銀屑病與心血管疾病相關(guān)性的研究進展

張子揚，王嬡，張理濤，江勇

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津康復(fù)療養(yǎng)中心，天津 300191；3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120；4.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津 300211）

銀屑病（俗稱牛皮癬）是一種在多基因遺傳背景下、環(huán)境因素誘發(fā)、主要由T細胞亞群介導(dǎo)的自身免疫性疾病，特點是角質(zhì)形成細胞增殖和分化加速、血管生成和血管擴張。20%～30%的銀屑病患者伴關(guān)節(jié)損害、代謝綜合征、動脈粥樣硬化性心血管疾病。胃腸道疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤、感染和情緒障礙等亦都屬于銀屑病共病。其中，心血管疾病與銀屑病的相關(guān)性尤為突出，一些研究表明2種疾病共同的致病機制集中在“炎性反應(yīng)”上。此外，遺傳和一些共有的細胞因子亦參與了兩病的發(fā)病機制。目前，傳統(tǒng)的銀屑病系統(tǒng)性治療對心血管疾病的影響尚不明確。為此，本文通過對近幾年發(fā)表的相關(guān)文獻進行系統(tǒng)綜述，以期闡明銀屑病與心血管疾病在致病因素與流行病學(xué)、遺傳學(xué)、發(fā)病機制、治療等方面的相關(guān)性，為更好地預(yù)防和治療與銀屑病相關(guān)的心血管疾病提供參考。

1 致病因素與流行病學(xué)

代謝綜合征包括高血糖、中心/腹部肥胖、高血壓和血脂異常 [高三酰甘油血癥或低高密度脂蛋白（HDL）水平]。代謝綜合征的患病率隨著銀屑病嚴重程度的增加而增加，吸煙與飲酒不僅是已知的心血管危險因素，其與銀屑病的嚴重程度也密切相關(guān)。銀屑病患者常因皮膚的改變而承擔(dān)著巨大的心理壓力和社會壓力，易于陷入抑郁狀態(tài)。在Hu等[1]的研究發(fā)現(xiàn)與心理健康的銀屑病患者相比，伴抑郁癥的銀屑病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險明顯增加。由此可見，代謝綜合征、吸煙、飲酒、抑郁狀態(tài)是加重銀屑病和心血管疾病的共同病因，兩病擁有相同的患病人群。

1978年McDonald等[2]通過對323例住院患者進行的臨床研究首次表明動脈粥樣硬化在銀屑病患者中更為常見。隨后越來越多的證據(jù)表明銀屑病可能與心血管疾病有關(guān)。Mallbris等[3]的研究表明與普通的銀屑病患者相比，至少接受過1次住院治療的銀屑病患者因心血管疾病死亡的風(fēng)險增加50%，且風(fēng)險與銀屑病的嚴重程度有關(guān)。英國進行1項為期5.2年包括48 523例銀屑病患者和208 187例對照組患者的前瞻性隊列研究[4]，結(jié)果顯示銀屑病患者心血管疾病的發(fā)生率明顯高于對照組，具體包括心房顫動、充血性心力衰竭、瓣膜病和血栓栓塞。Mehta等[5]發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙和高脂血癥等危險因素后，銀屑病仍被證明是動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗死、中風(fēng)和心血管疾病死亡的危險因素。Shiba等[6]在日本進行1項以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究，分析了冠心病、高血壓、血脂異常、糖尿病與銀屑病的患病率，多因素分析結(jié)果顯示銀屑病是冠心病、高血壓、血脂異常、糖尿病的獨立變量。以上流行病學(xué)調(diào)查說明心血管疾病在銀屑病患者中的發(fā)病率明顯高于各種對照人群，且銀屑病是心血管疾病的獨立危險因素。

2 遺傳學(xué)

已有研究發(fā)現(xiàn) SERPINB4 、Sl00Al2 、TCNl、S100A7A、SPRR2C既與銀屑病有很強的相關(guān)性，又與心血管的發(fā)育、功能及脂類代謝相關(guān)。Lu等[7]在銀屑病皮膚中檢測出與心血管疾病、高血脂等相關(guān)的基因變異或單核苷酸多態(tài)性（SNPs），如人類白細胞抗原（HLA）-C基因的rs2247056、HLA-DRA的rs3177928、支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的編碼基因2（BAT2），BATS的rs805303、人巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2（FUT2）的rs492602和重組人泛素結(jié)合酶E2L3（UBE2L3）的rs181362等，這些變異容易增加患血脂異常、高血壓和冠心病的風(fēng)險。此外，銀屑病和心血管疾病之間共同的遺傳因素還包括細胞周期素依賴激酶5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白類似物1（CDKAL1）、載脂蛋白 E（ApoE）和白細胞介素（IL）。這些研究說明銀屑病與心血管疾病有共同的遺傳因素。

MTHFR是一碳代謝的關(guān)鍵酶，人類的編碼MTHFR基因已定位在染色體1p36.3上。MTHFR基因第677位核苷酸（C677T）的純合子形式在10%的人群中普遍存在。近年來發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性是心血管疾病與銀屑病共有的遺傳基因。在銀屑病方面，Izmirli等[8]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者MTHFR C677T多態(tài)雜合子（CT）和純合子（TT）的比例明顯高于對照組。Karabacak等[9]進一步證實MTHFR基因多態(tài)性與銀屑病嚴重程度呈正相關(guān)。在銀屑病的易感性與MTHFR C677T多態(tài)性的關(guān)系方面，目前的研究尚無一致結(jié)果，因此可推斷MTHFR C677T多態(tài)性并不是銀屑病病因，但在一定程度上影響其嚴重程度。在心血管疾病方面，Li等[10]發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性與先天性心臟病風(fēng)險有顯著關(guān)聯(lián)。

綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病與心血管疾病之間存在一定的遺傳重疊，但遺傳并不能完全概括二者之間的聯(lián)系，故還應(yīng)從其他角度闡明。

3 炎性反應(yīng)致病機制

炎性反應(yīng)是將銀屑病與心血管疾病聯(lián)系起來的重要因素，兩病共同的炎性反應(yīng)機制可概括為：在淋巴結(jié)內(nèi)，抗原提呈細胞激活初始T細胞以增加白細胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）的表達，隨后活化的T細胞遷移到血管并黏附于內(nèi)皮，LFA-1和細胞間黏附分子-1（ICAM-1）（或 CD2 和 LFA-3）介導(dǎo)外滲，活化的T細胞與樹突狀細胞相互作用，這些細胞進一步分泌有助于炎性反應(yīng)產(chǎn)生的趨化因子和細胞因子，導(dǎo)致銀屑病斑塊或動脈粥樣硬化斑塊的形成。

銀屑病和心血管疾病共同的細胞因子主要是輔助型 T 細胞（Th1）因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、IL-2和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。IFN-γ和 TNF-α可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生 IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18等多種細胞因子、趨化因子和生長因子。IFN-γ是銀屑病和動脈粥樣硬化中重要的炎性介質(zhì)，能刺激主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類分子和ICAM-1的表達。IFN-γ的激活可以預(yù)測1年后急性冠脈綜合征的發(fā)病率和死亡率。TNF-α在銀屑病患者受損皮膚、循環(huán)以及衰竭的心肌中過表達，并導(dǎo)致心肌炎和心力衰竭。IL-8是一種趨化因子，在銀屑病和動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)過程中主要起趨化中性粒細胞和刺激粒細胞活性的作用。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種強有力的促血管生成因子，其在銀屑病和心血管疾病患者中都有上調(diào)。VEGF通過促進血管增生參與銀屑病的發(fā)病過程。在動脈粥樣硬化中，VEGF不僅刺激斑塊內(nèi)毛細血管的新生，而且吸引巨噬細胞和T淋巴細胞進入內(nèi)膜下間隙。這些細胞進一步產(chǎn)生促血管生成因子，如 IL-8、TNF-α、IL-17，以及更多的 VEGF。當(dāng)斑塊內(nèi)脆弱的新毛細血管出血時，巨噬細胞吞噬富含脂質(zhì)的碎片，成為泡沫細胞，最終增加斑塊的壞死核心。銀屑病中Th17/調(diào)節(jié)型T細胞（Treg）的失衡導(dǎo)致Th17細胞因子不受控制地過度表達進而促使毛細血管生成。Th17/Treg失衡也參與了急性冠脈綜合征的發(fā)病機制，這種失衡導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定。動物模型中的證據(jù)將這種失衡與動脈粥樣硬化形成過程相關(guān)聯(lián)，提示其在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中發(fā)揮作用。此外，IL-20有助于動脈粥樣硬化的進展，也有助于銀屑病皮損的維持和發(fā)展。

此外，銀屑病與心血管疾病在炎性反應(yīng)致病機制的共同之處還體現(xiàn)在可識別全身炎性反應(yīng)的血清生物標志物上。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)銀屑病患者傳統(tǒng)心血管生物標志物水平的改變，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、可溶性CD40配體、人類基質(zhì)亞麻酸（GLA）蛋白和胎球蛋白-A（AHSG）[11-12]。

4 其他致病機制

4.1 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝后肝臟中產(chǎn)生的一種氨基酸，可嚴重損害內(nèi)皮功能、增加炎性反應(yīng)、導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡[13]。目前已發(fā)現(xiàn)慢性斑塊型銀屑病患者的血漿同型半胱氨酸水平顯著高于健康人群，且同型半胱氨酸水平與銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）直接相關(guān)。最近的1項研究證實同型半胱氨酸濃度增加可能導(dǎo)致銀屑病患者動脈粥樣硬化[14]。同型半胱氨酸是心血管疾病的獨立危險因素，其通過導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙造成動脈粥樣硬化，進而引起心肌梗死、心力衰竭和中風(fēng)。因此，同型半胱氨酸可以作為心血管疾病的預(yù)測危險因素，并與銀屑病的嚴重程度直接相關(guān)。

4.2 脂肪因子 銀屑病導(dǎo)致的全身性炎性反應(yīng)蔓延到脂肪組織，進而使促炎脂肪因子釋放到外周血液中。脂肪因子（包括瘦素、抵抗素和脂聯(lián)素）可導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

瘦素是一種促炎脂肪因子，有促炎和促血管生成的作用，可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。瘦素水平與CRP等心血管危險標志物呈正相關(guān)，其通過涉及內(nèi)皮細胞激活和血栓形成的機制發(fā)揮促動脈粥樣硬化作用。血清瘦素水平在銀屑病患者中升高，并且與銀屑病的嚴重程度相關(guān)。抵抗素通過拮抗胰島素導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化，最終引發(fā)心血管疾病。抵抗素水平在銀屑病患者中升高，并與銀屑病的嚴重程度相關(guān)。瘦素和抵抗素提高促炎細胞因子的表達，包括TNF-α、IL-2、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），這些都屬于血栓前病變。脂聯(lián)素是一種抗炎脂肪因子，可保護心臟和血管。脂聯(lián)素對參與銀屑病發(fā)病的主要細胞因子TNF-α的產(chǎn)生有抑制作用，且銀屑病患者血清脂聯(lián)素水平降低，因此銀屑病患者血清中低水平的脂聯(lián)素是引發(fā)心血管疾病的原因之一。

4.3 骨橋蛋白（OPN） OPN是一種磷酸化的酸性糖蛋白，由多種細胞分泌，可導(dǎo)致IL-1β、TNF-α和IFN-γ上調(diào)。OPN是慢性穩(wěn)定型心絞痛的潛在預(yù)后因子，其血漿水平似乎與冠狀動脈疾病的嚴重程度相關(guān)。OPN在銀屑病患者的外周血單核細胞中也有顯著表達，且骨橋蛋白通過其介體IL-1β在銀屑病的血管生成過程中發(fā)揮作用。Chen等[15]在控制了年齡和心血管危險因素后，發(fā)現(xiàn)銀屑病本身是高OPN血漿水平的獨立危險因素，而OPN可能是銀屑病患者患心血管疾病的危險因素之一。

4.4 血小板活化因子（PAF） PAF是一種有效的磷脂信號分子，由多種細胞（包括炎性反應(yīng)細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞）產(chǎn)生，并通過在不同類型的細胞中傳遞信號來觸發(fā)血栓和炎性級聯(lián)反應(yīng)。PAF影響血管系統(tǒng)的各種生物功能。PAF在早期動脈粥樣硬化中起重要作用，且PAF水平在嚴重動脈粥樣硬化患者的冠狀動脈樣本中較高。銀屑病患者中血PAF水平的顯著升高與疾病嚴重程度相關(guān)。Ludwig等[16]的研究表明PAF增加可能會增強銀屑病患者的炎性反應(yīng)。

5 抗銀屑病治療對心血管疾病的影響

銀屑病的系統(tǒng)性治療包括紫外線光療、免疫抑制劑（甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素）、口服維甲酸（阿維A酸）、富馬酸酯和生物制劑等。不同的銀屑病治療方式可能會對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響。

5.1 甲氨蝶呤 研究表明，用甲氨蝶呤治療銀屑病可以降低銀屑病患者患心血管疾?。òㄈ毖孕呐K病、中風(fēng)）和因心血管疾病死亡的風(fēng)險[17]，而這種保護作用僅在小劑量使用時顯現(xiàn)，還應(yīng)注意長期或大劑量使用可能會引起肝腎毒性。因此，小劑量甲氨蝶呤治療可有效預(yù)防銀屑病患者心血管病的發(fā)生，但應(yīng)避免長期使用。

5.2 環(huán)孢素 環(huán)孢素是一種已被批準用于銀屑病的免疫抑制藥物。越來越多的研究表明使用環(huán)孢素的銀屑病患者體內(nèi)三酰甘油水平升高，高膽固醇血癥風(fēng)險增加，發(fā)生高血壓和糖尿病的相對風(fēng)險增加。此外有12%的銀屑病患者在使用環(huán)孢菌素治療后發(fā)展為新發(fā)性高血壓。因此，建議銀屑病患者避免長期使用環(huán)孢素，一旦皮膚狀況改善應(yīng)及時換藥。

5.3 阿維A 阿維A常用于治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病，也可以延緩動脈粥樣硬化疾病的發(fā)展[18]。然而，阿維A可能會引起高脂血癥。因此，皮膚科醫(yī)生在對肥胖和（或）高血脂水平的患者開具阿維A處方時應(yīng)謹慎行事，這些患者應(yīng)定期進行脂質(zhì)篩查，并應(yīng)接受高脂血癥的治療，以免增加心血管疾病風(fēng)險。目前仍需要進行更多的研究來確定阿維A對心血管疾病的影響。

5.4 富馬酸酯 富馬酸酯在德國被廣泛用于治療銀屑病。銀屑病患者使用富馬酸酯治療可以降低血清中CRP水平，提高脂聯(lián)素水平。但仍需要進一步的研究來確定這種形式的治療是否可以降低心血管風(fēng)險。

5.5 TNF-α抑制劑 TNF-α抑制劑已被證明可以改善亞臨床心血管疾病、冠狀動脈微血管功能，并減緩冠心病的進展[19-20]。中到重度銀屑病患者在使用阿達木單抗（人源化TNF-α的單克隆抗體）治療6個月后，內(nèi)皮功能和頸動脈僵硬得到改善[21]。與接受局部治療的患者相比，TNF-α抑制劑可以降低銀屑病患者患心肌梗死的風(fēng)險，且使用TNF-α抑制劑治療的時間越長，風(fēng)險越小[22]。此外，TNF-α抑制劑可降低銀屑病患者血液中與心血管疾病相關(guān)的生物標志物的水平，如可溶性血管細胞黏附分子1（VCAM-1）、可溶性 ICAM-1、可溶性 E-選擇素、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）、骨髓過氧化物酶（MPO）、TNF-α轉(zhuǎn)換酶TACE抑制劑（TPAI-1）和CRP。但是，Dunlay等[23]的研究發(fā)現(xiàn)使用TNF-α抑制劑的充血性心力衰竭患者死亡率明顯增加，1年死亡率估計為16%。因此，紐約心臟協(xié)會建議TNF-α抑制劑禁用于3級或4級的充血性心力衰竭患者，對于1級或2級充血性心力衰竭患者，應(yīng)在開始治療前進行超聲心動圖檢查，左室射血分數(shù)低于0.50與新發(fā)的充血性心力衰竭患者應(yīng)避免使用TNF-α抑制劑。

5.6 抗IL-12/23藥物 研究表明，短期使用抗IL-12/23藥物治療會增加銀屑病患者患心血管疾病的風(fēng)險[24]，而長期使用則對于心血管疾病的發(fā)生沒有影響[25]。Ikonomidis等[26]發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗可以改善銀屑病患者的冠狀動脈和心肌功能，但也有研究指出其會提高空腹血糖和三酰甘油水平[27]?？梢娍笽L-12/23的藥物對心血管疾病的影響仍然存在矛盾，因此需要進一步的研究來確認抗IL-12/23藥物對心血管疾病的長期影響。

5.7 抗IL-17藥物 根據(jù)目前銀屑病患者短期抗IL-17治療的安全性和有效性試驗的結(jié)果表明，與安慰劑或其他生物制劑相比，抗IL-17藥物可能在降低心血管疾病的發(fā)病率中發(fā)揮了重要作用[28]。但目前IL-17治療對銀屑病患者的心血管疾病的影響尚未完全闡明，有待進一步研究證實。

6 小結(jié)

銀屑病不僅影響患者的皮膚和關(guān)節(jié)，還可能與多種心血管疾病有關(guān)。銀屑病患者已被證明有更高的心血管危險因素，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、代謝綜合征以及抑郁狀態(tài)等，且銀屑病是心血管疾病的獨立危險因素。大量流行病學(xué)研究表明，受銀屑病影響的患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險更高。常見的炎性反應(yīng)途徑為銀屑病和心血管疾病之間的聯(lián)系提供了解釋；遺傳因素、細胞因子以及各種生物標志物之間復(fù)雜的相互作用亦為研究兩病之間的聯(lián)系開辟了新的道路，但二者之間共有的發(fā)病機制仍需要進一步的研究來闡明。目前在銀屑病的系統(tǒng)治療中，尚未確定最佳的治療方案來降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險，部分治療稍有不慎，可能會增加心血管疾病的風(fēng)險。因此皮膚科醫(yī)生應(yīng)充分了解銀屑病相關(guān)的心血管疾病的危險因素和早期臨床表現(xiàn)，通過有效地治療銀屑病及其潛在的炎性反應(yīng)來預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。