膿皰型銀屑病的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

陳亞峰，秦嶺，秦萬章

（1.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院，上海 200062；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032）

膿皰型銀屑病是銀屑病的常見亞型，臨床上以紅斑以及無菌性的膿皰為主要特征。膿皰結(jié)痂后脫屑，伴有瘙癢或疼痛?？砂橛屑t皮病、低鈣血癥、低蛋白血癥等并發(fā)癥。銀屑病目前尚無法根治，中西醫(yī)結(jié)合療法可以有效緩解癥狀、提高療效。

1 膿皰型銀屑病概述

膿皰型銀屑病臨床分為泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅eneralized pustular psoriasis，GPP）、局限性即掌跖膿皰型銀屑?。≒almoplantar pustular psoriasis，PPP）和肢端皮炎性膿皰型銀屑?。ˋcrodermatitis continua of hallopeau，ACH）[1]。以 GPP 和 PPP 常見。GPP 大多急性發(fā)病，由感染或者藥物使用引起，臨床表現(xiàn)為在銀屑病皮損基礎(chǔ)上出現(xiàn)密集的針頭至粟粒樣大小的淺在性無菌小膿皰，表面覆蓋著不典型的白色鱗屑，之后膿皰會(huì)迅速增多增大，在數(shù)周內(nèi)泛發(fā)全身，常伴有高熱、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀；PPP則常發(fā)生在手足部，皮膚損害局限于掌跖部位，皮疹特點(diǎn)是在紅斑基礎(chǔ)上周期性發(fā)生的深在性無菌性小膿皰，伴角化、鱗屑。

銀屑病在中醫(yī)中屬于干癬、白疕等范疇，其發(fā)病與寒、濕、血、氣密切相關(guān)。有關(guān)膿皰型銀屑病，尚未見明確記載，一般歸入熱毒瘡、浸淫瘡、渦瘡之類。

2 膿皰型銀屑病的常規(guī)治療

目前膿皰型銀屑病的臨床一線用藥是維A酸類藥、免疫抑制劑甲氨蝶呤和環(huán)孢菌素。此類藥物療效確切，臨床治療首選，但不良反應(yīng)也較多。阿維A的不良反應(yīng)包括皮膚表面疼痛、劑量依賴性的并發(fā)癥和嚴(yán)重的致畸作用。甲氨蝶呤起效緩慢，推薦用于對(duì)維A酸類藥物不敏感或不能耐受的患者，其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝毒性及胃腸道癥狀。環(huán)孢菌素在發(fā)病2周內(nèi)效果最為顯著，可以作為妊娠期患者皮質(zhì)醇類治療失敗的補(bǔ)充用藥，主要不良反應(yīng)是腎毒性及高血壓。在使用單一藥物無效的時(shí)候，常常采用聯(lián)合治療，如聯(lián)合皮質(zhì)醇類藥物、吸附法、光學(xué)療法等。

3 膿皰型銀屑病的生物制劑治療

近幾年銀屑病的治療有了新的發(fā)展，其中最為顯著的就是生物制劑的應(yīng)用。生物制劑的優(yōu)點(diǎn)是有明確的靶點(diǎn)，但由于臨床應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，其靶點(diǎn)在體內(nèi)作用的多途徑性，有效性尚有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。目前有報(bào)道的單抗有以下幾種。

3.1 腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑 TNF拮抗劑用于治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克隆病有顯著的療效。常用的TNF拮抗劑有依那西普單抗、阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。

依那西普單抗是成人銀屑病的二線用藥，但卻是兒童銀屑病的一線用藥。Fialova等[2]成功使用伊那西普救治了1例膿皰型銀屑病伴有醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的兒童，該患者此前曾使用過維A酸類、甲氨蝶呤、甲潑尼龍等藥物，均未見明顯療效。而阿達(dá)木單抗對(duì)常規(guī)治療失敗的局限性膿皰型患者有效[3]。此外，通過對(duì)泛發(fā)型銀屑病治療效果的文獻(xiàn)分析，病情改善中有50%以上的患者是使用英夫利昔單抗治療的。

3.2 白細(xì)胞介素-1（IL-1）單抗 由于IL-1在GPP的發(fā)生中起重要作用，因此IL-1抑制劑被用來治療GPP。目前發(fā)現(xiàn)IL-1β的抑制劑吉伏組單抗（Gevokizumab）和卡那單抗（Canakinumab）對(duì) GPP有較好的療效，但局限于個(gè)別病例報(bào)道，仍需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證其有效性[4-5]。IL-1α的抗體阿那白滯素（Anakinra）、IL-17A的司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab）和 IL-36的單抗司柏索利單抗（Spesolimab）都被證明對(duì)GPP有治療作用[6-8]，但是缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其治療作用和不良反應(yīng)還需要進(jìn)一步觀察。

4 膿皰型銀屑病的中醫(yī)治療

不同的醫(yī)家對(duì)銀屑病的見解不同，但各有交叉。近年來銀屑病“從血辨證”“調(diào)血論治”的觀點(diǎn)得到很多醫(yī)家的認(rèn)可，即認(rèn)為臨床所見“風(fēng)”、“熱”、“燥”為標(biāo)，“血”為本的指導(dǎo)思想。銀屑病之“血證”，有血熱、血燥、血虛、血瘀、血寒、血毒之分，治療中采用調(diào)血法，即理血、治血兩大治則，實(shí)際上包括涼血、養(yǎng)血、補(bǔ)血、和血、活血、破血、溫血、清血的范疇，又稱“新血證論”。其中膿皰型銀屑病以血毒、血熱、血瘀三型為主。在治療上，由于分期治療、分型治療各有交叉，很難截然分開。綜合文獻(xiàn)分析，筆者此部分以分型治療描述。因“調(diào)血”對(duì)銀屑病的治療至關(guān)重要，貫穿治療全程，故有調(diào)血和減毒作用的中藥單獨(dú)列出，以供參考。

4.1 GPP的辨證治療

4.1.1 血毒證 此型為急性發(fā)疹期，以毒熱熾盛為主要病證。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)皮膚科分會(huì)將GPP分為毒熱熾盛型、陰虛血熱型和陰虛血瘀型三型[9]，其描述對(duì)應(yīng)“新血證論”血毒、血熱、血瘀三型，其中毒熱熾盛型為早期。

此型證見皮損色鮮紅或彌漫潮紅，多數(shù)膿皰可伴有大量滲出或脫屑，除伴有膿皰型銀屑病的特征皮損外，常伴有全身癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、全身不舒、便秘、溲赤、口干等，苔黃或黃膩，脈數(shù)。治宜清熱涼血解毒，以犀角地黃湯為主藥加減，中成藥采用羚羊角膠囊、清開靈口服液、紫雪散、犀黃丸等。

除犀角地黃湯外，楊麗云等[10]在基礎(chǔ)治療（抗生素、阿維A、雷公藤多苷，甲氨蝶呤、潑尼松）的基礎(chǔ)上加用涼血消銀湯（水牛角、土茯苓、金銀花、生地黃、黃芩、丹皮、大青葉、赤芍、槐花、白花蛇舌草、苦參、丹參、甘草）治療GPP，發(fā)現(xiàn)加用涼血消銀湯的觀察組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)較小，安全性高。對(duì)患者外周血的炎性因子IL-1β和IL-6也有抑制作用。

4.1.2 血熱證 此型為間歇期，毒熱易消灼陰液，此型以濕熱毒蘊(yùn)，夾脾虛陰傷為主要病機(jī)，對(duì)應(yīng)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)皮膚科分會(huì)“泛發(fā)性膿皰型銀屑病中醫(yī)治療專家共識(shí)”中的“陰虛血熱型”[9]。臨床癥見皮損色淡，浸潤(rùn)、脫屑明顯，口干，乏力。舌紅、苔少，或有溝紋，脈細(xì)數(shù)。治以養(yǎng)陰清熱、祛濕解毒，方用竹葉石膏湯合黃連解毒湯加減。中成藥生脈注射液、生脈飲、清開靈口服液等。

4.1.3 血瘀證 此型為恢復(fù)期，以陰傷脾虛、余毒未清為主要病機(jī)，對(duì)應(yīng)“泛發(fā)性膿皰型銀屑病中醫(yī)治療專家共識(shí)”中的“陰虛血瘀型”[9]。癥見皮損色黯紅，浸潤(rùn)、脫屑明顯，口干，乏力。舌黯紅，有瘀斑，苔少，脈沉澀或細(xì)澀。治以益氣養(yǎng)陰、活血解毒。指南推薦竹葉石膏湯加活血藥物如當(dāng)歸、丹參、雞血藤等加減治療。中成藥生脈注射液、生脈飲、丹參酮等。

4.2 PPP的中醫(yī)治療

4.2.1 PPP的辨證治療 蔡瑞康教授認(rèn)為PPP可分為熱毒證、濕熱證2個(gè)證型[11]。熱毒證是由于素體蘊(yùn)熱或久病體虛復(fù)感火毒所致；濕熱證是由于脾虛濕蘊(yùn)、濕邪郁久化為熱毒所致。因脾主四肢，主肌肉，熱毒循經(jīng)外發(fā)，故膿皰多見于四末掌跖部。濕性黏滯纏綿難愈，故病情反復(fù)，膿皰頻作。熱毒證治以清熱解毒，涼血化濕，方選清瘟敗毒飲、犀角地黃湯、涼血四物湯加減。主要藥味包括生地、丹皮、雙花、連翹、黃芩、黃連、蚤休、苦參、車前子、生甘草等。濕熱證治宜清熱除濕，涼血解毒。方選除濕胃苓湯、犀角地黃湯加減。主要藥味包括厚樸、陳皮、茯苓、澤瀉、車前子、豬苓、苦參、生地、丹皮、生甘草等。局部結(jié)合光照療法，并外涂光敏霜（主要成分為補(bǔ)骨脂、白芷等）。

黃堯洲教授認(rèn)為PPP的基本病機(jī)為熱毒擾心[12]，治法以清熱解毒、安神定志為主，結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，自擬基礎(chǔ)方“忍翹半龍湯”（忍冬藤、連翹、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草、貓爪草、生龍骨）。以此為基礎(chǔ)，觀其脈證，知犯何逆，隨證治之。外用苦參、馬鞭草、馬齒莧水煎濕敷。

4.2.2 PPP的中藥外用治療 謝知音等[13]使用中藥足浴治療PPP，方用紫草根、丹皮、茜草根、白茅根、板藍(lán)根、赤芍以及生槐花等，根據(jù)膿皰大小，適當(dāng)加入養(yǎng)血活血的丹參、雞血藤等，55例患者中有顯效18例，好轉(zhuǎn)29例，無效8例，總有效率85.4%。劉擁軍等[14]采用中藥熏洗（苦參、白花蛇舌草、白及、黃柏、蒲公英、生地、地膚子和敗醬草）聯(lián)合濕潤(rùn)燒傷膏治療PPP，治療總有效率93.3%，可以有效緩解局部瘙癢、疼痛等癥狀，并且促進(jìn)膿皰液吸收、創(chuàng)面愈合。

4.3 對(duì)膿皰型銀屑病有顯著療效的調(diào)血中藥

4.3.1 雷公藤 雷公藤有清熱解毒、活血化瘀、消炎消腫、殺蟲止癢的功效。雷公藤及提取物對(duì)多種細(xì)胞因子的合成及生物活性有調(diào)節(jié)作用?？寡谆钚允瞧涮厣c優(yōu)勢(shì)，其能有效地抑制銀屑病的炎性反應(yīng)，是臨床上治療銀屑病的重要藥物。

秦萬章[15]從“血”論治銀屑病，將涼血、活血、養(yǎng)血三大治血法則融合與治療，尤其重視雷公藤清熱涼血、活血化瘀的理血作用在銀屑病治療中的應(yīng)用。臨床常用的治療膿皰型銀屑病的復(fù)方“理氣調(diào)血方”、“三藤糖漿”、“抗炎一號(hào)顆?！本岳坠贋橹魉?，有較好的療效。陳麗芳[16]采用雷公藤多苷聯(lián)合阿維A、糖皮質(zhì)激素、甲砜霉素等來治療GPP，發(fā)現(xiàn)臨床療效較單純常規(guī)治療顯著，有效率達(dá)到90%。

雷公藤治療掌跖膿皰性銀屑病方面同樣效果顯著。朱秀蘭[17]采用雷公藤多苷聯(lián)合多西環(huán)素治療144例PPP，分為多西環(huán)素組、雷公藤多苷組、聯(lián)合用藥組3組，每組48例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組總有效率分別為66.67%、81.25%、95.83%，聯(lián)合應(yīng)用能改善患者的臨床癥狀和T淋巴細(xì)胞免疫功能，提高臨床療效。

4.3.2 昆明山海棠 昆明山海棠制劑治療膿皰型銀屑病從80年代就開始了，主要制劑包括浸膏片、合劑、煎劑、片劑等，臨床報(bào)道其對(duì)GPP和PPP均有治療價(jià)值。

馬洪明[18]采用昆明山海棠片治療48例PPP，與四環(huán)素組做比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)昆明山海棠組有效率為85.42%，對(duì)照組有效率為60.42%。

4.3.3 丹參 味苦、色赤、入心經(jīng)血分，有止癢消癰、調(diào)經(jīng)止帶、安胎祛瘀、安神定志、和胃止痛、強(qiáng)腰祛痹、清熱避瘟、益氣補(bǔ)虛七大功效?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，丹參有改善微循環(huán)、促進(jìn)組織修復(fù)、抗菌抑菌、抗炎及性激素樣作用。張繼玲等[19]采用丹參酮注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療GPP 48例，結(jié)果痊愈30例，顯效7例，好轉(zhuǎn)5例，無效6例，總有效率為87.5%。

4.3.4 復(fù)方青黛膠囊 青黛味淡，性咸寒，有清熱解毒、涼血消斑、瀉火定驚之功效，其可制成多種制劑應(yīng)用于銀屑病的治療，尤其是對(duì)于血熱型銀屑病療效顯著。王楷[20]應(yīng)用阿維A及復(fù)方青黛膠囊治療PPP患者25例，研究發(fā)現(xiàn)，與單用阿維A患者相比，總體有效率顯著上升。

4.3.5 白芍 白芍味苦，性平，有平肝止痛，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗的作用。杜宇等[21]采用口服白芍總苷聯(lián)合應(yīng)用阿維A來治療61例GPP患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用阿維A在初期療效較好，但8周后與單用阿維A療效相當(dāng)，聯(lián)合用藥可減輕不良反應(yīng)。

4.3.6 苦參 苦參味苦寒，主除心腹結(jié)氣、癥瘕、積聚，除癰腫?？鄥⒂糜谥委熴y屑病歷史悠久。葉靜靜等[22]收集了31例GPP患者，治療予苦參堿注射液靜脈滴注合并口服中藥犀角地黃湯加減，發(fā)現(xiàn)總有效率100%，療效確切。

4.3.7 川芎 川芎味辛，性溫。歸肝、膽、心包經(jīng)，有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)川芎有改善微循環(huán)、抑制細(xì)胞過度增殖分化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮保護(hù)等作用。王麗麗[23]使用川芎嗪聯(lián)合阿奇霉素及阿維A治療GPP，療效顯著，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

4.4 有減毒增效作用的中藥——甘草甘草有清熱解毒，補(bǔ)脾益氣，緩急止痛，調(diào)和諸藥等作用?，F(xiàn)在藥理研究證明甘草因?yàn)橛心I上腺皮質(zhì)激素類、抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等作用而對(duì)膿皰型銀屑病有治療效果。為了增效減毒，臨床上常用甘草聯(lián)合其他療法來治療膿皰型銀屑病。劉曉巖[24]觀察了64例GPP患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿維A的療效明顯優(yōu)于單用阿維A，并且起效快，不良反應(yīng)少。

5 討論

膿皰型銀屑病目前尚無法根治，容易反復(fù)發(fā)作，尤其是PPP，因多發(fā)生在手掌、腳掌，對(duì)患者日常生活的影響非常大。目前的常規(guī)用藥如維A酸類藥、免疫抑制劑甲氨蝶呤和環(huán)孢菌素為臨床首選，療效確切，但由于不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期用藥會(huì)對(duì)患者造成肝腎毒性、骨髓抑制等嚴(yán)重后果。新興的生物制劑由于其作用靶點(diǎn)在人體內(nèi)功能復(fù)雜，缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)和循證依據(jù)，其長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)尚有待于進(jìn)一步驗(yàn)證，目前不推薦作為膿皰型銀屑病的常規(guī)用藥。

中醫(yī)藥中雷公藤、昆明山海棠單獨(dú)應(yīng)用治療膿皰型銀屑病有良好的療效，但不良反應(yīng)也多。因此這兩味藥在膿皰型銀屑病的治療中，應(yīng)該嚴(yán)格控制劑量，并定期監(jiān)測(cè)各臟器功能，如出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理、減量或停藥。筆者不推薦中醫(yī)藥作為急性期的一線用藥，但可作為常規(guī)用藥，在增強(qiáng)療效、減輕一線用藥的不良反應(yīng)及病情遷延期的治療中起輔助作用。

綜合目前的研究進(jìn)展，筆者認(rèn)為，在膿皰型銀屑病的治療過程中，急性發(fā)疹期以西醫(yī)為主、中醫(yī)為輔，以臨床常規(guī)用藥如維A酸、免疫抑制劑和環(huán)孢菌素為主要治療手段，效果不佳的患者可以酌情考慮生物制劑，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)辨證加用中藥內(nèi)服方劑，以增強(qiáng)常規(guī)用藥的療效。在病情穩(wěn)定期則以中醫(yī)為主、西醫(yī)為輔，減少疾病的復(fù)發(fā)，改善患者癥狀。“調(diào)血”應(yīng)貫徹于銀屑病治療的始終，在常規(guī)治療和中藥方劑的基礎(chǔ)上，適當(dāng)加入雷公藤、昆明山海棠、丹參等療效顯著的調(diào)血藥物。生甘草因?yàn)榭梢郧鍩峤舛?，減輕藥物的不良反應(yīng)，可以作為中醫(yī)治療的常規(guī)配伍用藥。PPP由于病灶局限，配合用中藥外洗方容易操作，且藥液直接作用于局部皮膚，效果更為顯著。

綜上，膿皰型銀屑病治療手段各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)患者的病情聯(lián)合用藥能增加療效。中醫(yī)藥是有悠久歷史的醫(yī)學(xué)寶藏，臨床上應(yīng)用有良好的效果，但單獨(dú)應(yīng)用于膿皰型銀屑病的治療療效有限，建議臨床與常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用，并加入調(diào)血藥、減毒藥甘草，可以起到減毒增效的作用，更有利于膿皰型銀屑病的治療。