早期血尿酸水平對(duì)不同性別首次急性缺血性卒中患者2年預(yù)后的影響因素研究

姚卉卉，舒琳，姚林利，李莎，楊曉童，李云春

卒中目前是世界范圍內(nèi)引起人類致殘、致死率高和認(rèn)知障礙的主要原因之一。2020年發(fā)布的《中國(guó)腦卒中報(bào)告》［1］顯示，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占卒中的81.9%。AIS的疾病狀態(tài)和功能結(jié)局對(duì)未來(lái)患者的生活質(zhì)量有重大影響。人體內(nèi)80%的血尿酸（serum uric acid，SUA）是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，20%的SUA來(lái)源于肉類、海鮮、內(nèi)臟等外源性食物，其是血液中重要的內(nèi)源性抗氧化劑，濃度幾乎是其他抗氧化劑的10倍［2］。也有研究指出，SUA能促進(jìn)氧化應(yīng)激產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），進(jìn)而引發(fā)內(nèi)皮功能障礙，增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程［3］。近年來(lái)的流行病學(xué)研究表明，SUA水平與AIS患者的結(jié)局有關(guān)，但SUA對(duì)AIS患者是否具有正面影響仍然存在爭(zhēng)議［4-8］，以及是否具有性別特異性也尚不清楚［9-10］。因此，本研究旨在通過(guò)探索早期SUA水平對(duì)AIS患者預(yù)后的影響，進(jìn)一步為臨床研究SUA與AIS的關(guān)系提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性隊(duì)列研究方法，選取2018-01-01至2019-12-31在香港大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次發(fā)生AIS的513例患者為研究對(duì)象，其中男364例，女149例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］中關(guān)于AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)顱腦CT或MRI診斷；（2）≥18周歲；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有卒中史者；（2）擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）為陰性的AIS者；（3）發(fā)病時(shí)間＞3 d者；（4）心臟、肝、腎等嚴(yán)重器官功能障礙者；（5）阿爾茨海默病、嚴(yán)重精神疾病者；（6）過(guò)去3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行三、四級(jí)手術(shù)者。本研究獲得香港大學(xué)深圳醫(yī)院倫理審批（hkuszh2021223），患者及家屬均知情同意。

1.2 臨床資料收集 在患者住院期間收集以下信息：人口統(tǒng)計(jì)信息（例如性別、年齡）、吸煙、飲酒、AIS的TOAST分型［12］〔大動(dòng)脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）、小動(dòng)脈閉塞型（small vessel occlusion，SVO）、心源性栓塞型（cardioembolic，CE）、原因不明型（stroke of undetermined etiology，SUE）或其他明確病因型（stroke of other determined etiology，SOE）〕、梗死部位（前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死、多發(fā)腦梗死）、疾病史（糖尿病史、高血壓史、高尿酸血癥史、慢性腎功能不全史）、醫(yī)療保險(xiǎn)類型（自費(fèi)、醫(yī)保）、入院時(shí)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分［13］、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、舒張壓（DBP）及生化指標(biāo)如尿素（UREA）、肌酐（creatinine，CREA）、SUA、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（tri-glycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、用藥史（如降壓藥、降糖藥、降脂藥、降尿酸藥和抗凝劑）等。收集患者出院情況，包括住院天數(shù)、住院花費(fèi)、出院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)基本日常生活活動(dòng)能力（Basic Activities of Daily Living，BADL）評(píng)分［14］。其中吸煙指連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者［15］；飲酒指過(guò)去30 d中，至少飲過(guò)一杯酒［16］，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，一杯酒指半瓶啤酒、2.5兩葡萄酒或果酒、0.8兩白酒，1兩等于50 g。

1.3 分組 由于SUA參考范圍具有差異性，本研究將研究對(duì)象根據(jù)基線SUA的四分位數(shù)分為4組，分別為Q1組（SUA：男性132.0～304.0 mmol/L，女性 135.0～267.2 mmol/L；n=129）、Q2組（SUA： 男性 304.7～357.0 mmol/L，女 性 269.8～310.0 mmol/L；n=129）、Q3組（SUA：男性357.1～421.0 mmol/L，女性310.2～363.2 mmol/L；n=128） 和 Q4組（SUA：男性422.0～734.0 mmol/L，女 性 365.4～574.8 mmol/L；n=127）。

1.4 隨訪情況 在AIS后2年內(nèi)，研究人員通過(guò)電話隨訪和再入院醫(yī)療記錄收集研究中所有患者的預(yù)后信息。隨訪截至2021-12-31。主要觀察的結(jié)局指標(biāo)是AIS患者出院后2年內(nèi)出現(xiàn)全因死亡和卒中復(fù)發(fā)情況。卒中復(fù)發(fā)包括缺血性卒中和出血性卒中。由于本研究中的死亡人數(shù)只有8例，故本研究將復(fù)發(fā)和全因死亡的患者合并為不良結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量控制 患者的疾病診斷和治療措施是由取得臨床職業(yè)醫(yī)師資格證書的醫(yī)師根據(jù)患者身體狀況制定。人口統(tǒng)計(jì)信息、吸煙、飲酒、疾病史、用藥史、醫(yī)療保險(xiǎn)類型和NIHSS評(píng)分等在患者入院時(shí)由接受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)并獲得相應(yīng)護(hù)士資格證書的護(hù)士收集和錄入。收集血液相關(guān)的生化指標(biāo)時(shí)，要求所有患者至少禁食8 h，檢測(cè)在早上7：00進(jìn)行。所有血液樣本在收集后立即送到本院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。數(shù)據(jù)錄入采用雙錄入方式，確保錄入資料的準(zhǔn)確性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）描述，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；使用單因素、多因素Logistic回歸分析評(píng)估不同SUA水平與AIS患者2年內(nèi)不良結(jié)局的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者臨床資料比較 四組患者吸煙所占比例、TOAST分型、高尿酸血癥所占比例、慢性腎功能不全史所占比例、體質(zhì)量、BMI、UREA、CREA、SUA、AST、LDL-C、HDL-C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。四組性別、年齡、飲酒所占比例、腦梗死部位、糖尿病史所占比例、高血壓史所占比例、醫(yī)保所占比例、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、身高、SBP、FBG、HbA1c、TC、TG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 四組AIS患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data in quartile groups of baseline serum uric acid

2.2 四組患者出院情況的比較 四組患者住院天數(shù)、住院花費(fèi)、出院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)BADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 四組患者出院情況比較（±s）Table 2 Comparison of discharge status of patients in quartile groups of baseline serum uric acid

表2 四組患者出院情況比較（±s）Table 2 Comparison of discharge status of patients in quartile groups of baseline serum uric acid

注：a為F值；BADL=基本日常生活活動(dòng)能力

組別 例數(shù) 住院天數(shù)〔M（P25，P75），d〕住院花費(fèi)〔M（P25，P75），萬(wàn)元〕出院時(shí)NIHSS評(píng)分〔M（P25，P75），分〕出院時(shí)BADL評(píng)分（x-±s，分）Q1組 129 8（6，13） 1.08（0.76，2.26） 2（0，3） 89.3±20.6 Q2組 129 8（6，11） 1.02（0.64，1.72） 1（0，3） 89.6±19.6 Q3組 128 7（6，11） 0.82（0.68，1.64） 1（0，2） 90.7±20.0 Q4組 127 7（6，10） 0.93（0.70，1.46） 2（0，2） 91.7±15.9 H（F）值 4.982 6.489 5.570 0.439a P值 0.173 0.090 0.134 0.725

2.3 不同性別AIS患者2年內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局影響因素的多因素Logistic回歸分析 本研究共有57例患者出現(xiàn)不良結(jié)局。其中有8例患者發(fā)生死亡，36例患者出現(xiàn)AIS，13例患者出現(xiàn)腦缺血發(fā)作。以不同性別AIS患者2年內(nèi)是否發(fā)生不良結(jié)局為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及可能對(duì)臨床有意義的因素為自變量（其中年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)NIHSS評(píng)分、SBP、身高、體質(zhì)量、BMI、CREA、CRP、SUA、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C為實(shí)測(cè)值，其余變量賦值見表3）進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、糖尿病史、慢性腎功能不全史、FBG及TG水平高是男性AIS患者2年內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），高齡、糖尿病史是女性AIS患者2年內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表3 不同性別AIS患者2年內(nèi)不良結(jié)局影響因素的Logistic回歸分析相關(guān)變量賦值表Table 3 Assignment for variables associated with two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke analyzed using Logistic regression

表4 不同性別AIS患者2年內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of factors predicting the likelihood of two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke

以不同性別AIS患者2年內(nèi)是否發(fā)生不良結(jié)局為因變量（賦值同上），以SUA四分位數(shù)分組（賦值：Q1組=1，Q2組 =2，Q3組 =3，Q4組 =4）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，模型1不調(diào)整任何變量，結(jié)果顯示，與Q1組相比，男性Q4組出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低〔OR=0.279，95%CI（0.087，0.892），P＜0.05〕。男性患者模型2調(diào)整年齡、TOAST分型、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)NIHSS評(píng)分、糖尿病史、高血壓史、高尿酸血癥史、慢性腎功能不全史、醫(yī)療保險(xiǎn)類型、SBP、身高、體質(zhì)量、BMI、吸煙、飲酒、降壓藥用藥史、降尿酸藥用藥史、抗凝劑用藥史、CREA、CRP、TC、TG、LDL-C、HbA1c（賦值同上），多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與Q1組相比，男性Q4組2年內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)低于Q1組〔OR=0.187，95%CI（0.035，0.990），P＜0.05〕。女性患者模型 3調(diào)整年齡、TOAST分型、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、出院時(shí)NIHSS評(píng)分、糖尿病史、高血壓史、高尿酸血癥史、慢性腎功能不全史、醫(yī)保類型、SBP、身高、體質(zhì)量、BMI、降壓藥用藥史、降尿酸藥用藥史、抗凝劑用藥史、CREA、CRP、HbA1c、TC、TG、LDL-C（賦值同上），多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與Q1組相比，女性Q2、Q3、Q4組患者出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)變化（P＞0.05），見表5。

表5 不同性別AIS患者2年內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke

3 討論

通常尿酸以尿酸鹽的形式循環(huán)，通過(guò)尿液排出體外。若腎臟功能受損，尿酸鹽無(wú)法順利排出體外而形成高尿酸血癥。尿酸矛盾地表現(xiàn)出抗氧化和促氧化特性。一方面，其作為一種有效的抗氧化劑及單線態(tài)氧自由基清除劑，能提供約60%的血液自由基清除能力。另一方面，其也能夠通過(guò)氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致炎癥和ROS的釋放，從而引起卒中等心血管疾病［17］。

目前關(guān)于SUA水平與卒中發(fā)生關(guān)系及其結(jié)局的研究仍然存在爭(zhēng)論。ZHANG等［7］發(fā)現(xiàn)SUA水平與缺血性卒中預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。而部分學(xué)者認(rèn)為卒中時(shí)高SUA水平的患者具有良好的臨床結(jié)局。WANG等［4］認(rèn)為SUA水平對(duì)AIS后的神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，SUN等［8］發(fā)現(xiàn)在接受溶栓治療的缺血性卒中患者中，較高的SUA水平與更好的出院恢復(fù)和3個(gè)月預(yù)后相關(guān)。已經(jīng)有研究證實(shí)，接受重組組織型纖溶酶激活劑（rt-PA）治療的卒中患者給予SUA治療是安全的，可降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平并防止SUA過(guò)早下降［18-19］。2021年發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析表明在嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中SUA通過(guò)減少梗死面積、改善血-腦脊液屏障完整性和改善神經(jīng)功能狀況來(lái)改善缺血性卒中的預(yù)后［20］。相反地，TU等［5］認(rèn)為無(wú)癥狀性高尿酸血癥患者在3年內(nèi)卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍，是卒中的一個(gè)有效預(yù)測(cè)因子。2017年的一項(xiàng)薈萃分析顯示出SUA水平升高與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，SUA 水平每增加1 mg/dl，卒中風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加約10%［9］。2019年一項(xiàng)包括33 580例卒中患者和1 100 888例參與者的綜述也未發(fā)現(xiàn)足夠的證據(jù)支持關(guān)于SUA在缺血性卒中條件下具有神經(jīng)保護(hù)作用的假設(shè)［21］，因此作者認(rèn)為SUA水平升高會(huì)增加卒中發(fā)病率。2020年一項(xiàng)病例對(duì)照研究不僅證實(shí)了高尿酸血癥是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且發(fā)現(xiàn)高血壓嚴(yán)重程度可能介導(dǎo)了高尿酸血癥對(duì)卒中的影響，指出高尿酸血癥和高血壓嚴(yán)重程度以及治療抵抗的共同作用導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加［22］。

本研究將AIS患者接受治療出院后再次出現(xiàn)AIS、短暫性腦缺血發(fā)作或腦出血的結(jié)局定義為復(fù)發(fā)。由于本研究中出現(xiàn)死亡人數(shù)較少（僅8例），為減少偏倚，故將患者復(fù)發(fā)和全因死亡合并為不良結(jié)局指標(biāo)。通過(guò)Logistic回歸分析，在調(diào)整多因素后結(jié)果可見，相較于Q1組，Q4組男性患者2年內(nèi)出現(xiàn)AIS復(fù)發(fā)及全因死亡的可能性更小〔OR=0.021，95%CI（0.001，0.762），P＜0.05〕，然而在女性患者中未觀察到這種差異。這表明相對(duì)于較低水平的SUA，僅男性AIS患者中較高水平的SUA與2年內(nèi)復(fù)發(fā)及全因死亡率較低有關(guān)，而與中間水平SUA的AIS患者的不良結(jié)局無(wú)關(guān)。近期的一篇研究也表明，具有較高SUA水平的AIS男性患者常與較低的大動(dòng)脈閉塞型卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但與女性無(wú)關(guān)［9］。一項(xiàng)病例對(duì)照研究認(rèn)為SUA水平升高會(huì)顯著增加女性患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而與男性患者無(wú)關(guān)［10］，本研究結(jié)果與之不同。因此，仍然需要更深入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及更大樣本量的人群研究觀察并探討不同SUA水平與AIS患者不良結(jié)局在性別中差異的相關(guān)機(jī)制。

本研究仍然存在以下不足，首先，樣本量較小且數(shù)據(jù)來(lái)源于單中心，在結(jié)論推廣時(shí)存在一定局限性。未來(lái)需開展多中心、大樣本的前瞻性隊(duì)列研究，以論證本研究所得結(jié)果。其次，本研究?jī)H觀察到相對(duì)于較低水平的SUA，高水平SUA對(duì)AIS患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)及全因死亡結(jié)局的保護(hù)作用。再次，本研究沒有連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者出院后SUA水平的變化趨勢(shì)，不能了解出院后SUA水平對(duì)AIS患者復(fù)發(fā)和全因死亡的影響。希望本研究能為未來(lái)的研究帶來(lái)一些啟示，為積極預(yù)防AIS患者的不良結(jié)局提供參考依據(jù)。

綜上所述，相較于較低水平的SUA，較高水平的SUA與男性AIS患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)及全因死亡率較低有關(guān)。這可能在一定程度上反映了高SUA水平在體內(nèi)的抗氧化特性，但這并不意味著高SUA能降低AIS患者的復(fù)發(fā)及全因死亡率。

作者貢獻(xiàn)：姚卉卉、舒琳制定文章總體研究目標(biāo)；姚卉卉進(jìn)行文章的構(gòu)思和研究設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；姚林利負(fù)責(zé)理論解釋、質(zhì)量控制及論文修改；姚卉卉、李莎、楊曉童進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；李莎、楊曉童、李云春完成數(shù)據(jù)整理及錄入；舒琳監(jiān)督研究的實(shí)施，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。