抗結核藥物治療耐多藥結核病療效和安全性的網狀Meta分析

陳濤，范清澤，孫雪梅，喻永琪，羅宏麗*

盡管過去幾十年臨床在結核?。╰uberculosis，TB）控制方面取得了巨大成就，但耐多藥結核?。╩ultidrug resistance-tuberculosis，MDR-TB）的流行構成了控制TB的主要障礙。MDR-TB是指通過TB體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平兩種抗結核藥物產生耐藥的結核?。?］，是廣泛耐藥結核?。╡xtensively drugresistant tuberculosis，XDR-TB）的亞組。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報告估計，2019年全球新發(fā)363 000例MDR-TB病例［2］。我國是全球27個MDR-TB高負擔國家中的第二高負擔國，MDR-TB患者數(shù)居全球第二位，MDR-TB給我國結核病防治帶來巨大挑戰(zhàn)［1］。

為提高MDR/XDR-TB的治療成功率，二線抗結核藥物如莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、利奈唑胺（linezolid，Lzd）、氯法齊明（clofazimine，Cfz）、貝達喹啉（bedaquiline，Bdq）等被廣泛推薦用于MDR/XDR-TB的治療［3-4］。目前有研究進行了抗結核藥物的網狀Meta分析，結果顯示沒有任何一種抗結核藥物優(yōu)于其他藥物，并且沒有進行安全性比較，結局指標少［5］；程慶林等［6］研究僅比較了含Lzd、Cfz、美羅培南-克拉維酸化療方案，且納入的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）較少。貝葉斯網狀Meta分析是基于貝葉斯定理的一種統(tǒng)計學方法，可采用直接或間接比較的方法實現(xiàn)同時對3種及以上干預措施的比較并進行排序［7］。

為此，本研究采用貝葉斯網狀Meta分析法系統(tǒng)評價個體化治療方案分別聯(lián)用Mfx、左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）、Lzd、Cfz、Bdq、安慰劑（placebo，P）治療MDR-TB的療效和安全性，為其臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）研究類型：雙臂RCT，語言限定為中文或英文；（2）研究對象：符合MDR-TB的診斷標準［4］，年齡≥18歲；（3）干預措施：試驗組采用個體化治療方案分別聯(lián)用Mfx、Lfx、Lzd、Cfz、Bdq，對照組采用個體化治療方案分別聯(lián)用P、Lfx，兩組采用不同的藥物干預法；（4）結局指標：痰培養(yǎng)轉陰率、臨床有效率、不良反應發(fā)生率。

1.2 排除標準 （1）重復發(fā)表的文獻；（2）結局指標不一致的文獻；（3）給藥劑量不規(guī)范；（4）療程＜24周。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、Web of Science、維普網和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺。中文檢索詞為利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星、貝達喹啉、氯法齊明、耐多藥結核病、隨機等；英文檢索詞為 linezolid、moxifloxacin、levofloxacin、bedaquiline、clofazimine、Multidrug resistant tuberculosis、MDR-TB、Multidrug resistant pulmonary tuberculosis、MDR-PTB、randomized controlled trial等。檢索時限為2010年1月至2022年3月。

1.4 文獻篩選、資料提取與文獻質量評價 由2名研究者各自進行文獻檢索，通過EndNote X9軟件進行文獻篩選，再用Excel表格提取有效數(shù)據(jù)，并由另外1名研究者檢查。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具進行評價，分別評價隨機序列生成、分配隱藏、對受試者和研究施盲、研究結果施盲、結果完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源［8］。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用GeMTC 0.14.3軟件和StataSE 15.0軟件進行貝葉斯網狀Meta分析。分類變量采用比值比（OR）及其95%CI表示。采用StataSE 15.0軟件制作不同治療措施結果間的直接比較和間接比較的網狀關系圖。采用GeMTC 0.14.3軟件對數(shù)據(jù)進行貝葉斯網狀Meta分析，馬爾科夫鏈設置為4條，初始值為2.5，迭代步長10，迭代次數(shù)20 000次，模擬迭代次數(shù)為50 000次。通過潛在尺度所見因子（PSRF）評價迭代收斂性，PSRF限定為1～1.05時為滿意的收斂程度［9］。當存在閉環(huán)時，采用節(jié)點分析模型進行一致性檢驗，若直接比較結果與間接比較結果間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），則采用一致性模型進行網狀Meta分析；反之，則采用不一致性模型［10］。采用StataSE 15.0軟件繪制累積排序概率圖，累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）的百分比越大表示排序越靠前［11］；并繪制漏斗圖以評價發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、納入文獻基本信息及質量評價初檢共得到相關文獻2 090篇，去除重復發(fā)表的文獻，閱讀題目和摘要初篩閱讀全文復篩后，最終納入39篇文獻［12-50］，共3 860例患者。研究均為RCT，其中6篇［12-13，29，38，49-50］采用了雙盲，6 篇［19，30，35-38］介紹了分配隱藏。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1，質量評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖2 納入研究偏倚風險圖Figure 2 Risk of bias in included studies

表1 納入文獻基本信息Table 1 General information of included studies

2.2 網狀Meta分析

2.2.1 證據(jù)關系圖 39篇文獻［12-50］不同結局指標的網絡關系見圖3。圓點表示干預措施，圓點越大表示接受該干預措施的患者越多；直線表示兩種干預措施間存在直接比較證據(jù)，直線越粗表示兩種干預措施進行直接比較的研究數(shù)量越多［51］。

圖3 不同結局指標的網絡關系圖Figure 3 Network relationship plots of different outcome measures

2.2.2 節(jié)點分析模型 納入研究中有一組閉環(huán)為Mfx、Lfx和P。節(jié)點分析模型結果表示，痰培養(yǎng)轉陰率與不良反應發(fā)生率采用一致性模型（P＞0.05），臨床有效率采用不一致性模型（P＜0.05），見表2。

表2 不同結局指標的節(jié)點分析模型結果〔OR（95%CI）〕Table 2 Node analysis model results of different outcome measures

2.2.3 痰培養(yǎng)轉陰率 5種抗結核藥物的痰培養(yǎng)轉陰率均高于P；Cfz和Lfx的痰培養(yǎng)轉陰率均低于Mfx；Cfz的痰培養(yǎng)轉陰率低于Lzd，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。SUCRA的排序結果顯示，Mfx（94.3%）＞Lzd（82.1%）＞Bdq（50.2%）＞Lfx（37.5%）＞Cfz（35.9%）＞P（0.1%）。

表3 5種抗結核藥物治療MDR-TB的痰培養(yǎng)轉陰率的網狀Meta分析結果〔OR（95%CI）〕Table 3 Network Meta-analysis results of rate of sputum culture conversion

2.2.4 臨床有效率 5種抗結核藥物的臨床有效率均高于P；Bdq、Cfz、Lfx的臨床有效率均低于Mfx；Bdq、Cfz的臨床有效率均低于Lzd，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。SUCRA的排序結果顯示，Mfx（87.4%）＞Lzd（86.2%）＞Lfx（54.6%）＞Bdq（47.3%）＞Cfz（24.3%）＞P（0.1%）。

表4 5種抗結核藥物治療MDR-TB的臨床有效率的網狀Meta分析結果〔OR（95%CI）〕Table 4 Network Meta-analysis results of clinical reponse rate

2.2.5 不良反應發(fā)生率 5種抗結核藥物與P的不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；各藥物組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。SUCRA的排序結果顯示，Cfz（83.1%）＞P（59.7%）＞Bdq（56.9%）＞Lfx（45.9%）＞Lzd（32.9%）＞Mfx（21.5%）。

表5 5種抗結核藥物治療MDR-TB的不良反應發(fā)生率的網狀Meta分析結果〔OR（95%CI）〕Table 5 Network Meta-analysis results of incidence of adverse reactions

2.3 發(fā)表偏倚分析 針對研究的不同結局指標繪制漏斗圖，由圖可知，各研究散點在漏斗圖兩側，大致呈對稱分布，提示本文納入的研究間存在發(fā)表偏倚風險的可能性較小，見圖4。

圖4 不同結局指標的漏斗圖Figure 4 Inverted funnel plot of different outcome measures

3 討論

本研究基于39項RCT，貝葉斯網狀Meta作為評價手段，評估Mfx、Lfx、Lzd、Cfz、Bdq治療MDR-TB的療效和安全性，為臨床選擇最佳方案提供幫助。本研究結果顯示，在痰培養(yǎng)轉陰率和臨床有效率方面，含5種抗結核藥物的個體化方案均優(yōu)于空白的個體化方案；并且Mfx優(yōu)于Cfz和Lfx，Lzd優(yōu)于Cfz。

研究表明，Mfx的抗菌機制為抑制細菌的拓撲異構酶Ⅱ和Ⅳ，從而阻斷DNA的復制發(fā)揮抗菌作用［52］。對Mfx的藥物分析結果顯示，Mfx雙環(huán)8-位上甲氧基能夠優(yōu)化分子結構，可使其對細胞膜的穿透破壞力及對細菌的親和力增加，組織內血藥濃度高［53］。CHIEN等［54］證明，相當一部分MDR-TB分離株對Mfx敏感或對Mfx有低水平耐藥，表明MDR-TB患者可從Mfx治療中獲益。同時，GUAN等［55］進行的Meta分析研究證明，在推薦方案中加入Mfx能顯著提高MDR-TB治療的成功率，且沒有額外的不良事件。而Lfx為作用于細菌DNA旋轉酶（拓撲異構酶Ⅱ），可使DNA鏈斷裂，進而抑制DNA的復制和轉錄，從而發(fā)揮殺菌作用［56］。根據(jù)王述蓉等［57］系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)Mfx與其他藥物聯(lián)合治療MDR-TB的臨床有效率優(yōu)于Lfx。有研究表明，Lzd具有良好的抗MTB活性作用，其作用機制為與核糖體50S亞基結合，抑制mRNA與核糖體連接，進而阻止70S亞基起始復合物的形成，最終抑制細菌蛋白質合成［58-59］。多項研究的結果證明，Lzd個體化方案治療MDR-TB能獲得滿意療效，且在痰培養(yǎng)轉陰率方面有良好的效果［60-61］，本研究也證實Lzd治療MDR-TB有良好的效果。另外一項網狀Meta分析結果表明，Lzd和Cfz治療MDR/XDR-TB的療效均優(yōu)于對照組，且Lzd的療效優(yōu)于Cfz［6］。本研究結果與上述研究結果基本一致，本研究還發(fā)現(xiàn)Mfx治療MDR-TB時在痰培養(yǎng)轉陰率和臨床有效率方面優(yōu)于Cfz和Lfx。

在安全性方面，本研究各藥物不良反應發(fā)生率比較無差異，分析其原因可能是沒有進行具體藥物不良反應的亞組分析。但已經有研究證實，Bdq［50］會導致Q-Tc間期延長；與此同時，Mfx［62］和Lfx［63］也可能會發(fā)生Q-Tc間期延長的不良反應，并且Mfx比Lfx更可能導致Q-Tc間期延長［64］。此外，Mfx等氟喹諾酮類藥物應用時，需注意肝腎功能等損害和光敏反應等。多個研究表明，Lzd治療MDR-TB時大多數(shù)不良反應發(fā)生在前6個月，治療6個月后不良反應未再加重并且未出現(xiàn)新不良事件［30，65］。TANG 等［30］研究發(fā)現(xiàn) Lzd發(fā)生的不良事件以貧血、胃腸道反應、周圍神經病變最為常見。

本研究不可避免地存在一些局限性。第一，目前的研究主要集中在Mfx和Lfx，對于其他藥物的研究較少，樣本量分布不均；第二，部分單藥間療效差異排序差距不大，結果不穩(wěn)定，若樣本量改變其排序結果也可能發(fā)生改變；第三，每種藥物的不良反應沒有進行亞組分析；第四，高質量RCT較少；第五，TB大多發(fā)生在亞洲地區(qū)［4］，因此大多數(shù)為國內研究。

綜上所述，當前證據(jù)表明，Mfx和Lzd治療MDRTB相對于其他藥物的療效更優(yōu)。為能提供更為科學的證據(jù)，需要更多抗結核藥物和高質量的RCT進一步分析，并且對抗結核藥物的不良反應進行亞組分析。

作者貢獻：陳濤、范清澤、羅宏麗提出研究思路，制定檢索策略；范清澤、羅宏麗負責文章的質量控制及審校；陳濤、孫雪梅查找文獻，提取資料信息，進行統(tǒng)計學處理，撰寫論文；陳濤、喻永琪進行資料/數(shù)據(jù)收集及整理；孫雪梅、喻永琪進行論文的修訂；羅宏麗對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。