè)指南可以看出，對(duì)于AVT陽(yáng)性患者的認(rèn)識(shí)還在發(fā)展中，2022 ESC/ERS指南也存在分類之間相互交疊的情況，期待未來(lái)有更深入的研究對(duì)這一人群進(jìn)行更好地劃分。

需要關(guān)注的是第2、3、4類名稱中不再采用“所致”（“due to”）來(lái)修飾，而是采用了“相關(guān)性”（“associated with”）。用“相關(guān)性”更能體現(xiàn)多種病理狀態(tài)與PH的關(guān)聯(lián)，而非單一因素致病，與臨床上PH患者常多種病理情況并存的現(xiàn)狀相符合。

與中國(guó)指南相同，2022 ESC/ERS指南采用了“具有靜脈/毛細(xì)血管〔肺靜脈閉塞?。≒VOD）/肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥（PCH）〕受累特征的PAH”替代既往的“PVOD/PCH”，以更好地體現(xiàn)這類患者的肺靜脈、毛細(xì)血管與肺動(dòng)脈不同程度受累的病理特點(diǎn)。

第3大類PH取消了睡眠呼吸障礙，而推薦應(yīng)用低通氣綜合征，強(qiáng)調(diào)伴高碳酸血癥的低通氣綜合征是PH的危險(xiǎn)因素，而非單純的夜間阻塞性睡眠呼吸暫停。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤患者合并PH常與肺實(shí)質(zhì)受累有關(guān)，且嚴(yán)重程度通常較輕［9］，因此被分至第3類PH。

3 PH診斷流程

中國(guó)指南創(chuàng)新性地提出了PH的“四步”診斷流程：疑診（臨床及超聲心動(dòng)圖篩查）、確診（血流動(dòng)力學(xué)診斷）、求因（病因診斷）及功能評(píng)價(jià)（嚴(yán)重程度評(píng)估），并且特別強(qiáng)調(diào)臨床實(shí)踐中各個(gè)環(huán)節(jié)可能會(huì)有交叉，其中病因診斷貫穿于PH診斷的全過(guò)程，并就各種PH的診斷策略進(jìn)行匯總說(shuō)明，見(jiàn)圖1［1］。

圖1 中國(guó)指南PH診斷流程圖［1］Figure 1 China guideline PH diagnosis flow chart

不同于中國(guó)指南及以往的歐美指南，2022 ESC/ERS指南并沒(méi)有提出包含5大類PH在內(nèi)的整體診斷流程，但是分別對(duì)于呼吸困難和/或疑診PH、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）提出兩個(gè)診斷流程，見(jiàn)圖2、3。

圖2 2022 ESC/ERS指南不明原因呼吸困難和/或疑似肺動(dòng)脈高壓患者的診斷流程［2］Figure 2 2022 ESC/ERS guidelines diagnostic procedures for patients with unidentified dyspnea and/or suspected pulmonary hypertension

圖3 2022 ESC/ERS指南CTEPH診斷流程［2］Figure 3 2022 ESC/ERS guideline CTEPH diagnostic process

與中國(guó)指南類似，2022 ESC/ERS指南推薦對(duì)于懷疑PH患者進(jìn)行包括疑診、檢查、確診在內(nèi)的“三步”診斷流程，其中第一步：疑診，主要是全科醫(yī)生通過(guò)病史（包括家族史）、體格檢查（血壓、心率/脈搏和血氧）、利鈉肽（BNP）/N末端利鈉肽前體（NT-proBNP）和心電圖進(jìn)行初步評(píng)估；第二步：檢查，主要包括經(jīng)典的、非創(chuàng)傷性的心肺評(píng)估，其中超聲心動(dòng)圖是一個(gè)重要的方法，可以初步評(píng)估是否存在PH，并鑒別部分其他心臟疾??；第三步：確診，主要是轉(zhuǎn)診到肺動(dòng)脈高壓中心后開(kāi)展的右心導(dǎo)管等全面檢查與診斷。

2022 ESC/ERS指南強(qiáng)調(diào)對(duì)于PH患者均應(yīng)仔細(xì)考慮CTEPH的可能性，指南中采納了慢性血栓栓塞肺疾病（CTEPD）的定義，即所有由肺動(dòng)脈內(nèi)血栓纖維化阻塞而引起癥狀的患者［10］，其中合并PH的為CTEPH；推薦以肺灌注顯像聯(lián)合超聲心動(dòng)圖進(jìn)行CTEPH的篩查。

中國(guó)指南的診斷流程更具有系統(tǒng)性，有助于了解整個(gè)PH的診斷過(guò)程；2022 ESC/ERS指南則突出了初始診斷與CTEPH診斷流程，對(duì)于PH診斷中的這兩個(gè)難點(diǎn)進(jìn)行了重點(diǎn)闡述，作為臨床醫(yī)生可以將兩個(gè)指南結(jié)合在臨床實(shí)踐中應(yīng)用；不論中國(guó)指南還是2022 ESC/ERS指南在診斷中均強(qiáng)調(diào)了肺動(dòng)脈高壓中心的作用。

4 PAH的危險(xiǎn)分層

2018年WSPH提出更新的PAH危險(xiǎn)分層方法，基于其危險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確性及臨床可操作性中國(guó)指南采用了這一分層方法（表3）［1］。2022 ESC/ERS指南推薦了兩個(gè)危險(xiǎn)分層量表分別用于初始診斷與隨訪期間（表 4、5）［2］。

表3 2021中國(guó)指南PAH危險(xiǎn)分層［1］Table 3 2021 China Guideline PAH Hazard Stratification

表4 2022 ESC/ERS指南PAH患者分布預(yù)后和危險(xiǎn)（三分層法）［2］Table 4 2022 ESC/ERS guideline PAH patient distribution，prognosis and risk （three tiered approach）

危險(xiǎn)分層對(duì)于PAH目標(biāo)性治療具有重要的導(dǎo)向作用，中國(guó)指南與2022 ESC/ERS指南中均推薦PAH患者治療目標(biāo)為達(dá)到和/或維持低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。2022 ESC/ERS指南對(duì)于初始診斷時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)分層，建議使用三分層法（表4），盡可能多地納入疾病類型、肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)（WHO-FC）、6分鐘步行距離（6MWD）、BNP/NT-proBNP和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等因素進(jìn)行全面評(píng)估；而在隨訪中，建議將簡(jiǎn)化的四分層法作為基本的危險(xiǎn)分層工具（表5），將患者分為低危、中低危、中高危和高危［2］。

表5 2022 ESC/ERS指南PAH患者隨訪期間再評(píng)估（四分層法）［2］Table 5 2022 ESC/ERS guideline：reassessment of PAH patients during follow-up （four tiered method）

需要注意的是，2022 ESC/ERS指南的三分層危險(xiǎn)分層方法（表4）進(jìn)一步擴(kuò)充了危險(xiǎn)分層因素，將超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像（cMRI）等指標(biāo)也納入其中，雖然這樣評(píng)估會(huì)更準(zhǔn)確、更科學(xué)，但這些指標(biāo)在臨床實(shí)踐中較難獲取。

5 PH臨床處理流程

不論是中國(guó)指南還是2022 ESC/ERS指南均強(qiáng)調(diào)根據(jù)不同的病因給予不同的治療方法。2022 ESC/ERS指南對(duì)于不同類型的PH進(jìn)行了大篇幅、系統(tǒng)地闡述，這對(duì)于臨床醫(yī)生掌握治療原則、實(shí)踐指南精神均有較大幫助。

2022 ESC/ERS指南對(duì)于IPAH、HPAH或DPAH患者還是推薦基于AVT的治療策略，不建議AVT陰性的患者應(yīng)用高劑量CCB類藥物。AVT陽(yáng)性患者可給予高劑量CCB治療，并在治療3～6個(gè)月后進(jìn)行包括右心導(dǎo)管插入術(shù)（RHC）在內(nèi)的全面重新評(píng)估：對(duì)于WHO功能Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)且血流動(dòng)力學(xué)明顯改善（mPAP<30 mm Hg和PVR <4 WU）者，建議繼續(xù)使用高劑量CCB；對(duì)于WHO功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)采用高劑量CCB后無(wú)明顯血流動(dòng)力學(xué)改善的患者建議采用靶向藥物治療；對(duì)于高劑量CCB類藥物長(zhǎng)期反應(yīng)不充分，需要額外靶向藥物治療的患者，應(yīng)考慮繼續(xù)行CCB 類藥物治療［2］。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，診斷為IPAH的患者平均年齡超過(guò)60歲［11-12］，而老年患者心肺合并癥較多見(jiàn)，其臨床疾病表型可分為左心表型［13-14］與肺心表型［15-16］。有心肺合并癥的患者對(duì)靶向藥物反應(yīng)較差，更容易因治療失敗或無(wú)法耐受而停藥，更難達(dá)到低危狀態(tài)，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，建議磷酸二酯酶5抑制劑（PDE5i）或內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）初始單藥治療。因此，2022 ESC/ERS指南推薦對(duì)IPAH/HPAH/DPAH的AVT陰性患者、與結(jié)締組織疾病相關(guān)的PAH（PAH-CTD）患者，根據(jù)是否有心肺合并癥采取不同的治療策略（圖4）。

圖4 2022 ESC/ERS指南I/H/D-PAH或CTD-PAH患者的治療［2］Figure 4 2022 ESC/ERS guideline I/H/D-PAH or CTD-PAH treatment

對(duì)于左心疾病相關(guān)性PH與肺部疾病和/或缺氧相關(guān)性PH，有別于以往指南，2022 ESC/ERS指南推薦以PVR>5 WU來(lái)定義嚴(yán)重PH［17-19］，并推薦轉(zhuǎn)診到肺動(dòng)脈高壓中心進(jìn)行個(gè)體化治療。

對(duì)于CTEPH的處理，2022 ESC/ERS指南與中國(guó)指南的推薦意見(jiàn)基本相同，針對(duì)近端、遠(yuǎn)端和微血管病變，推薦包括肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（PEA）、肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成型術(shù)（BPA）和靶向藥物治療等在內(nèi)的多模式組合［1-2］。

6 肺動(dòng)脈高壓中心建設(shè)

中國(guó)指南單設(shè)一章撰寫(xiě)了“肺動(dòng)脈高壓中心的建設(shè)”，2022 ESC/ERS指南也對(duì)肺動(dòng)脈高壓中心較前進(jìn)行了更為詳細(xì)的闡述，從所需的設(shè)施和技能、推薦網(wǎng)絡(luò)、患者協(xié)會(huì)和患者授權(quán)等方面提出了肺動(dòng)脈高壓中心的新標(biāo)準(zhǔn)。

2022 ESC/ERS指南提出了較前更為積極的轉(zhuǎn)診指征：（1）中高危PH需要進(jìn)一步評(píng)估；（2）存在PH的高危因素或肺栓塞病史，需進(jìn)行全面檢查，尋求PH病因，并根據(jù)臨床情況進(jìn)行侵入性評(píng)估；（3）當(dāng)病情迅速惡化、WHO功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、右心衰竭、暈厥、惡性心律失常以及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)（低血壓、心動(dòng)過(guò)速）應(yīng)立即住院，如果通過(guò)超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)右心室功能障礙、心臟生物標(biāo)志物水平升高和/或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，必須立即轉(zhuǎn)診到肺動(dòng)脈高壓中心進(jìn)行治療［2］。

近年來(lái)，PH在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注。2021年我國(guó)專家根據(jù)當(dāng)時(shí)的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展撰寫(xiě)并發(fā)布了中國(guó)指南，受到我國(guó)廣大臨床醫(yī)生，尤其是基層醫(yī)生的歡迎。2022 ESC/ERS指南更新了更多的內(nèi)容與推薦意見(jiàn)，且框架完備，幾乎囊括了近年來(lái)PH領(lǐng)域的進(jìn)展與熱點(diǎn)，有助于全面、系統(tǒng)學(xué)習(xí)掌握PH知識(shí)體系。兩部指南各有特點(diǎn)，臨床實(shí)踐中將中國(guó)指南與2022 ESC/ERS指南相互結(jié)合，并將國(guó)際指南與我國(guó)的醫(yī)療現(xiàn)狀相結(jié)合，將新近的研究成果用于臨床實(shí)踐，盡可能適應(yīng)于我國(guó)PH的臨床需求，還需要我國(guó)PH領(lǐng)域多學(xué)科專家的共同努力。

作者貢獻(xiàn)：萬(wàn)鈞進(jìn)行論文的構(gòu)思與撰寫(xiě)；翟振國(guó)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。