新型冠狀病毒肺炎疫情對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者急性加重頻率的影響研究

石偉娟，王鳳燕*，楊宇瓊，謝清秀，李玉琪，李時(shí)悅，陳榮昌，2，張冬瑩，鄭勁平，梁振宇

慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)慢阻肺）是一種以持續(xù)氣流受限為特征、嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病。慢阻肺急性加重是指患者以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超出日常變異范圍并導(dǎo)致藥物治療方案改變［1］。慢阻肺急性加重會(huì)降低患者的生命質(zhì)量、加速患者肺功能下降、增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及社會(huì)負(fù)擔(dān)［2］，因此降低患者的急性加重頻率意義重大。

病毒感染是慢阻肺急性加重的重要誘因，其中鼻病毒和普通冠狀病毒是慢阻肺患者急性加重期間最常被檢測(cè)到的病毒［3］。作為常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，慢阻肺穩(wěn)定期管理包括戒煙、規(guī)律藥物治療、接種流感疫苗和肺炎疫苗等［1］，但不包括戴口罩、保持社交距離等急性呼吸道傳染病的常見(jiàn)預(yù)防措施。

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）同樣由病毒感染引起，其人際傳播途徑包括接觸感染者咳嗽和打噴嚏時(shí)產(chǎn)生的飛沫或接觸受飛沫污染的表面（污染物）、吸入富含病毒的氣溶膠以及通過(guò)口腔、鼻腔和眼黏膜進(jìn)行接觸傳播［4］，研究表明6英尺距離可以防止疾病傳播［5］。COVID-19疫情發(fā)生后，為防止病毒大范圍擴(kuò)散，中國(guó)各地陸續(xù)啟動(dòng)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件Ⅰ級(jí)響應(yīng)。根據(jù)COVID-19的傳播特性，中國(guó)采取了居家隔離、應(yīng)檢盡檢、限制公眾聚集活動(dòng)、保持社交距離、出臺(tái)“口罩令”等一系列措施，以控制傳染源、切斷傳播途徑，減少病原體的傳播。有研究將因COVID-19采取公共衛(wèi)生措施前后的流感活動(dòng)指標(biāo)與前3年的相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，流感病毒陽(yáng)性百分率明顯下降，這表明針對(duì)COVID-19采取的預(yù)防措施可有效減少病毒性呼吸道疾病的傳播［6］。防疫措施可減少人們之間的接觸，進(jìn)而減少了病毒性呼吸道疾病的傳播，多項(xiàng)研究表明，在COVID-19流行期間，因慢阻肺急性加重住院的頻率有所下降［7-9］，但對(duì)包括未就診和已就診的慢阻肺急性加重的影響缺乏研究。本研究擬探討COVID-19疫情防控措施對(duì)慢阻肺急性加重頻率的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究已通過(guò)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2017-22）。研究對(duì)象來(lái)自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院慢阻肺隨訪隊(duì)列，該隊(duì)列從2016年初開(kāi)始招募患者，每3個(gè)月訪視1次，收集人口學(xué)信息和臨床資料?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40歲以上；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）》中的慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（3）簽署知情同意書(shū)，按照研究方案進(jìn)行隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有慢阻肺以外的肺部疾病及嚴(yán)重α1-抗胰蛋白酶缺乏癥；（2）接受過(guò)肺部手術(shù)，或近期診斷為惡性腫瘤；（3）正在參加雙盲藥物臨床試驗(yàn)。本研究選取隊(duì)列中隨訪時(shí)間窗在2017年6—8月（Ⅰ組）、2018年6—8月（Ⅱ組）、2019年6—8月（Ⅲ組）、2020年6—8月（Ⅳ組）患者作為研究對(duì)象。

1.2 研究方法 分別收集Ⅰ組患者2016年10月至2017年5月、Ⅱ組患者2017年10月至2018年5月、Ⅲ組患者2018年10月至2019年5月、Ⅳ組患者2019年10月至2020年5月的急性加重頻率和性別、年齡、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問(wèn)卷評(píng)分（mMRC）、慢阻肺自我評(píng)估測(cè)試（CAT）、肺功能第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、吸煙史、吸入用藥史。Ⅳ組患者2019年10月至2020年1月為COVID-19疫情前數(shù)據(jù)，2020年2—5月為COVID-19疫情后數(shù)據(jù)。分析慢阻肺患者急性加重頻率在COVID-19疫情前后的變化，分別比較Ⅳ組患者與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患者同期急性加重頻率、急性加重未就診頻率及急性加重至醫(yī)院就診（含門(mén)診、急診和住院）頻率的差異。根據(jù)GOLD將急性加重定義為患者呼吸道癥狀加重并導(dǎo)致需要改變用藥［1］。各組急性加重頻率等于急性加重發(fā)生人次數(shù)與該組總?cè)藬?shù)的比值。研究流程如圖1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，Ⅳ組患者COVID-19疫情前后急性加重頻率的比較采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，Ⅳ組患者與其他三組患者同期每月急性加重頻率的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法，采用Bonferroni校正，以P≤0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本研究中Ⅰ組慢阻肺患者共162例、Ⅱ組慢阻肺患者共157例、Ⅲ組慢阻肺患者共167例、Ⅳ組慢阻肺患者共159例。Ⅳ組與Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組組間性別、年齡、mMRC、CAT、FEV1%pred、吸煙史、吸入用藥史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017），見(jiàn)表1。

表1 四組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic data of four groups of patients

2.2 急性加重頻率的比較

2.2.1 Ⅳ組COVID-19疫情前后及與其他三組對(duì)應(yīng)月份的急性加重頻率比較 Ⅰ組、Ⅱ組患者在2—5月急性加重頻率比10月至次年1月高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PⅠ=0.013，PⅡ=0.016）；Ⅲ組患者2—5月急性加重頻率與10月至次年1月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；IV組患者10月至次年1月急性加重頻率高于2—5月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），見(jiàn)表2。

表2 四組患者10月至次年1月和2—5月急性加重頻率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the frequency of acute exacerbation of COPD among four groups of patients in periods from October to January next year and from February to May

2.2.2 Ⅳ組患者與Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組對(duì)應(yīng)月份總急性加重頻率比較 Ⅳ組患者10—12月每月的急性加重頻率與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組同期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅳ組患者2—4月每月的急性加重頻率均低于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組對(duì)應(yīng)月份，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組患者急性加重頻率在1月份后呈上升趨勢(shì)，而Ⅳ組患者在1月份后呈下降趨勢(shì)，見(jiàn)圖2。

表3 Ⅳ組患者與其他三組患者同期急性加重頻率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of frequency of acute exacerbation of COPD between group 4 and the other three groups during the same period

圖2 四組慢阻肺患者每月急性加重頻率趨勢(shì)圖Figure 2 Trend chart of monthly frequency of acute exacerbation in four groups of COPD patients during eight months（from October to May next year）

2.2.3 Ⅳ組患者與Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組對(duì)應(yīng)月份急性加重未就診頻率比較 Ⅳ組患者每月的急性加重未就診頻率與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組同期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4和圖3。

表4 四組患者急性加重未就診頻率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison on the frequency of acute exacerbations of COPD without medical attention during eight months（from October to May next year） among four groups

圖3 四組患者急性加重未就診頻率趨勢(shì)圖Figure 3 Temporal trends of the frequency of acute exacerbation of COPD without medical attention during eight months（from October to May next year）in four groups of patients

2.2.4 Ⅳ組患者與Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組對(duì)應(yīng)月份急性加重已就診頻率比較 Ⅳ組患者2019年10—12月每月急性加重已就診頻率與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組同期相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅳ組患者2—4月每月急性加重已就診頻率低于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 四組患者急性加重已就診頻率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the frequency of visits for acute exacerbation of COPD during eight months（from October to May next year） among four groups of patients

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組慢阻肺患者急性加重已就診頻率在1月份后呈上升趨勢(shì)，而Ⅳ組患者在1月份后呈下降趨勢(shì)，見(jiàn)圖4。

圖4 四組患者急性加重已就診頻率趨勢(shì)圖Figure 4 Temporal trends of the frequency of visits for acute exacerbation of COPD during eight months（from October to May next year） in four groups of patients

3 討論

慢阻肺急性加重給患者帶來(lái)的重大影響包括生命質(zhì)量的降低、肺功能下降加速及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重。研究顯示加拿大慢阻肺急性加重治療費(fèi)用為每位患者1 673美元，其中住院費(fèi)用占82%［11］；2008—2017年，中國(guó)北京慢阻肺急性加重患者住院費(fèi)用從15 953.5元增加至19 874.5元［12］。降低慢阻肺急性加重頻率是慢阻肺穩(wěn)定期管理的主要目標(biāo)。GOLD推薦的慢阻肺穩(wěn)定期管理措施包括：戒煙、規(guī)范的吸入藥物療法、定期接種流感及肺炎疫苗等。但是北京的一項(xiàng)研究表明，2008—2017年慢阻肺急性加重住院率呈倒U型趨勢(shì)，慢阻肺急性加重仍是醫(yī)療系統(tǒng)的一個(gè)沉重負(fù)擔(dān)［12］。所以降低患者的急性加重頻率仍是目前亟待的解決的一個(gè)問(wèn)題。

本研究采集并分析了四組慢阻肺患者隨訪信息，Ⅰ～Ⅲ組患者2017—2019年2—5月慢阻肺急性加重頻率均比前4個(gè)月高，而Ⅳ組患者2020年2—5月（COVID-19疫情暴發(fā)后）慢阻肺急性加重頻率為5.66%，2019年10月至2020年1月（COVID-19疫情暴發(fā)前）慢阻肺急性加重頻率為18.87%，疫情暴發(fā)后的4個(gè)月慢阻肺急性加重頻率比疫情暴發(fā)前4個(gè)月降低13.21%，Ⅳ組患者2—5月總急性加重頻率比Ⅰ～Ⅲ組患者2—5月分別降低36.32%、28.73%、30.87%，這表明COVID-19疫情暴發(fā)后，慢阻肺急性加重頻率明顯降低。有研究分析認(rèn)為中國(guó)為控制COVID-19病毒傳播采取的措施對(duì)控制流感病毒傳播也起到了很大的作用，其原因是這兩種病毒具有相同的傳播途徑：（1）社區(qū)封鎖、居家隔離、保持社交距離限制了病原體傳播；（2）外出戴口罩，減少飛沫傳播風(fēng)險(xiǎn)；（3）對(duì)可疑病毒感染患者進(jìn)行核酸檢測(cè)，最大可能的確診病原體感染源，減少了與感染源的接觸［13］，多項(xiàng)研究顯示針對(duì)COVID-19的公共衛(wèi)生措施可有效減少病毒性呼吸道疾病的傳播，并提倡將針對(duì)COVID-19的一些公共衛(wèi)生措施如保持社交距離、外出戴口罩、勤洗手等作為預(yù)防流感的公共衛(wèi)生措施［14-17］。疫情采取的一系列公共衛(wèi)生措施對(duì)降低慢阻肺急性加重頻率同樣起到了很大的作用，其原因是病毒和細(xì)菌感染是慢阻肺急性加重的重要誘因，而防控措施對(duì)控制病毒和細(xì)菌的傳播起到了很大作用。本研究顯示從2020年1月開(kāi)始急性加重頻率開(kāi)始下降，2—4月下降最明顯，5月有所上升，這也與中國(guó)采取的防控時(shí)間點(diǎn)相符，中國(guó)武漢2020-01-23開(kāi)始交通管制，采取嚴(yán)格的防控措施，中國(guó)的一系列防控措施有效地阻止了COVID-19的傳播，疫情在4月初得到控制［18］。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在COVID-19大流行期間慢阻肺急性加重入院顯著減少，這與在COVID-19大流行期間采取公共衛(wèi)生措施相吻合，研究認(rèn)為簡(jiǎn)單的預(yù)防措施，如戴口罩、保持手衛(wèi)生和社交距離，在減少慢阻肺急性加重入院方面的作用值得進(jìn)一步研究。這些研究的局限性是防控措施可能會(huì)對(duì)臨床護(hù)理系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，慢阻肺急性加重患者可能會(huì)為預(yù)防醫(yī)院獲得性COVID-19而避免尋求醫(yī)療護(hù)理［19-22］。本研究的患者為常規(guī)隨訪的患者，采集了患者所有急性加重事件，包括因急性加重未就診、至門(mén)診/急診/住院就診的急性加重事件，研究發(fā)現(xiàn)2020年2—4月因急性加重未就診的頻率與2017—2019年的2—4月相比差異不明顯。這表明針對(duì)COVID-19疫情采取的防控措施在一定程度上對(duì)降低慢阻肺急性加重的頻率起著積極的作用，而對(duì)降低急性加重未就診的頻率作用并不明顯，也表明防控措施對(duì)慢阻肺急性加重患者就醫(yī)的負(fù)面影響較小。

本研究有一定的局限性。其一是從Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組數(shù)據(jù)看，往年急性加重未就診的頻率較低，由于納入本研究的患者人數(shù)較少，可能會(huì)導(dǎo)致疫情前后慢阻肺急性加重未就診的頻率差異不明顯。其二是Ⅳ組患者未就診的情況包括因癥狀太輕無(wú)需就診和可能因疫情封控導(dǎo)致慢阻肺急性加重不能外出就診的情況，而本研究未能區(qū)分兩者，但對(duì)急性加重未就診頻率分析顯示疫情后急性加重未就診頻率與往年差異不明顯，如果存在因封控導(dǎo)致患者無(wú)法外出就醫(yī)的情況而導(dǎo)致急性加重已就診頻率降低，急性加重未就診頻率應(yīng)有所上升，因此本研究中因封控導(dǎo)致患者無(wú)法外出就醫(yī)的情況并不存在或只是個(gè)別情況。

降低慢阻肺急性加重發(fā)生頻率一直是臨床醫(yī)生最關(guān)心的問(wèn)題，但是通過(guò)減少慢阻肺患者與其他人接觸來(lái)預(yù)防急性加重的措施未見(jiàn)推廣，特別是在慢阻肺急性加重高發(fā)季節(jié)。國(guó)內(nèi)COVID-19疫情期間（2020年2—4月）慢阻肺急性加重頻率的下降對(duì)未來(lái)預(yù)防慢阻肺急性加重起到一定的啟示：（1）慢阻肺患者應(yīng)減少去人群聚集的地方，保持一定的社交距離，特別是在流感高發(fā)季節(jié)；（2）除運(yùn)動(dòng)外，外出應(yīng)戴口罩；（3）勤洗手。這些措施對(duì)于慢阻肺患者來(lái)說(shuō)成本低且易執(zhí)行，應(yīng)大力推廣。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：降低慢阻肺急性加重的發(fā)生頻率仍然是臨床醫(yī)生最關(guān)注的問(wèn)題，但通過(guò)減少慢阻肺患者與他人的接觸來(lái)預(yù)防病情惡化的措施還沒(méi)有得到推廣，特別是在慢阻肺急性加重的高峰期。本研究通過(guò)對(duì)慢阻肺常規(guī)隊(duì)列的回顧性分析，觀察到慢阻肺患者在中國(guó)COVID-19疫情流行期間（2020年2—4月）急性加重頻率的下降，提出了未來(lái)預(yù)防慢阻肺急性加重發(fā)生的重要措施。

作者貢獻(xiàn)：石偉娟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料整理、撰寫(xiě)論文；謝清秀、李玉琪進(jìn)行資料收集；王鳳燕、楊宇瓊、張冬瑩、梁振宇進(jìn)行論文的修訂；李時(shí)悅、陳榮昌、鄭勁平提供相關(guān)資源；王鳳燕對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。