牙齦色素沉著治療的研究進展

邱江珊， 申道南， 丁一

口腔疾病研究國家重點實驗室，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周科，四川 成都（610041）

維護口腔牙齦組織正常顏色的色素有四種，即黑色素、類胡蘿卜素、還原性血紅蛋白和氧合血紅蛋白，其中黑色素的影響最為重要［1］。黑色素是一種常見的內(nèi)源性色素，由上皮基質(zhì)層的黑色素細(xì)胞合成，黑色素顆粒沉積在牙齦黏膜的基底層和固有層可引起牙齦組織的顏色變化。此外影響牙齦顏色的因素還包括上皮厚度、角質(zhì)化程度和血管大小。

在微笑美學(xué)中，正常的健康牙齦呈珊瑚粉紅色。在牙齦組織上由色素引起的色素沉著、著色或變色稱為牙齦色素沉著（gingival pigmentation，GP）。牙齦色素沉著是一種非菌斑性牙齦疾?。?-4］。牙齦色素沉著在臨床上主要分布于附著齦，以前牙區(qū)最為明顯，根據(jù)組織中色素影響由淺到深可表現(xiàn)為灰色、褐色或藍黑色區(qū)域，通常為不對稱性，形狀不規(guī)則，可呈點狀、斑塊或彌漫性，與周圍組織有明顯的邊界［1］。牙齦色素沉著的影響因素可分為生理性和病理性兩類。生理性牙齦色素沉著是由遺傳決定，具有種族和年齡差異性，不會導(dǎo)致任何健康問題［5］。病理性牙齦色素沉著根據(jù)其病因可分為兩類，包括外源性因素和內(nèi)源性因素。其中，外源性因素包括吸煙、重金屬、藥物等，內(nèi)源性因素包括遺傳、內(nèi)分泌、感染、創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤、血液性疾病及肝臟性疾病等［6］?；颊叱Ｒ蜓例l顏色問題產(chǎn)生困擾，過深的牙齦顏色可能會使患者感到自卑，從而形成社交障礙及心理問題。

目前臨床上有多種治療方式可以用于改善牙齦色素沉著，可以大致分為去除色素層和移植物覆蓋色素層兩類，其中去除色素層又包含了手術(shù)治療和非手術(shù)治療。本綜述將對各種治療方法及其療效進行闡述。

1 去除色素層治療牙齦色素沉著

1.1 手術(shù)治療

1.1.1 治療原理 手術(shù)治療包括手術(shù)刀切除、牙齦磨除（bur abrasion）、激光治療、冷凍外科和電外科。手術(shù)刀切除是傳統(tǒng)手術(shù)治療的首選方法，它是指采用手術(shù)刀直接切除色素沉著區(qū)域的上皮及部分上皮下結(jié)締組織，具有簡單有效和再著色率低等優(yōu)勢，然而手術(shù)刀切除法也存在操作時間長、出血、疼痛等不足。

牙齦磨除是指采用金剛石磨除牙齦色素沉著部位，治療特點與手術(shù)刀切除相似，并且臨床上在使用牙齦磨除方式時要格外注意控制手機的速度和壓力，及時使用生理鹽水沖洗以降低術(shù)區(qū)溫度，采取多次少量的去除方式，避免對牙根及骨組織造成傷害［7］。

激光通過被色素團吸收產(chǎn)生光熱作用從而對目標(biāo)組織產(chǎn)生凝固、炭化、氣化、壞死變性等來去除色素，不同波長的激光被組織吸收的程度不同。臨床上常用的激光類型包括半導(dǎo)體激光（440～980 nm）、Nd:YAG 激光（1 064 nm）、Er:YAG激光（2 940 nm）/Er:Cr:YSSG 激光（2 970 nm）、CO2激光（9 600～10 600 nm）等［8］。而牙齦中的色素團主要由黑色素、黑色素前體、血紅蛋白、羥基磷灰石和水組成。由于黑色素對激光的吸收范圍為351～1 064 nm，因此半導(dǎo)體激光和Nd:YAG 激光主要被含黑色素的細(xì)胞吸收，Er:YAG 激光/Er:Cr:YSSG 激光和CO2激光則主要被組織中的水吸收使組織逐層汽化蒸發(fā)來達到去除色素的目的。由于吸收物質(zhì)不同，各類型激光去除色素的療效具有差異性，使用功率的差異也影響了手術(shù)療效。

冷凍外科的原理是利用水反復(fù)快速凍結(jié)和緩慢融化，從而破壞組織中的黑色素細(xì)胞，常用的冷凍材料包括液氮、四氟乙烷、鹽冰、CO2等。冷凍外科具有技術(shù)敏感性高、術(shù)后軟組織腫脹和試劑毒性等缺點，凍結(jié)時間和深度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且由于組織病變大小、深度和類型、組織面積以及局部血流等因素的差異，醫(yī)師需根據(jù)具體情況調(diào)整適宜的冷凍劑量和時間，防止或減少對鄰近組織的破壞。

電外科則是指通過電流產(chǎn)生的熱效應(yīng)來去除色素，但是電外科方法無法控制治療深度和選擇性去除特定部位的色素，長時間使用會對周圍及深層組織造成熱損傷，且設(shè)備價格也相對較為昂貴。

1.1.2 治療效果評價 手術(shù)刀切除是目前公認(rèn)的治療牙齦色素沉著的“金標(biāo)準(zhǔn)”，Wise 等［9］報道了一項牙齦色素沉著手術(shù)切除后25 年的隨訪病例，患者術(shù)后兩周僅有輕微不適，傷口愈合良好，術(shù)后25 年隨訪無復(fù)發(fā)。本部分將以手術(shù)刀切除方法為參照，從出血、疼痛、組織愈合、再著色率等方面綜合比較各種治療方式的差異。

在評估出血情況時，Murthy 等［10］發(fā)現(xiàn)手術(shù)刀切除法和牙齦磨除均表現(xiàn)出明顯的出血傾向，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而多項研究表明，不同類型的激光組比手術(shù)刀組有更低的出血傾向，幾乎不需要牙周敷料保護創(chuàng)面［11-12］。這是因為半導(dǎo)體激光、Nd:YAG 激光和CO2激光能產(chǎn)生更高的熱量從而引起血管封閉，而Er:YAG 激光作用深度比較表淺，熱效應(yīng)低，因此出血傾向要略微高于其他激光組［13-14］。冷凍外科采用低溫的方式使組織壞死，也被報道了比手術(shù)刀切除更少的出血［15］。電外科因為電流產(chǎn)生的熱效應(yīng)封閉了血管，從而阻止了出血［16-17］。

在術(shù)后疼痛方面，牙齦磨除與手術(shù)刀切除無明顯差異，在Murthy 等［10］的研究中，兩組患者術(shù)后1 d 的視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）均表現(xiàn)出中度疼痛。激光組則表現(xiàn)出更低的疼痛感［11-12］，原因是激光治療部位可形成蛋白質(zhì)凝固物，封閉感覺神經(jīng)末梢。其中，Er:YAG 激光組的疼痛感較高，這可能是因為Er:YAG 激光穿透性較淺，需要更多的時間來去除色素，從而導(dǎo)致了術(shù)后疼痛［18］，而CO2激光組被報道會有輕微的不適、干燥和發(fā)癢的感覺［19］。冷凍治療則表現(xiàn)出與半導(dǎo)體激光無明顯差異的VAS 評分，低溫具有鎮(zhèn)痛作用，冷凍治療在術(shù)后僅有輕微疼痛或幾乎無疼痛感［15］，而電外科治療的熱損傷性，使其比冷凍治療和激光治療有更明顯的疼痛感，疼痛程度為輕度到中度［16-17, 20］。

在組織愈合方面，牙齦磨除和手術(shù)刀切除后的術(shù)區(qū)在1 個月后完全再上皮化，創(chuàng)口愈合良好［10］。激光組則表現(xiàn)出相同或更長的愈合時間，在Negi 等［20］的研究中，激光治療后傷口處的毛細(xì)血管增生遲緩，熱凝使得部分血管發(fā)生變性，從而延緩了傷口愈合。也有一些學(xué)者認(rèn)為激光治療可以刺激蛋白質(zhì)合成、促進成纖維細(xì)胞增殖和膠原形成從而縮短愈合時間，療效的差異性可能與使用的激光強度密切相關(guān)［21］。此外在Altayeb 等［13,22］的研究中，Er:YAG 激光組表現(xiàn)出比半導(dǎo)體激光組更長的操作時間，但愈合速度更快，這與Er:YAG 激光組穿透性淺、熱損傷小有關(guān)。冷凍外科被報道在術(shù)后2～3 周可完成再上皮化，然而冷凍試劑可能會引起術(shù)后炎癥反應(yīng)，破壞組織愈合［23］。在電外科治療中，電流引起的熱損傷會影響血管重建，延遲手術(shù)傷口愈合。

在術(shù)后再著色方面，牙齦磨除和手術(shù)刀切除法在術(shù)后3 個月無統(tǒng)計學(xué)差異［10］。激光治療的再著色率要高于手術(shù)刀切除法。在Hedge 等［19］的研究中，術(shù)后6 個月手術(shù)刀切除組復(fù)發(fā)率為15%，Er:YAG激光組為30%，CO2激光組為20%。而在Nammour 等［24］的研究中，Er:YAG 激光組約在術(shù)后8 個月出現(xiàn)再著色，CO2激光組在術(shù)后2 年出現(xiàn)再著色，半導(dǎo)體激光則在術(shù)后3 年出現(xiàn)再著色。在各類型激光中，半導(dǎo)體表現(xiàn)出最少的再著色率，但仍高于手術(shù)刀切除組，這與其他研究一致［13］。而冷凍外科被報道具有比手術(shù)刀切除更低的再著色率，超低溫可完全破壞含色素的上皮組織，消除黑色素細(xì)胞，阻止細(xì)胞遷移，在Penmetsa 等［25］的研究中，術(shù)后6 個月手術(shù)刀切除組復(fù)發(fā)率43%，冷凍治療組則僅14%左右。電外科再著色率同樣低于手術(shù)刀切除，這是由于電能導(dǎo)致了手術(shù)部位及周圍黑色素細(xì)胞的分子解體，抑制了黑色素細(xì)胞的遷移［16-17］。

1.2 非手術(shù)治療

多種化學(xué)試劑如苯酚、水楊酸、乙醇酸、三氯乙酸、乙醇等可以用于破壞牙齦上皮的色素沉著，然而使用這些化學(xué)試劑無法控制穿透深度和破壞范圍，部分化學(xué)試劑如酚類物質(zhì)還可能引起心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此這些試劑臨床已不再使用［4］?？箟难幔址Q維生素C，也是近年來去除色素的研究熱點之一。抗壞血酸通過減少黑色素合成前體多巴喹酮的形成來抑制黑色素的形成，具有易分解的特點，所以需要通過合成衍生物來抑制其分解，如L-抗壞血酸2-磷酸酯和抗壞血酸2-葡萄糖苷等［26］。El-Mofty 等［27］的研究證明使用抗壞血酸去除牙齦色素沉著具有較好的療效，但目前暫無與其他治療方式的療效對比以及更長期的隨訪研究。

2 移植物覆蓋色素層治療牙齦色素沉著

在治療薄齦生物型患者時，使用手術(shù)治療易引起術(shù)后牙根暴露、牙齦退縮等問題。使用游離齦移植（free gingival grafts，F(xiàn)GG）或替代材料植入法可有效解決此類問題。游離齦移植或替代材料植入法來源于牙周膜齦手術(shù)，由于色素沉著主要影響上皮層，直接覆蓋移植組織或替代材料無法獲得供血，因此通常覆蓋色素層指的是在手術(shù)去除色素層的基礎(chǔ)上，移植自身其他未著色部位的游離齦或替代材料放至術(shù)區(qū)表面，或者二者聯(lián)合使用，以覆蓋著色部位。

Aguirre-Zorzano 等［28］報道了一些使用FGG 治療牙齦汞合金著色的病例，手術(shù)采用了牙齦磨損結(jié)合FGG 的治療方式，術(shù)后復(fù)診隨訪觀察到術(shù)區(qū)牙齦形態(tài)良好，未見明顯的牙齦退縮及再著色。然而FGG 需要開辟第二術(shù)區(qū)，會延長手術(shù)時間，增加術(shù)中出血、疼痛和感染的風(fēng)險。同時還存在患者自身所需組織量不足、供區(qū)與受區(qū)周圍組織顏色差異等問題。

目前可用來代替游離齦的材料包括脫細(xì)胞真皮基質(zhì)（acellular dermal matrix，ADM）、異種膠原基質(zhì)（xenogeneic collagen matrices，XCM）、富含生長因子材料、組織工程來源結(jié)構(gòu)（living cellular construct，LCC）以及釉基質(zhì)衍生物（enamel matrix derivative，EMD）等［29］。Pontes 等［30］觀察對比了手術(shù)刀切除結(jié)合ADM 植入法與牙齦磨除的治療效果，結(jié)果顯示在術(shù)后12 個月時ADM 組有更低的再著色率。使用替代材料還被證明比自體游離齦移植后的牙齦顏色與周圍組織更匹配，然而一些替代材料存在免疫排斥反應(yīng)等問題，在增加角化齦寬度水平上要低于游離齦移植。游離齦移植和生物材料聯(lián)合使用可以更好促進組織愈合，有利于解決供區(qū)組織量不足和術(shù)后角化齦寬度恢復(fù)不足等問題，因此臨床上醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實際情況選擇最適宜的移植方式。

3 總結(jié)及展望

綜上所述，結(jié)合各種治療方法在出血、疼痛、組織愈合和再著色方面的療效對比，激光治療在目前臨床上更具有優(yōu)勢。其中，半導(dǎo)體激光在減少出血、疼痛和降低再著色率方面更有優(yōu)勢，而Er:Cr:YSSG/Er：YAG 激光在促進組織愈合方面表現(xiàn)更佳，臨床醫(yī)生可根據(jù)實際情況選擇使用的激光種類。除上述激光外，其他新型激光也被報道用于治療色素沉著，并取得了良好的治療效果，但是由于臨床證據(jù)不足，本文未納入討論［31-32］。此外，由于冷凍治療的術(shù)后炎癥反應(yīng)以及電外科治療的非控制性，這兩種治療方式目前在臨床上已極少使用。而手術(shù)刀切除和牙齦磨除由于出血和疼痛問題，患者更愿意選擇激光微創(chuàng)治療。此外針對薄齦生物型患者，可選擇游離齦移植或替代材料來恢復(fù)牙齦形態(tài)。

黑色素的合成需要經(jīng)歷一系列復(fù)雜的生物調(diào)控過程，隨著黑色素調(diào)控機制的深入研究，各種藥物不斷被開發(fā)利用，近年來國內(nèi)外研究了多種天然肽、合成肽以及衍生物，如黑皮質(zhì)素1 受體（Melanocortin 1 receptor，MC1R）激動劑肽、L-酪氨酸（LTyrosine，L-Tyr）、左旋多巴（L-3，4-dihydroxyphenylalanine，L-DOPA）、谷胱甘肽二硫等，人為增加或減少黑色素的合成。這些化學(xué)藥物的合成在未來有望用于牙齦色素沉著的治療［33-34］。

目前治療牙齦色素沉著的方法多種多樣，但如何預(yù)防和避免再復(fù)發(fā)仍然是一個未解的問題。相關(guān)研究認(rèn)為黑色素具有抗炎作用，或許從牙齦黑色素沉著及牙齦炎癥關(guān)聯(lián)方面入手可探尋到一些突破點。隨著分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，相信未來對牙齦色素沉著的相關(guān)機制方面會有更深入的了解，從而更好地解決預(yù)防和再復(fù)發(fā)的問題。

【Author contributions】 Qiu JS wrote the article. Shen DN revised the article. Ding Y reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.